第一节　遗传病的研究方法与遗传方式

一、遗传病的研究方法

随着医学和分子遗传学的迅速发展，人们对于各种类型痴呆的遗传学机理研究也逐步深入。痴呆的临床表现呈现多样性，病因和发病机制复杂，给研究者带来一定困难。临床所见的痴呆多数不是单因性疾病，而是遗传、环境和年龄等因素共同作用的结果。近年来，对痴呆的遗传学基础研究取得了较大进展。研究发现，虽然痴呆病例多为散发，但几乎所有的痴呆类型都有单基因致病的家系被报道。这类家族性发病的病例只占某一痴呆类型的极少部分，有特征性临床表现和发病年龄，且均为单基因遗传病，符合孟德尔遗传定律。利用这些单基因致病的家系，我们可以深入研究痴呆的遗传病因和机理，为大量的散发病例提供诊断和治疗依据。另外还有一些基因的突变或者缺陷会增加个体对某种痴呆的易感性，与痴呆的发生和进展有着密切的联系。痴呆遗传学的研究主要是围绕这些可能的致病基因或者易感基因进行:一方面是确定各种痴呆的致病基因，发现致病性基因突变和异常;另一方面对致病基因的功能进行研究，探明发病机理和解释病变过程。

为确定某种疾病是否有遗传因素参与，常用的遗传学研究方法包括以下几种^［1］。

(一)群体筛查法

群体筛查法是指采用简单、准确的方法在人群中对某种遗传病或性状进行普查，以确定该病与遗传是否有关。这种普查通常需在一般人群和特定人群(例如患者亲属)中同时进行，在普查中应特别注意疾病的家族聚集性和发病年龄等特征。如果发现某种疾病患者亲属发病率高于一般人群，而且发病率表现为一级亲属(父母、同胞、子女)＞二级亲属(祖父母、孙子女、叔舅姨姑、侄甥)＞三级亲属(堂表兄妹、曾祖父母等)＞一般人群，并且有特定发病年龄，则表明不同的遗传继承关系影响该病发生，可以认为该病有遗传基础。

(二)系谱分析法

在初步确认某种疾病是遗传病之后，可以搜集某家族中全部成员的发病情况，绘制成系谱(pedigree)，根据系谱特征进行进一步分析，一般可以初步确认为单基因病中的某一类型。如果对该病的几个系谱分析之后都不能确认为单基因病中的何种类型，则需要考虑为多基因病的可能性。然后可以继续对比该病患者一级亲属的发病率和一般群体发病率，如果符合Edward公式(f=，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率)，则可以认为该病有多基因遗传的基础。

(三)双生子法

双生子分两种:一种称为单卵双生(monozygotic twins，MZ)，或称同卵双生，是受精卵在第一次卵裂后，每个子细胞各发育成一个胚胎，由于它们来自同一受精卵，所以他们的遗传基础相同，表型特征也基本相同;另一种称为双卵双生(dizygotic twins，DZ)，或称异卵双生，是指来源于两个卵子分别与精子受精而发育成的两个胚胎，他们之间的遗传基础像一般同胞那样相似，只是胚胎发育环境相同，其性别有1/2的可能性是相同的。通过比较MZ和DZ某一性状(或疾病)的发生一致性(concordance)，可以估计该性状(或疾病)发生中遗传因素所起作用的大小。一般可用发病一致率(同病率)来表示。发病一致率(%)=同病双生子对数/总双生子(单卵或双卵)对数×100。如果MZ的一致性远高于DZ的一致性，就表明这种病与遗传有关;如果二者差异不显著，则表明遗传对这种病的发病不起作用。例如结核病MZ同病率为74%，DZ同病率为28%，可以认为结核病的发生有一定遗传背景。

(四)种族差异比较法

种族是在繁殖上隔离的群体，也是在地理和文化上相对隔离的人群。各个种族的基因库(群体中包含的总的遗传信息)彼此不同。种族的差异具有遗传学基础。不同种族的肤色、发型、发色、虹蟆颜色、颧骨外形、身材等外部形态性状都显示出遗传学差异。它们之间在血型、组织相容性抗原类型、血清型、同工酶谱等的基因型频率也不相同。因此，如果某种疾病在不同种族中的发病率、临床表现、发病年龄和性别、并发症等有显著差异，则应考虑该病与遗传密切相关。因为不同种族生活的地理环境、气候条件、饮食习惯、社会经济状况等方面也各不相同，故在调查不同种族发病率及发病情况时，应严格排除这类环境因素的影响。

(五)疾病组分分析法

疾病组分分析(component analysis)是指对待比较复杂的疾病，特别是其发病机制未完全弄清的疾病，如果需要研究其遗传因素，可以将疾病“拆开”对其某一发病环节(组分)进行单独的遗传学研究，这种研究方法又称为亚临床标记(subclinicalmarker)研究。如果能确定某些组分受遗传控制，则可认为这种疾病有遗传基础。

(六)关联分析法

关联(association)是指两种遗传上独立的性状非随机地同时出现，而且并非连锁(lingkage)所致。如果其中一种性状决定于某个基因座的等位基因，就可作为遗传标志来检测另一种性状与之是否关联，如果证实有关联，则表明后一性状也有遗传基础。

(七)动物模型(www.daowen.com)

由于直接研究人类遗传病受到某些限制，故动物中存在的自发遗传病可以作为研究人类遗传病的辅助手段。近年来发展起来的转基因动物、基因敲除动物、克隆动物等都是研究人类遗传病病因和发病机制的有效动物模型。

二、遗传方式

遗传病按其发病机理可以分为由于染色体畸变导致的染色体病、单基因遗传病和多基因遗传病三大类。单个基因突变所引起的疾病，随该基因所在染色体连锁、交换，按孟德尔的自由组合及分离律传递给下一代，所以单基因病也称为孟德尔式遗传病。多基因病的遗传基础通常是多个基因，其中每个基因对遗传病形成的作用是微小的，但是这些微效基因累加起来可以形成明显的表型效应。多基因遗传病的形成除了受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式也被称为多因子遗传。

(一)单基因遗传病

单基因遗传病的传递方式符合孟德尔定律，根据在线人类孟德尔遗传(Online Mendelian Inheritance in Man，OM IM)数据库的统计数据，截至2009年12月7日，与人类疾病或遗传性状相关的基因座为19 801个，其中常染色体基因座为18 560个，X染色体连锁基因座为1 119个，Y染色体连锁基因座为59个，线粒体基因座63个。单基因遗传病根据传递方式的不同，又可以分为常染色体显性(autosomal dominant，AD)、常染色体隐性(autosomal recessive，AR)、X连锁(显性和隐性)、Y连锁和线粒体遗传等五大类。

1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传病是由位于常染色体上的显性致病基因引起的疾病。致病基因来自生殖细胞的新发突变，也可以由双亲任何一方遗传而来的，杂合子即可患病。患者子女的发病几率相同，均为1/2，发病风险没有性别差异。不同类型的常染色体显性遗传病患者异常性状表达程度可不尽相同:如果杂合子患者表型与纯合子患者表型完全一致即为完全显性(complete dominance);杂合子表型介于显性纯合子与隐性纯合子之间则为不完全显性(incomplete dominance);如果某些杂合子中的显性基因由于某种原因而不表现出相应的症状，在系谱中可见隔代遗传，则称为不规则显性(irregular dominance)。常见的常染色体显性遗传病有Marfan综合征、Ehlers-Danlos综合征、先天性软骨发育不全、多囊肾、结节性硬化、亨廷顿病、家族性高胆固醇血症、神经纤维瘤病等。

2.常染色体隐性遗传控制遗传性状或疾病的基因在常染色体上，其性质是隐性的，即只有纯合子才表现症状。通常此种遗传病患者的父母均为致病基因携带者，故多见于近亲婚配者的子女。子代有1/4的几率患病，子女患病几率均等。常见的常染色体隐性遗传病有糖原贮积症、脂质贮积症、血γ-球蛋白缺乏症、白化病、苯丙酮尿症、肝豆状核变性(Wilson病)及半乳糖血症等。

3.性染色体遗传性染色体上的基因所控制的遗传性状或遗传病，在遗传上总是和性别相关的。目前已知的性连锁遗传的致病基因大都在X染色体上，与性别相关联的遗传方式称为性连锁遗传(sex-linked inheritance)。X连锁的遗传方式又分为X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传:X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传的性状或遗传病，其相关基因位于X染色体上，这些基因的性质是隐性的，并随着X染色体的行为而传递，X连锁隐性的遗传病包括红绿色盲、血友病等;X连锁显性(X-linked dominant，XD)遗传的性状或遗传病的基因位于X染色体上，其性质是显性的，X连锁显性遗传的疾病种类较少，抗维生素D佝偻病即属于此类疾病。

如果致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，则只有男性才出现相应症状，该遗传方式为Y连锁遗传(Y-linked inheritance)。该类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性不会出现相应的遗传性状或遗传病。由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传(holandric inheritance)。

4.线粒体遗传线粒体是细胞内的一个重要细胞器，是除细胞核之外唯一含有DNA的细胞器，具有自己的蛋白质翻译系统和遗传密码。线粒体遗传病是由线粒体DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遗传性视神经病、MERRF综合征(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病)等。线粒体遗传表现出母系传递的特征，致病基因来自于患者母亲。

(二)多基因遗传病

一些常见的畸形或疾病，如唇腭裂、高血压、糖尿病、精神分裂症等，它们的群体发病率大多超过0.1%，这些病的发病有一定的遗传基础，常表现为有家族聚集倾向，但同胞的发病率明显低于50%或25%，一般在1%～10%，这些疾病为多基因遗传病，其遗传基础是多个基因，同时也受环境因素影响。

多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体是否易于患病，称为易患性。多基因遗传病易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小程度称为遗传度或遗传率。

多基因遗传病一般表现出以下特点:①发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但同胞发病率远低于25%;②同一级亲属的发病风险相同;如患者的父母、同胞和子女均为一级亲属，其发病风险相同;③随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低;④近亲结婚时，子女的发病风险增高，但不及常染色体隐性遗传显著;⑤发病率有种族差异。

(王墨林)