第三节　痴呆的流行病学研究方法

流行病学研究的原理和各类方法均适合于痴呆的流行病学研究。常用的痴呆流行病学研究方法包括现况调查、病例对照研究、队列研究和实验流行病学研究。

一、现况研究

现况研究(prevalence study)是研究特定时间、特定人群中有关变量(因素)与疾病或健康状况的关系，即调查这个特定群体中的个体是否患病和是否具有某些特征(变量)等情况，从而描述目标群体中疾病的患病率及其分布状态，探索不同特征的暴露情况与疾病或健康的关系。现况研究分为普查和抽样调查两种类型。在痴呆流行病学研究中，常用抽样调查的方法了解某特定人群痴呆的患病率，同时也可探讨痴呆发病的有关危险因素。

(一)研究设计

痴呆流行病学的调查普遍采用双阶段法，即筛查和确诊两个阶段。筛查阶段主要是检查患者是否有认知损害，确诊阶段的目的是确定诊断，用一组诊断工具确定被调查者是否患有痴呆，并试图探索痴呆的发病因素和评定症状的严重程度。

筛查阶段的研究设计一般采用抽样调查。抽样调查(sampling survey)是一种用有代表性的样本的调查结果(统计量)来估计总体参数所在范围的现况调查方法。其研究设计的基本原则是:样本必须能够代表总体。要使一项流行病学研究符合该原则，必须采用随机化抽样方法抽取合理的样本量。

影响样本含量的主要因素有三个:一是对调查结果精确性的要求，即容许误差(d)越小，样本含量越大;二是预期患病率(p)，其越高，则样本含量越小;三是要求的显著性水平α，显著性水平α要求越高，样本含量越大。当预期现患率大于1%，小于40%，且要求的显著性水平α为0.05，容许误差为0.1 p时，样本量可用下式计算:

其中，n为样本含量，p为预期现患率，q=1-p。

常见的随机化抽样方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样和多阶段抽样。单纯随机抽样(simple random sampling)是将研究对象编号，用随机数字表或抽签、摸球、计算机随机数字的方法抽样。该方法的优点是简便易行，是其他随机抽样方法的基础;其缺点是不适合大样本量的研究，因此实际应用不多。系统抽样(systematic sampling)是将抽样单位编号，按一定顺序每隔一定数量的单位抽取一个单位，但第一个单位必须是随机抽取的。其优点是简便易行，抽取的单位在总体中分布均匀，抽样误差小于单纯随机抽样;其缺点是易出现系统误差。分层抽样(stratified sampling)是将总体按某些特征分成若干层，在各层中随机抽样组成调查样本，层内随机抽样可采用等比例抽样和最优分配抽样方法。该方法的优点是精确度高，可进行层间对比且抽样误差小;缺点是研究结论仅适合推广到同一分层条件的人群。整群抽样(cluster sampling)先以个体组成的群体(村、班级、居民小区等)为单位进行抽样，然后对被抽到的单位进行调查。该方法的优点是便于组织调查，花费少，可用于大规模调查;其缺点是抽样误差大，因此要求其样本量通常应为单纯随机抽样的1.5倍。多阶段抽样(multistage sampling)是将以上几种随机抽样方法结合起来进行抽样调查的方法，痴呆患病率的流行病学调查一般采用多阶段抽样法。

现况研究资料分析的重点是计算疾病的患病率，在与其他资料比较时，应注意患病率的标化;如果能够同时收集到人群中每个个体的危险因素，可进一步将人群分为暴露组和非暴露组或不同水平的暴露组，比较分析各组间疾病发生率的差异;也可将人群分为患病组和非患病组，评价各种因素与疾病的联系。

例如，丛晓山等^［94］对保定市18岁及以上人群进行的痴呆流行病学调查，以保定市区及农村18岁以上常住居民作为调查对象。采用多阶段、分层、整体随机抽样方法进行抽样，依次以地级市和县、乡镇(街道)、村(居委会)为整群随机抽样单位，最后以个体为单位随机抽取所调查的样本。城区抽样根据样本大小，按不同城区从公安分局中随机抽取1～2个派出所，根据每个派出所所辖居委会，随即抽取1～3个居委会。乡镇抽样是首先将该县所有乡镇进行排列(将县城作为1个乡镇计数)，采用随机数字表抽取该县所辖的1/5的乡镇，再根据乡镇所辖人口，按人口比例确定该乡样本量，然后根据该乡样本量确定所抽取的行政村数，每村根据人口数量抽取样本100～200人。根据当地公安部门提供的人口学资料计算出该抽样点(村、居委会)18岁及以上成年人的总人口数，按出生日期排列，并按该抽样点样本数计算抽样间隔，按抽样间隔进行系统随机抽样。

(二)调查工具

如上所述，痴呆流行病学的调查普遍采用双阶段法，即筛查和确诊两个阶段，调查工具则与该双阶段法相适应，亦分为两大部分，第一部分为筛查工具，第二部分为诊断工具。

1.筛查工具(问卷)主要有简易精神状态检查(MMSE)、长谷川痴呆量表(HDS)、痴呆简易筛查量表(BSSD)、Blessed常识—记忆—注意测验(IMCT)等。此外，痴呆患者不仅在智能方面的能力减退，而且还表现出人格、日常行为的变化。有学者认为，可在应用标准神经心理学测验的基础上同时进行日常行为的观察，尤其是患者之外的他人的描述更能客观地反映病情。这类日常行为的调查量表也有多种，常见的如日常生活功能量表(ADL)等。

(1)简易智能状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)该量表于1975年由Folstein等^［95］编制，是最具影响的标准化智力状态检查工具之一，在世界各地被广泛用作老年期痴呆的筛查工具。其特点是内容简短、明确、易于施行，故适用于痴呆的大规模流行病学调查。研究表明，该量表内部稳定性较好，重测信度在认知功能损害及完整的人群中可达0.80～0.95，如果以23分为界限值，敏感度与特异度可分别达87%和82%，各亚项和总分的相关系数在0.48～0.78之间。但由于该量表得分受年龄、教育程度影响较大，虽然目前我国绝大部分的痴呆调查采用该表作为认知障碍筛查工具，迄今尚无统一的采用MMSE区分正常与认知障碍的分界标准(高于分界值考虑为认知障碍)。

(2)长谷川痴呆量表(Hasegawa Dementia Scale，HDS)该量表是日本学者长谷川^［96］于1974年编制，主要用于在老人或可疑痴呆人群中(如老年门诊)筛选可能的痴呆患者，以便进一步检查和确诊。该量表方法简易，操作方便，在我国使用甚广，但在西方国家影响不大。该量表现已有新版。

(3)痴呆简易筛查量表(Brief Screening Scale for Dementia，BSSD)该量表是我国学者张明园等^［97］于1987年编制的。该量表是在目前国际上较常用且影响较大的痴呆调查量表(Blessed痴呆量表、简易智能状态检查、长谷川痴呆量表)的基础上，结合我国国情编制而成的。现场调查应用表明，该量表方法简便，易于掌握和操作，可接受性高，是一个更为有效、更适合我国国情的痴呆筛查量表。

(4)Blessed常识—记忆—注意测验(Information Memory Concentration Test，IMCT)又称Blessed痴呆量表(Blessed Dementia scale，BBS)，由Blessed等^［98］于1968年编制，是国际上常用的认知功能缺损筛查工具之一。

(5)日常生活功能量表(Ability of Daily Life Scale，ADL)该量表主要用于老年人流行病学研究，目的是评价老年人生活质量、老年人对医疗和社会服务的需要情况等。可作为疾病进展指数、慢性疾病康复指标和痴呆综合征的辅助诊断工具，迄今该量表已有40多种版本^［99］。

筛查用调查工具除以上常用者外，还有一些也可应用于不同情况的研究，如老年认知减退知情人问卷( IQCODE)、认知能力甄别量表(CCSE)、流调用抑郁自评量表(CES-D)等。(www.daowen.com)

2.诊断工具第一阶段筛检阳性者，进入确定诊断阶段。该阶段主要是用一组诊断工具来确定被调查者是否患有痴呆，并探索痴呆的病因和评定症状的严重程度。成套诊断工具主要包括:Pfeiffer功能活动量表(POD)、Fuld物体记忆测验(FOM)、快速词汇测验(RVR)、积木测验(BD)、数字广度测验(DS)、Hachinski缺血指数量表和汉密尔顿抑郁量表^［99］等。

Pfeffer门诊患者功能缺损调查表(Pfefers Outpatient Disability Questionnaire，POD)编制于1982年^［100］，主要用于社区调查或门诊工作，目的是更好地发现和评估那些功能障碍不太严重的老年患者，即早期或轻度痴呆患者。Fuld物体记忆测验(Fuld Object-Memory Evaluation，FOM)于1974年由Fuld修订完成^［101］。该量表是一组综合神经心理测验，包括记忆实体知觉(触摸辨认)、视物命名、左右定向和学习功能等。其主要目的是检测痴呆患者以记忆缺损为主的广泛认知功能障碍，有助于痴呆的诊断。快速词汇测验(Rapid Verbal Retrieve，RVR)，是检测语言能力，特别是言语流畅性能力的神经心理测验，也是痴呆的辅助诊断工具之一^［102］。积木测验(Block Design，BD)是韦氏智力量表(Wechsler Intelligence Scale for Children，W ISC)智力测验的一部分，主要用于检查认知功能中的图形识别和构造功能，对于老年痴呆的诊断也有着相当高的参考价值^{［103，104］}。数字广度测验(Digit Span，DS)也是W ISC智力测验的一部分，用于检查认知功能中即刻记忆及注意功能，是一种神经心理测验^{［103，104］}，也是老年痴呆的辅助诊断工具之一。Hachinski缺血指数量表(Hachinski Ischemic Score，H IS)是1975年由Hachinski制订的血管性痴呆简易检查量表。Rosen等人对量表的计分法作了修改，称为改良的局部缺血性量表。HIS仅用于血管性痴呆和老年性痴呆的鉴别诊断。评定依据来源于病史、体检和精神检查^［105］。

以上所列举的痴呆调查工具大部分是由国外学者编制的，引入我国时需要汉化、驯化和评价。近年来，我国的专家学者在这方面做了大量工作，已经引进、修订、研制出多种符合我国国情的调查工具，有兴趣的读者可参阅相关文献^{［45，106～112］}。

(三)诊断标准

目前痴呆的诊断常采用美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册第4版(Diagnosis and Statistical Manual of mental Disorder，4th Edition，DSM-Ⅳ)的标准^［113］，或世界卫生组织制订的国际疾病诊断标准(第10版)(ICD-10)^［114］;AD的诊断采用美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病研究协会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA)的标准^［115］;VD是由缺血性、出血性卒中等缺血缺氧性脑部疾患引起的复合性疾病，可采用美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(NINDS-AIREN)的诊断标准进行诊断^［116］。然而，NINCDS-AIREN血管性痴呆诊断标准因较复杂，在流行病学调查研究中使用不多，目前为止还没有被广泛接受的血管性痴呆诊断标准。

应当指出的是，以上列举的痴呆调查工具和诊断标准仅是近年来常用的痴呆筛查工具和诊断标准的一部分，而且在实际工作中，也不需要采用以上所有的工具和标准，应根据流行病学研究的目的进行选择、组合。

二、病例对照研究

病例对照研究(case control study)的主要目的是探索可疑的危险因素与疾病之间的关系。它以一组患有某病者(病例组)和一组或几组未患该病但在某些已知因素方面与病例组相似者(对照组)为研究对象，调查他们过去是否暴露于某个或某些可疑致病因素或暴露剂量，比较两组暴露比值，从而推断研究因子作为病因的可能性。该研究设计主要有病例与对照不匹配和匹配两种类型，后者还可分为成组匹配和配对匹配。近年来，随着病例对照研究的广泛应用，衍生出多种改进的、非传统意义的研究类型，如巢式病例对照研究、病例队列研究、病例交叉研究等。

病例对照研究的研究对象主要有两个来源，一是以医院为基础(hospital-based)的病例对照研究，即病例为某期间内某一个或多个医疗机构的全部门诊或住院的该病现患者，或病案及出院记录记载的既往患者，对照为同一或多个医疗机构诊断的其他患者;二是以社区人群为基础(community-based)的病例对照研究，即病例为社区中监测、普查或抽样调查中发现的该病患者，对照为同一社区内的健康人或非该病患者。

病例对照研究的样本含量根据不同的研究设计而不同，可参见有关书籍^［117］。病例对照研究资料不能计算发病率，其分析的目的主要是检验病例组与对照组对可疑危险因素的暴露率有无统计学意义，如果具有统计学意义，还要计算暴露与疾病之间的联系强度，即比值比(odds ratio，OR)和其95%的可信区间(95% confidence interval，95% CI)。OR值指暴露者患病危险性与非暴露者患病危险性的倍数，是一个表示危险因素致病强度的指标，其含义与相对危险度(relative risk，RR)类似。OR取值为0～∝，OR＞1为疾病与暴露之间的“正”关联，说明发病危险度增大，所研究的因素为致病性因素;OR＜1为疾病与暴露之间的“负”关联，说明发病危险性减少，所研究的因素为保护性因素。还可以根据数据类型及研究目的对病例对照研究资料进行分级及分层分析、多因素分析，如Logistic回归分析等。

病例对照研究是分析流行病学最重要的方法之一。迄今为止，大部分痴呆危险因素都是经该类研究发现的^{［51～57］}。然而，值得注意的是，病例对照研究具有较大的局限性，主要是难以避免各种偏倚(bias)，因此其论证因果关系的能力没有队列研究强，结论的说服力较弱。

三、队列研究

队列研究(cohort study)的主要目的是验证某种因素对某种疾病发病率、死亡率或某种健康状态的影响。它是将目标人群按是否暴露于某个待研究的危险因素分为暴露组和非暴露两组，随访观察一定时间，比较两组人群某种疾病的结局(发病率、死亡率)，从而判断该因素与发病或死亡有无关联及关联的大小。队列研究分为前瞻性队列研究、历史性队列研究和双向性队列研究三种类型，其结论的说服力较病例对照研究强，能够准确地计算疾病的发病率，估计暴露人群发生某种结局的危险程度，因而能确证暴露与结局的因果关系。

队列研究设计首先应根据研究目的确定研究因素，即暴露因素，暴露因素可以是危险因素，也可以是保护性因素，一般是在描述性研究和病例对照研究基础上确定的。研究人群包括暴露组人群和非暴露组(对照组)人群，前者主要来源于职业人群、特殊暴露人群、一般人群和有组织的人群团体;后者包括内对照、外对照、总人口对照和多重对照。资料分析主要包括发病率(累积发病率和发病密度)的计算及其显著性检验，其主要的效应测量指标包括相对危险度和归因危险度，即暴露组与对照组之间的危险度之比和危险度之差，还可以计算某种暴露存在的剂量反应关系，即暴露的剂量越大，其效应越大，则该种暴露作为病因的可能性越大。

由于队列研究耗费的人力、物力、财力较多，因此有关痴呆队列研究的报道较少。在此不对该研究的设计做详细的叙述，有兴趣者可参阅有关书籍^［117］。

四、实验性研究

流行病学的实验性研究又称实验流行病学(experimental epidemiology)，是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，对实验组人群施加某种干预措施，随访并比较两组人群的发病/死亡情况或健康状态有无差别及差别的大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。其主要类型有临床试验、现场试验、社区试验，主要特征是属于前瞻性研究、研究对象随机分组、具有均衡可比的对照组以及具有干预措施。评价试验效应的主要指标有保护率、效果指数及相对危险性降低等。

现以黄河浪等^［118］所做的城乡养老机构轻、中型老年性痴呆综合干预效果研究，说明痴呆实验性研究的设计和实施。该研究目的是评价轻、中型老年痴呆(AD)患者综合干预措施的效果，研究对象为在7所养老机构中抽取的年龄≥60岁的轻、中型AD患者，共100例。随机分为干预(试验组)和非干预(对照组)两组，前者为60例，后者为40例，两组在年龄、性别、文化程度等方面均具有可比性。干预组采用综合干预措施，包括抗氧化干预、社会心理治疗和健康教育。主要观察指标为干预实施前后简易精神状态检查(MMSE)量表和日常生活能力(ADL)量表测量分值。综合干预开始前记录两组不同文化层次研究对象的MMSE和ADL分值，整个干预实施期为18个月，分3个时段(第6、12、18个月)进行MMSE分值测评，干预第6个月后及18个月后进行ADL测评(因故未进行第12个月的ADL测评)。

结果表明，经18个月干预后，干预组(60例患者)MMSE分值由干预前的12.8±3.18分上升到干预后的13.4±3.00分，非干预组(40例患者)MMSE分值由12.4±4.12分下降到9.4±4.42分，两组的最终得分结果比较具有统计学意义;两组ADL测评表明，干预组患者在定时上厕所、进食、穿脱衣服等9项生活能力方面有所改善，与对照组比较有统计学意义。结果提示，对轻、中型AD患者实施综合干预措施可延迟或控制AD病情发展，施行综合防控方案对进一步搞好AD防控工作具有指导作用，对提高老年痴呆患者生活质量具有积极意义。

(姜宝法)