第一节　常见痴呆的神经生物化学

痴呆的病理发生过程极其复杂，有以下证据:如大脑器质性改变是痴呆发生的基础，而大脑病理改变的程度又不一定与痴呆程度正相关。痴呆一般是非可逆病理过程，不能恢复和改善，而某些临床条件下，痴呆经治疗后可以改善。另一方面，人类大脑的学习、记忆、思维等高级神经活动的分子机制也远未阐明。理论上分析，痴呆患者大脑的病理发生和发展，都会涉及相应的多种神经生化成分的改变，可以作为临床痴呆共同的神经生化基础。目前，对痴呆病理相关的神经生物化学和分子生物学研究还很局限，仅对阿尔茨海默症的研究较为深入，对脑血管性痴呆、lewy体痴呆和额颞叶痴呆，相应特异性生物化学改变了解还很局限。本节主要介绍痴呆大脑共性的神经病理生物化学特点。

一、阿尔茨海默病的神经生物化学

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是临床老年性痴呆的主要类型，是以近期记忆障碍为主要临床病理表现的进行性神经变性疾病。主要的病理特征包括大脑的海马、皮层等部位细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)和细胞外老年斑(senile plaque，SP)沉淀及易感脑区的突触丢失、神经元凋亡、损伤和退行性改变。病理损伤主要集中在海马结构、内嗅区等异生皮质为核心的边缘系统^［1］。

目前，AD大脑发生、发展的病理机制尚未完全清楚，限制了针对AD患者有效的临床治疗方法的产生。AD大脑上述病理发展和神经元功能失调以致死亡的过程，涉及多种重要蛋白质、酶等生物大分子的生物化学改变。通过对AD大脑生物化学组分改变的分析、研究，有利于揭示该疾病的病理生理过程，这对AD患者的治疗及药物开发十分重要。

有关学者综合了阿尔茨海默病多年基础和临床研究的大量结果，提出关于AD病理发生、发展的几种主要假说，每种假说都与AD大脑一些重要生物化学成分相关，特别是涉及重要蛋白质、酶等生物大分子的生物化学改变。如引发AD发病的自由基损伤假说，强调过量生物活性氧和自由基成分产生和神经损伤引起的病理作用;钙离子通道受损假说，强调钙离子通道损伤导致细胞钙稳态改变的作用;炎症反应假说，提出各种炎症相关蛋白因子成分过量激活和炎症反应过度加强的作用;而最早提出的胆碱能损害假说，强调AD大脑乙酰胆碱递质代谢异常，胆碱能神经元功能障碍等因素导致的病理作用。各假说分别强调了在AD大脑病理发展中，不同成分导致AD发展的原发性病理作用。另外，还有胆固醇代谢异常假说、轴浆运输障碍假说、重要AD相关蛋白的基因突变假说等，认为这些改变导致神经元功能障碍，Aβ积聚和tau蛋白过度磷酸化等重要病理特征发生，诱发神经退行性疾病。

近年，AD发病的β-淀粉样肽假说受到广泛关注，该学说认为，患者大脑Aβ的过量沉积可能是AD发生的原发性病理因子，脑组织不溶性Aβ的沉积可能启动了不可逆的神经变性过程，导致AD病理的发生。这一理论得到越来越多的证据证实。

对AD病理发生、发展相关的某些重要的神经生物化学成分，将分节予以讨论。

二、其他常见痴呆的神经生物化学

(一)脑血管性痴呆的病理生化

脑血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由于缺血性脑血管病或出血性脑血管病引起，可根据病理特征进一步分类，如多发性梗死性痴呆、关键部位梗死性痴呆、白质病损性痴呆等。主要病理特征包括动脉梗死和皮质下白质脑病。动脉梗死造成的脑组织灌流量减少和脑组织功能兴奋性降低引起的脑代谢率和脑血流减少，共同导致患者的脑血流量下降。如多发性梗死性痴呆(MID)患者大脑显示，额叶、颞叶、顶叶及皮质下白质，尤其丘脑、基底节等部位的脑血流量及糖代谢率显著低于其他部位，这引起皮质和皮质下结构的神经联系中断，阻碍了大脑与精神活动关系密切脑区的功能联系，造成痴呆。患者脑表现皮质神经元的损失、坏死、胶质细胞增生及海马硬化。血管病变的性质和部位不同可使痴呆表现差异^［2，4］。

(二) lewy体痴呆的病理生化

lewy体痴呆(Lewy body dementia，LBD)，又称路易体痴呆，患者显示lewy体可在皮质下神经核及大脑皮质中广泛分布。导致lewy体痴呆发生的主要神经生物化学改变包括lewy体生成增多和胆碱乙酰基转移酶(ChAT)活性低下等，如lewy体数量与痴呆程度相关。

lewy体是病理性胞浆嗜伊红染色包涵体，其主要成分为α-突触核蛋白(α-synuclein)。α-synuclein为一种突触前神经末梢蛋白，可在lewy体中异常积聚。lewy体中泛蛋白、突触小泡蛋白和神经微丝也呈免疫阳性，因此常用泛蛋白抗体的免疫组化显示lewy体，其敏感性更强。病理性神经元可因突触蛋白转运异常等引起α-synuclein的聚集、形成核心，进而利于lewy体发生，但具体机制尚不清楚。

已经发现可能与lewy体发生相关的两个基因，一是α-synuclein基因，其定位于4q21-23，产物α-synuclein是lewy体和老年斑的重要组分。该基因突变与lewy体生成有关，并已知该基因某种突变可引起帕金森病。另外，细胞色素P450氧化酶的同工酶CYP2D6等位基因突变是脑干和皮质lewy体生成的危险因素。lewy体痴呆患者的载脂蛋白E4(apoE4)基因频率较高，可能是该病的危险因素^［3］。

lewy体痴呆大脑递质的生化改变可能与组织病理损害有关，如lewy体痴呆大脑胆碱能递质系统受到损害，皮质ChAT活性低下和乙酰胆碱减少是由于前脑Meynert神经核的损伤引起。ChAT活性严重减低，重于AD患者，在伴有幻觉的患者，胆碱能递质系统损害更严重。没有幻觉的患者5-羟色胺递质系统受损更严重。豆状核多巴胺水平降低可能与黑质纹状体的受损相关。lewy体痴呆大脑也表现皮质下和脑干神经核的神经元减少和神经胶质细胞增生。

(三)额颞叶痴呆的病理生化(www.daowen.com)

额颞叶痴呆(dementia of fronto-temporal lobe)主要是根据特征性临床症状群作出的临床诊断。患者大脑主要病理特征是多数有额叶或颞叶皮质萎缩，涉及皮质下结构，称局限性叶性萎缩性痴呆。额颞叶痴呆包括匹克病和其他组织病理完全不同的疾病，多表现为额叶萎缩。匹克病作为额颞叶痴呆的一个亚型，其痴呆典型表现是人格改变、脱抑制行为和忽视个人形象等。额颞叶皮质第2层形成微小空泡是常见病理特征，并伴有锥体神经元缺失和皱缩，深部皮质和皮质下白质星形胶质细胞增生等。匹克病的皮质外层神经细胞变性，成为气球样膨大的匹克细胞，胞浆含嗜银包涵体——匹克体。匹克体含泛蛋白、神经丝、tau蛋白等，主要成分为异常的tau蛋白。另外，表现为神经元缺失、海绵体水肿和神经胶质细胞增生等。

(四)常见痴呆的脑共有的神经生化改变

各类痴呆大脑病理性生物化学改变各有所不同，但都造成脑组织和神经元器质性损伤和多种高级皮质功能损害，导致人的认知功能衰退。因此，各类痴呆大脑又有相似的病理性生物化学改变，最终引起痴呆。

1.自由基和氧化损伤　痴呆患者大脑由于缺氧、缺血或神经退行性改变，常有反应活性氧(ROS)和氧自由基累积，造成氧化损伤。脑供能和代谢的损害都可引起氧自由基生成增多。痴呆脑病理过程中神经细胞钙离子水平增高，可激活NO合酶合成，刺激NO生成，使自由基产生增加。自由基和ROS可氧化神经细胞膜不饱和脂肪酸，增加毒性膜脂质过氧化物生成。

自由基还直接造成神经组织蛋白质和DNA的损伤。痴呆大脑的易感脑区神经元可表现为蛋白质氧化水平增高，蛋白质过度糖基化，更增加细胞氧化应激。自由基使线粒体DNA出现进行性、广泛性氧化损伤，线粒体DNA损伤引起线粒体ATP合成减少，线粒体屏蔽钙功能障碍，使神经元更易受到兴奋性毒物和代谢性成分伤害。

另外，某些病理产物也可引起脑组织氧化应激反应，如Aβ产生和累积造成神经元氧化损伤加强，膜脂质过氧化物增多，甚至引起神经元凋亡。

2.神经递质代谢异常　基底前脑的胆碱能神经元与学习记忆功能关系密切，乙酰胆碱(Ach)是重要的神经递质。促进乙酰胆碱合成的关键酶是ChAT。AD患者大脑显示胆碱能神经递质缺陷，皮质、海马等部位ChAT活性下降，Ach生成减少，胆碱能M受体功能障碍。Lewy体痴呆脑也有ChAT活性下降。

氧化应激能引起多巴胺功能受损。AD患者大脑表现去甲肾上腺素和5-羟色胺递质功能降低。

痴呆大脑病理损伤常会造成谷氨酸等兴奋性神经递质释放增加和受体过度激活，引起一系列兴奋性神经毒性作用。如谷氨酸通过激活离子通道，引起神经元钙内流，细胞内钙水平增加等，严重损伤脑神经功能^［4］。

3.神经元内离子稳态和线粒体异常　神经元的兴奋性依赖复杂的神经递质传递和离子通道系统，神经元有多种类型的钙和钠通道。痴呆神经元可表现引起动作电位的阈电位水平增高，海马中后超极化电位增高和海马突触传递损伤等异常。这些异常与相应神经环路功能降低相关联。

神经细胞内钙稳态对维持神经元的存活和突触可塑性有根本性作用，与学习和记忆过程密切相关。在痴呆病理过程中，氧化应激和代谢损害可能损害神经元的钙离子动态平衡。

痴呆大脑由于氧化应激增加等损害因素，可造成线粒体功能不良或线粒体DNA突变。如AD易损害脑区与线粒体氧化代谢相关的细胞色素c氧化酶和α酮酸脱氢酶活性显著下降。线粒体功能损伤引起神经元能量代谢下降，其原因除上述能量代谢的酶活性降低外，还有氧自由基毒害造成的细胞膜葡萄糖转运体功能受损。

4.细胞骨架和细胞结构改变　痴呆大脑的神经元结构改变包括神经细胞死亡、树突收缩、突触减少和神经胶质反应等。痴呆脑常表现为细胞骨架蛋白成分含量和共价修饰改变异常，如AD脑特征性的神经纤维缠结，构成缠结的蛋白质是双股螺旋丝，其主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。在Lewy体中含有神经丝、微管结合蛋白等细胞骨架成分。匹克体中也有异常tau蛋白、神经丝等成分。体外实验证明，细胞钙离子增高和氧化应激增加能引起细胞骨架改变等神经退行性变化。

多种痴呆显示有突触减少的特征，突触内兴奋性毒性作用可能引起突触退化，甚至导致神经元死亡。衰老和疾病引起的生化改变，如氧化应激增加、Aβ等毒性成分积聚，增加突触对兴奋性毒性损害的敏感。

除上述神经生化改变外，某些痴呆大脑还可能出现类似AD病理特征的淀粉样沉积或神经纤维聚集。血管病变、神经内分泌异常也在各类痴呆病理发展中起重要作用。

(崔　行)