第十二章　痴呆治疗学

由于引起痴呆的常见原因如阿尔茨海默病、血管性痴呆目前尚无有效治疗方法，因此很多人对痴呆的治疗持悲观态度。我们相信，随着医学的发展，新治疗方法的不断涌现，特别是人类基因的破译，打开痴呆治疗的大门已为期不远。目前治疗痴呆的方法主要分为对因治疗、对症治疗和生物学治疗。生物学治疗包括神经介质替代疗法、神经营养因子、促神经细胞代谢药、神经细胞保护剂、神经干细胞治疗及神经移植。目前，对症治疗(药物治疗)和生物学治疗是治疗痴呆的主要方法。

一、药物治疗

(一)胆碱酯酶抑制剂(AchEI)

AchEI可以通过减少乙酰胆碱的降解来提高突触裂隙中乙酰胆碱的浓度。人们发现在患者边缘系统和大脑皮质区域(主要在内侧隔核和基底前脑)与Ach合成、降解有关的胆碱乙酰转移酶(cholineacetyltransferase，ChAT)和乙酰胆碱酯酶(acetvlcholinesterase，AchE)的含量与活性下降，并伴有这些区域胆碱能神经元胞体的缺失，现已确认胆碱能系统的活性与人的学习记忆与认知活动过程密切相关，基底前脑胆碱能神经元、海马和皮层及它们之间的通路，是学习记忆功能的重要结构基础。AD患者的这些病理及生化变化程度与患者、认知功能损害程度呈正相关。AchE抑制剂能限制AD患者的认知功能下降速度、推迟精神行为症状的出现时间，延缓功能衰退的时间，降低看护者的压力、推迟患者进入专门护理部门的时间。

1.苄基哌啶类　多奈哌齐(donepezil)，商品名安理申(aricept)，为哌啶衍生物，是第二代AchEI，特点为选择性高，作用时间长，可每日一次给药，他的蛋白结合率很高，能够改善AD患者的认知和总体能力。在一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中，轻至中等严重程度的AD患者经过12周疗程，证实了其有效性，通过阿尔茨海默病ADAS-Cog评分测定，每晚口服10 mg多奈哌齐能够使患者的认知能力得到改善，其总体能力依据护理员输入的临床观察基础上的印象进行测定。多奈哌齐是目前治疗各种痴呆的最常用的药物，疗效也是比较肯定的。

多奈哌齐最常见的副作用与胆碱能活性有关，一般呈轻至中度反应，剂量稳定后可以消失，最常见的不良反应是恶心、腹泻和头痛。

2.他克林类　他克林(tacrine，THA，四氢氨基丫啶)是第一个获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗AD的药物，为非选择性可逆性抗胆碱酯酶药，具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。可直接作用于胆碱能毒蕈受体(M受体)和烟碱受体(N受体)，且对M受体的亲和力是对N受体的100倍。其对30%的患者的记忆、思维及其他认知功能有改善作用，对某些继发精神症状也有改善作用。该药物在人体内乙酰胆碱酯酶抑制活性为IC₅₀≤4.0μmol/L，半衰期较短，每日需多次给药。临床实验表明，大剂量应用他克林可以明显改善轻、中度AD患者的认知功能，长期服用主要不良反应为无症状转氨酶升高和消化道反应，因此他克林目前很少用于临床。

3.氨基甲酸酯类　重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine hydrogen tartrate)又称利凡斯的明，商品名艾斯能(Exelon)，为第三代选择性不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，是一种无肝脏毒性、选择性作用于脑部的非竞争性AchEI。利凡斯的明(Rivastigmine)是一种氨基酸类脑选择性AchEI，可延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱降解而促进胆碱能神经传导，从而改善AD患者的认知、记忆症状。利凡斯的明的生物半衰期约1 h，缓慢分解的特性使它的活性可延长至少10 h，可每日两次给药。利凡斯的明约40%与血清蛋白结合，通过水解代谢成非活性物质后经肾脏排泄。

因其对中枢神经系统有高度选择性，故外周神经系统不良反应小，大部分不依赖肝微粒体酶代谢，从而降低了肝毒性，常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻和其他胆碱能介导的胃肠道反应。空腹服用或者剂量增加太快时更为常见。每4周以1.5 mg的剂量增加，每日两次服药可提高对药物的耐受性，并降低胃肠道不良反应的发生频率和严重程度。

4.生物碱类　加兰他敏(galantamine)是从石蒜科植物中提取的一种生物碱，为AchE的竞争性、可逆性抑制药，选择性抑制中枢的AchE。在神经元和红细胞中比在血液中抑制AchE的能力高50倍，在胆碱能不足的突触后区活性最大。加兰他敏不与蛋白结合，也不受食物和药物的影响。加兰他敏吸收迅速、完全，在不足2 h内可达到血清峰值，半衰期约5 h，约80%的患者认知功能持续改善，且延缓临床症状的进展。

同其他胆碱酯酶抑制剂一样，胃肠道的胆碱能效应是最常见的不良反应，剂量增加间隔4周可以降低不良反应的严重程度并提高耐受性。

5.石杉碱甲　石杉碱甲(HupA)是我国药学工作者从石杉科石杉属蛇足石杉中分离得到的新结构生物碱，是一种选择性的胆碱酯酶(AchE)抑制剂。作用时程长，口服生物利用度高，能很好地透入血脑屏障。能提高正常及多种模型动物的学习记忆功能，明显改善中老年记忆减退和早老性痴呆症的记忆和认知能力。动物试验证实:石杉碱甲对体外乙酰胆碱酯酶(AchE)的抑制作用比丁酰胆碱酯酶(BuchE)明显强。对AchE的选择性抑制作用远比毒扁豆碱、他克林为强。临床试验证实，石杉碱甲能防止脑组织中乙酚胆碱的分解，提高脑力活动效率，直接改善记忆力。临床适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。

(二)M1受体激动剂

非选择性M受体激动药物选择性差，可同时作用于M2、M3受体而引起外周副反应。此外，药物的内在活性低、生物利用度低、安全范围窄，因而未能得到人们的认可和应用。M1受体信号系统在AD分子病理机制中的研究进展，使人重新审视M1受体激动剂在AD治疗中的价值。选择性M1受体激动剂能改善AD病人的认知功能，同时调节APP代谢和tau蛋白磷酸化;选择性M1受体激动剂还具有不同于胆碱酯酶抑制剂的优点，如引起恶心，呕吐，腹泻等胃肠道方面的副反应较轻。

当前研究的方向是发展具有高选择性和低毒性、对AD晚期患者的症状有改善作用的M1受体激动剂。随着高选择性M1受体激动剂的出现，此类药物在阿尔茨海默病中的治疗日益受到重视，目前已开发出多种M1受体的选择性激动剂或部分选择性激动剂，如占诺美林(Xanomeline)，CDD-0102，AF102B(Cevimeline)和AF150(s)、AF267B.Talsclidine，SB-202026(Sabcomeline hydrochlotide)，SR-46659a等。国外学者对这些药物进行了一系列的体内外研究，目前某些药物正处于Ⅱ期、Ⅲ期临床试验阶段。不久将来，M1受体激动剂很可能代替胆碱酯酶抑制剂，成为临床上主要的AD治疗药物。不过，由于胆碱能低下可能只是AD发生和发展过程中的一个变化环节，并加重了病情进展，而不是AD的始发因素。因此，随着对AD发病机制研究的深入，其最佳治疗方案可能是针对AD发病不同环节而采取的多种药物相结合的综合性治疗。

(三)Ach前体物质

Ach前体物质——盐酸乙酰L-肉碱(Levacecarnine hydrochloride，ALCAR)能主动透过血脑屏障，转化为Ach，还有神经保护作用和线粒体保护作用，目前正在进行Ⅲ期临床试验。

(四)非胆碱能药物

胆碱能替代疗法只能改善认知功能的一个特定区域，如注意力、学习和记忆力，作用于脑内非胆碱能递质或受体药物则能弥补这一不足，可改善脑内非胆碱能类神经递质异常，达到进一步改善AD患者的症状。常用药物如下。

1.美金刚(memantine)　是一种中度亲和性、非竞争性N1甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，具有阻断谷氨酸盐的作用，临床观察发现其能改善中晚期痴呆患者的认知功能及延迟日常生活能力的退化，美国FDA已批准用于治疗晚期重症AD患者。美金刚是首个在AD方面有显著疗效的非竞争性NMDA受体拮抗药。能够通过NMDA受体而阻止过多谷氨酸盐的释放，具有纠正或恢复谷氨酸盐平衡的生理活性。美金刚对NMDA受体呈非竞争性拮抗，因此不会干扰谷氨酸盐在其固有神经网络中的作用。本品对其他受体亲和力小，对其他药物如多奈哌齐的药理作用无影响。美金刚口服吸收良好，3～8 h内达到血清峰浓度，蛋白结合力中等。Reisberg等双盲安慰剂对照研究结果显示，本品疗效显著优于安慰剂，且具有统计学意义，不良反应少。该品种目前已经通过美国FDA批准，在美国和欧洲等国家上市，临床使用表明对中度和严重的阿尔茨海默病患者疗效明显，与多奈哌齐同用疗效可得到加强。常见的不良反应包括腹泻、失眠、头晕、头痛和幻觉。

2.单胺氧化酶抑制剂　丙炔苯丙胺。研究发现它能够改善认知和其他非认知功能包括行为异常;腺苷受体拮抗剂:丙戊茶碱是一种黄嘌呤衍生物，能抑制神经元对腺苷的重摄取和抑制磷酸二酯酶的作用，研究发现，丙戊茶碱不仅减轻痴呆症状，还能延缓病程。

(五)雌激素类

雌激素对大脑有多种有益的作用，包括改善脑血流量、增加糖的运输与代谢、促进受损神经元的修复。Henderson等人的研究发现，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女，因而采用雌激素替代治疗来延缓和预防老年女性的AD是很有希望的。其机制可能与雌激素具有抗氧化能力、减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经元的修复功能、防止神经细胞死亡有关。植物雌激素是一种具有类似雌激素结构和生物活力的异黄酮类化合物，能改善动物的认知功能，防止AD的发展。

雌激素治疗痴呆存在争议，部分学者用雌激素替代治疗防治AD，得到阴性结果，还有报道可能有增加乳腺癌和宫颈癌发生的副作用。对于雌激素替代治疗AD得到不一致的结果，这可能与遗传因素、雌激素水平下降与开始治疗之间的时间、AD病理改变的程度和类型、环境以及个体的健康状况等有关。针对雌激素在AD发病中的机制、雌激素替代治疗AD利弊的权衡，还有待进行进一步的研究。

(六)抗氧化物

抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞退化。如具有清除自由基作用的维生素E，抗衰保健方剂维尔康、养命宝、盖福润等。

内源性抗氧化激素褪黑激素。研究指出，长期应用褪黑激素可改善转基因小鼠行为学障碍，显著抑制Aβ的沉积和胶质细胞的异常活化;国内研究热点为银杏叶提取物EGb，可直接或间接减少氧自由基的生成，抑制氧自由基所致的神经细胞损伤、死亡，是较有前景的抗AD药物。

司米吉兰(Selegiline)是单胺氧化酶抑制剂，可抑制氧化脱氨基，对抗与多巴胺分解代谢有关的氧化应激，减少自由基产生，并能升高儿茶酚胺水平。对轻至中度AD患者可明显改善其对空间和物体的记忆力及延缓AD的功能衰退。

(七)神经营养因子(NGF)

神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)对基底前脑胆碱能神经元的发生调节和存活起极其重要作用。已有应用NGF(脑内注射)治疗AD的报道，但该药不能通过血脑屏障，限制了临床使用，目前适合临床应用的该类药物正在试验研究中。

(八)非甾体抗炎药物(NSAIDS)

近年来研究发现AD患者的脑内、老年斑、神经原纤维缠结、脑脊液及血内有炎症过程，脑内炎症可促成炎症性介质细胞因子及急性炎症反应物、补体级联(cascades)及活化的小神经胶质细胞蓄积，促成神经变性及AD，且β-淀粉样蛋白沉积和脑衰老、炎症又有着互相促进的恶性循环。提示抗炎药物用来防治AD理论上是可行的。

据一些双盲试验的统计学分析，NSAIDS药物对发病期AD患者没有明显的治疗效果，从这一点看，应用NSAIDS药物治疗AD并没有乐观的应用前景。但Breitner等报告的研究结果表明使用抗炎药物与AD的发病之间有明显的负相关，经常服用消炎镇痛药物的老人患AD和认知障碍的危险性明显降低，应用布洛芬、奈普生和消炎痛都有这种作用，但应用对乙酰氨基酚没有此作用。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆症恶化，这是因为阿司匹林具有增加脑血流量、防止血液凝固的作用。同时，近年发现，服用至少2年的非甾体抗炎药物的患者，其AD的相对风险减少，且非甾体抗炎药小剂量和高剂量同样有效。说明NSAIDS药物或许对AD有一定预防作用。

(九)脑代谢激活剂

具有激活、保护、修复大脑神经细胞作用，能够抵抗物理、化学因素所致的脑功能损害，改善记忆和回忆能力。此类药物能促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而增强患者的反应性、兴奋性和记忆力。代表药物有吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、吡硫醇。

(十)脑循环改善剂

具有α肾上腺素受体阻滞作用，阻碍交感神经兴奋及肾上腺过度活动，去除血管痉挛因素，增加血流量，且有明显的抗血小板凝集作用和改善神经元的功能。此类药物以麦角衍生物为代表，临床上常用的二氢麦角碱类药物包括尼麦角林、双氢麦角碱等，其他如阿米三嗪—萝巴新、己酮可可碱等。

(十一)抗β-淀粉样蛋白药

在AD患者的脑组织中有大量Aβ沉积，对细胞膜、突触及轴索产生损害作用，在AD的发病机制中起着重要的作用。减少Aβ的产生或者促进其降解是AD治疗的关键，这些已在动物实验得到证明。此类药物大多处于动物实验阶段，部分已进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。

1.β-分泌酶和γ-分泌酶抑制剂　根据β淀粉样蛋白产生过多导致AD发病学说，在AD治疗上一个重要的措施是通过抑制β-分泌酶和γ-分泌酶活性而降低AD患者脑中β-淀粉样蛋白数量，开发β-和γ-分泌酶的抑制剂是又一热点。脑内Aβ来源于其前体物质APP。APP经β-分泌酶和γ-分泌酶顺序降解产生Aβ。在转基因小鼠(一种痴呆模型)，给予β-分泌酶和(或)γ-分泌酶抑制剂，则能减少Aβ在脑内的沉积，并显著改善动物的行为缺陷。此类药物目前正处于临床前试验阶段。

2.Aβ聚集抑制剂和降解促进剂　Aβ分泌后由单体聚集成多聚体而在脑内沉积是AD发生、发展的中心环节。因此除了抑制其分泌外，也可以阻止其由单体向多聚体的转换从而达到治疗目的。目前Aβ聚集抑制剂Alzhemed和Clioquinol正在进行Ⅱ期临床试验。胰岛素降解酶(Insulin-degrading enzyme，IDE)和neprilysin(NEP)是降解Aβ的两个蛋白酶。动物实验提示，提高Aβ降解酶的活性可作为AD的治疗方法之一。由于该蛋白酶外周给予不易穿过血脑屏障，如能开发出能促进内源性IDE和NEP表达或者提高其活性的小分子物质将是AD治疗的一条新途径。

(十二)他汀类药物

流行病学、病理学和临床研究均已证实高胆固醇饮食，脂质代谢失调，尤其是高胆固醇血症是导致动脉硬化的重要危险因素，也是冠心病和阿尔茨海默病(AD)共有的危险因素。脑内胆固醇过高可沉积于海马内，促使淀粉样前体蛋白(APP)降解为β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)，造成神经元变性，从而导致AD。而他汀类药物抑制胆固醇合成的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A，从而降低胆固醇及LDL-C，因而可能对痴呆有防治作用。Austen等利用细胞培养，观察他汀类药、胆固醇水平和Aβ生成的关系，发现他汀类药在降低细胞内胆固醇水平的同时，亦可显著降低Aβ的生成。用他汀类药在普通人群降低血胆固醇水平，同时可使AD发病率降低70%。

(十三)钙离子拮抗剂(www.daowen.com)

可选择性作用于脑血管，改善脑循环，增加脑氧供，对血管性痴呆具有缓解作用。近年来，钙离子拮抗剂也应用于AD的治疗。Ca²⁺自体平衡失调假说认为，钙离子拮抗剂对于维持神经元细胞内正常的Ca²⁺浓度起着十分重要的作用，可以起到保护神经元、促进受伤神经元再生、延缓神经元退行性病变的作用，减慢AD疾病的进行性发展。

(十四)植物提取物

如银杏叶提取物，具有清除自由基、保护血管内皮细胞，防止脂质过氧化对细胞膜的损伤，减轻脑缺血再灌注损伤，抗脑缺血、脑水肿，改善脑功能等作用;还能加速神经冲动的传导，易化突触传递，从而有利于信息获得、记忆巩固和再现，提示其能改善痴呆患者的学习记忆障碍。

此类药物在老年痴呆治疗药物中占的比重最大，市场占有率最高。究其原因一方面在于大部分药物在临床上早有应用，疗效肯定，或者是不良反应较轻的天然药物;另一方面老年痴呆患者大部分伴有心脑血管疾病，服用该类药物可以起到防止老年痴呆、降低血压、防止血管粥样硬化等多重作用，对于心脑血管疾病起到辅助治疗作用。

(十五)痴呆行为异常的治疗

在痴呆的病理过程中，可能会表现几种类型的行为异常，如焦虑、抑郁、孤僻、精神病行为和攻击性行为等。

焦虑是痴呆早期很常见的一个问题，苯二氮类是最常见的抗焦虑药物，但这类药物对老年人有一些消极后果，包括精神错乱、遗忘综合征、共济失调等，因此推荐使用半衰期短的苯二氮卓类，如阿普唑仑、劳拉西泮等。

痴呆患者中，妄想和幻觉很常见，抗精神病药物的选择取决于患者所表现的症状及药物潜在不良反应，可选择利培酮0.25 mg睡前或奥氮平5 mg睡前作为起始剂量，利培酮可按每周0.25 mg/d增加，至1 mg/d，奥氮平可按5 mg/d增加，至15 mg/d。治疗应持续3个月。

出言不逊和攻击性行为也是痴呆患者常有症状。抗惊厥药物可以减少暴力和攻击性行为，卡马西平200～1 000 mg/d，滴定法加量至血药浓度达5～8μg/ml，可减轻痴呆患者的严重激越行为。

抑郁常伴随痴呆患者，可显著影响患者的活动、认知和交流能力，曲唑酮(trazodone)是一种镇静类抗抑郁药，对AD患者的失眠和激越行为有效，治疗从25 mg睡前开始，剂量可增加到250 mg/d，分次给药。另一个可选择的药物是丁螺环酮，起始剂量为5 mg，每日3次，可增加到15 mg，每日3次。

二、免疫治疗

免疫疗法于1999年被提出起就被广泛关注，schenk研究小组应用Aβ42分子作为多肽疫苗进行免疫接种，成功改善了患有AD的PDAPP转基因小鼠的状况，而已经发病的老龄鼠，治疗后大大减轻了病变的严重程度，缓解了疾病进程。深入研究发现，免疫治疗后的小鼠，在认知能力、学习、行为方面的障碍得到明显的改善，更加鼓舞人心的是现已证明这种改善能够长期存在。在开展的Ⅰ期临床实验中取得了很好的效果，不过在随后开展的Ⅱa期实验的结果令人失望，治疗中有6%患者出现了T淋巴细胞脑炎，实验也被迫中止。但研究人员不懈地通过治疗策略合理化、评价体系完善化等一系列措施继续着此方面的研究。相信随着对AD发病机理的认识的更加深刻和免疫疗法的进一步研究，针对AD的免疫治疗应该有令人期待的临床应用前景。

三、神经干细胞移植治疗

神经干细胞(NSC)具有不对称分裂特性，在一定的诱导条件下，可分化成为临床所需的神经细胞，修复各种病理引起的神经元缺损和受损伤的神经胶质。而AD的主要病理表现为神经元细胞外有大量SP，神经元细胞内有NFT，这些病变主要由Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化引起的，主要出现在Entorhinal皮质和海马回，同时又在病变部位导致神经元轴突、树突退化及神经元凋亡。利用NSC的多向分化能力可对退变性损伤部位进行替代治疗。NSC独特的生物学特性给人们带来攻克中枢神经系统退变性疾病的希望，在动物试验中，NSC移植替代治疗显示出乐观的前景，且Wu等的动物试验将NSC移植治疗从单纯NSC细胞移植向功能型NSC移植迈进了一步。

目前NSC治疗AD尚处于实验阶段，其应用于临床还有许多问题亟待解决，最关键的是怎样在损伤部位定向诱导分化为胆碱能神经元。相信随着研究的进行，NSC移植治疗AD一定会逐渐显示出越来越诱人的应用前景。

四、减少危险因素

由于吸烟可减少脑血流量，增加卒中的危险性，停止吸烟可获得认知功能的改善。

在老年患者，控制好收缩期高血压能够将卒中几率减少36%，将收缩压控制在18～20 kPa能够改善认知功能。在选择控制血压的药物方面:噻嗪类利尿剂和β肾上腺素阻滞剂均可能增高血脂水平，α肾上腺素阻滞剂可能增加心脏损害的风险，因此，应用血管舒张性钙通道阻滞剂，如氨氯地平，5 mg/d，是适当的首选，ACE抑制剂如贝那普利(洛丁新)10 mg/d也是合理的选择，这两种药具有每日1次给药的优势，可提高记忆力减退患者服药的依从性。

血管性痴呆患者存在胆碱能传递缺陷和烟碱结合异常，因此，应用多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明，可以使血管性痴呆患者的认知和日常生活能力得到改善。

五、心理社会干预及环境、行为治疗

老年痴呆患者在性格上有些变态，加之病程较长，难求速效，往往对治疗不合作，缺乏信心。所以除用药物治疗外，还要给患者做些暗示治疗，开导思想，消除不必要的顾虑及恐惧心理。研究表明，心理社会干预及环境行为治疗可以延缓AD的发展及改善AD患者的日常生活能力。普及AD的相关知识，向AD患者及照料患者提供相应的服务及咨询，指导和帮助AD患者进行相应康复治疗，积极寻求AD患者的最佳护理模式，让患者尽可能保持一定的社会生活活动，这将是一项更有意义的工作。①心理动力学方法:护理人员与患者建立安全的治疗性人际关系，使其保持良好的心境及认知能力。②回忆与生命回顾:护理人员定期组织患者通过述说、演讲等方式进行集中回顾往事，回顾时间跨度从患者童年到现在。③现实教育:护理人员要对患者采取友善态度，为其提供关于目前情况的信息。④记忆训练:通过视觉或语言提高记忆功能，或使用较流畅的谈话练习，增强患者与社会的互动作用。⑤行为干预方法:将外部暗示与环境控制结合起来，减少行为紊乱及意外伤害的发生。Kolanowski进行多例短期自身对照认知行为干预方法研究，结果显示，患者在接受干预期间参与活动的时间明显延长、体验正向心境多及痴呆行为发生较少。同时进行适当的体育锻炼，注意饮食调理，耐心调治，才能收到满意疗效。

(杜怡峰　徐婉茹)　　

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