第二节　痴呆的危险因素

痴呆的发病危险因素非常复杂，目前尚未完全清楚。近十余年来，随着对痴呆发病机理的深入研究，用流行病学方法对痴呆进行病因和危险因素的探讨也取得了较大进展。目前已知的痴呆发病危险因素包括高龄、女性、低教育程度、低职业及社会经济水平、丧偶、种族、遗传、脑外伤、炎症、卒中相关危险因素、唐氏综合征和帕金森病、生活方式等。有学者曾将年龄、家族史、遗传等因素看做是确定的危险因素，其他危险因素为尚未确定的危险因素，但一般认为即便是年龄、家族史等比较清楚的因素，也还有许多矛盾的报道，仍需进一步研究。然而，目前已知的该病危险因素已逐步引起人们的重视，针对这些危险因素可以制订相应的针对性预防措施。

一、遗传

痴呆具有家族聚集性，特别是AD最为明显。许多研究均发现AD患者一级亲属中痴呆患病率增加，这在早发和晚发AD中均可观察到。

Bergem等^［50］对72对年龄均在75岁以上的双生老人研究发现，AD在同卵双生子中的患病一致率为78%(7/9)，在异卵双生子中为39%(9/23)，在同卵双生子中先证者一致率是83%(10/12)，异卵双生子是46%(12/36)。AD的双生子一致和不一致之间ApoEε4等位基因频率无显著性差异，通过四度相关(tetrachoric correlation)估计遗传率大约为0.6，由同一对双生子(cotwms)所分享的环境因素似乎解释了大部分余留的变化。血管性痴呆(VD)的单卵双生子患病一致率为17%(1/6)，与异卵双生(4/16，25%)中的一致率无显著性差异。先证者一致率在单卵双生子(2/7，29%)和异卵双生(5/17，29%)中也无显著性差异。结果表明，遗传是晚发AD的主要原因，而环境因素在VD中起主要作用。

Laura等^［51］的病例对照研究发现，AD组和对照组具有与痴呆相关症状家族史者分别为41%和19%，其相应的粗RR值为3.0(95% CI= 1.8～5.1)。Duijn^［52］对世界各地的11个病例对照研究原始资料进行再分析，发现至少有1个一级亲属患痴呆的AD患者RR值为3.5(95% CI= 2.6～4.6)。Mendez^［53］对AD病例和正常人进行的对比研究发现，33%的AD患者一级亲属患有痴呆，而正常老人仅为12%，差异具有统计学意义。以性别进行分层分析仍发现AD患者比非AD痴呆及正常人有更多亲属患痴呆。Richard^［54］对一组社区AD患者进行病例对照研究，未发现AD患者和对照一级亲属间有差异，但当使用更为严格的痴呆诊断标准时，则发现仍然以患者亲属中的痴呆患者为多(1.3%和0.6%)。与对照的亲属比较，70岁前发病的AD患者，其亲属患痴呆的累积危险性增加，但70岁以后发病的患者，其亲属患病的危险性增加不明显。在排除有头部外伤史的先证者之后，70岁前发病患者的亲属患AD的危险性仍显著增加(RR= 2.9，95% CI=1.1～7.2)，而70岁后发病的患者，其亲属患痴呆的危险性并未增加。

Karl等^［55］把AD和VD进行比较，发现AD患者痴呆和神经系统退行性疾病家族史多于VD患者，而脑血管疾病家族史则AD和VD组相等。AD患者中具有神经系统退行性疾病和痴呆家族史者，女性显著多于男性。妇女中较低的文化水平预示着患VD比患AD有更大可能性。高血压、心脏病、糖尿病是VD的危险因素，但不是AD的危险因素。

Forster等^［56］对一组65岁以前发病的AD病例进行了病例对照研究，发现24%的病例至少有1个一级亲属患痴呆，而对照组至少有1个一级亲属患痴呆的比例则为14%(OR= 2.5，95% CI=1.05～6.56)，当分别分析65岁以下和65岁以上的一级亲属痴呆患者时，病例组和与对照组间未发现显著性差异。早发AD病例的各级亲属中痴呆病例多于对照组，差异具有显著统计学意义。

中国沈氏^［58］进行的一组医院病例对照研究也发现，AD患者一级亲属中发生痴呆的危险性明显高于对照组，父母发生AD的危险性是对照组的5.75倍，经多因素分析调整后，OR值仍为4.34。我国学者报道，在调整了混杂因子的影响后，一级亲属的痴呆家族史与AD有统计学关联(OR=2.07)^［57］。

乌烈铭等^［59］对100例AD患者的家属进行同病率调查，发现AD患者有阳性家族史者52例，一级亲属446人中有AD患者56例，为普通老年人群的4.4～5.9倍，加权平均遗传率为73.5%。说明AD在痴呆家族的家系中具有明显的家族聚集性，该类人群为患病高危人群。

二、生活方式

有研究报道，长时间的体育锻炼与良好的认知功能相关。流行病学调查证实维生素和胡萝卜素可以降低发病风险，但是这方面研究也存在争论。饮茶可以减少血管事件和减少AD的发生(R= 0.70)^［61］。中年人经常食用鱼(鲑鱼、金枪鱼、鲱鱼、沙丁鱼)可以降低认知损害的风险(OR=0.81，95% CI= 0.66～1.00)，据推测可能是通过降低脑血管病风险和抗炎而起作用^［63］。国外研究证实经常阅读报纸、杂志，看电视和听收音机的老人4年后患AD的风险可降低64%。国内北京、上海、成都、西安四地区研究发现，参加娱乐活动可能是AD的保护性因素(OR= 0.89，95% CI= 0.97～0.99)，重大不良生活事件可能是AD的危险因素(OR= 1.95，95% CI= 1.05～3.60)，但此结果尚待进一步深入研究^［60］。

国内外关于吸烟与痴呆的关系尚存在争论。Graves等^［64］对8个病例对照研究进行再分析，显示各种程度的吸烟与AD均呈显著负关联，AD患病危险性有随吸烟量增加而下降的趋势，在具有痴呆家族史的患者中这种反向关系则更强。但也有报道^［65］认为，吸烟者的平均AD发病年龄较低(吸烟/非吸烟= 80.07/83.85岁)，当病例限于家族性AD时，这种差异仍然存在，当吸烟增加到37盒/年以上时，AD的OR值增高至2.79(95% CI= 1.27～6.14)，升高显著。郭峰等^［62］的研究发现，50岁以上吸烟量为0.1～9.9盒/年，在AD组中的比例低于其健康对照组的比例(OR= 0.77，P=0.06)，吸烟量≥10盒/年者的OR值为0.59，提示吸烟有保护作用;但另一方面，吸烟和血管事件之间存在反向交互作用，吸烟通过影响血管事件增加罹患AD的危险性。国外研究提示，饮酒似乎不是AD的危险因素^［65］，中、小量饮酒，特别是葡萄酒反而可降低罹患AD的危险性。Graves^［64］对5个病例对照研究进行再分析后发现，各种程度的饮酒量并未增加AD的危险险性。但Laura^［51］则发现AD病例的酒精消费高于对照(OR= 4.4)。

由此可见，关于吸烟、饮酒等因素与痴呆的关系，目前尚无定论。

三、脑外伤

多数学者赞成脑外伤是AD的危险因素，反复脑外伤的患者AD患病率明显高于无脑外伤者。Graves等^［67］推测5%～10%的AD病例可归因于脑外伤，并发现脑外伤者发生AD的风险是对照组的3倍。红玉^［45］在新疆地区进行的AD危险因素的病例对照研究，采用多因素非条件Logistic回归分析分析发现，脑外伤是AD的危险因素，有脑外伤史者患AD的风险是无脑外伤史者的4.328倍(95% CI=1.4～6.7)。

Mortimer^［69］对7个病例对照研究原始资料进行再分析，发现脑外伤的相对危险度是1.82(95% CI= 1.26～2.67)，分层分析表明无痴呆阳性家族史男性病例中这种关联较强。对痴呆家族史、文化程度及饮酒进行校正后，并未改变脑外伤和AD之间的显著性联系，脑外伤和痴呆家族史之间无相互作用。有脑外伤史和无脑外伤史的病例比较，平均发病率无显著性差异。Richard^［54］通过病例对照研究发现，伴有意识障碍的脑外伤史者，在AD患者中比对照组显著增多(OR= 3.7，95% CI=1.4～9.7)。发生在70岁后的脑外伤与AD的危险性关联最大(OR= 19.1，95% CI= 8.0～45.6)。AD与脑外伤有关联的OR值在伴有意识丧失超过1 h和在AD发病前5年内发生脑外伤的患者中较高。

Graves^［67］进行的病例对照研究也发现，脑外外伤是AD的主要危险因素之一，曾有引起意识丧失或试图寻求治疗的脑外伤，在病例组占24%，对照组则为8.5%(OR= 3.5，95% CI= 1.5～8.3)，AD的危险性随脑外伤和AD发病间隔时间缩短而增加，当把发生在AD发病前5年内的脑外伤排除，这种趋势仍然存在。Chandra^［71］对一组脑外伤资料来自病历记录的社区病例进行对照研究，未发现具有意识障碍的脑外伤在AD和正常对照间有显著差异。

综上所述，可见脑外伤与痴呆发生具有可能的关联，但是这种关联大部分是通过病例对照研究得到的，尚需进一步证实。Jellinger等人^［66］在一部分脑外伤的患者脑中发现有淀粉样蛋白的沉积，认为这是导致痴呆发生的原因之一。以往的研究还曾在尸检病理中发现脑外伤患者的脑组织中有许多神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)，故有人认为脑外伤可以产生NFT，从而推测脑外伤是AD的病因之一。拳击手发生痴呆者较多，在这类患者的皮质中有丰富的神经纤维缠结，提示这类痴呆和AD之间有一些共同的致病因素^［67］，其他研究也发现AD患者患病前脑外伤频率较大^［68］。至于脑外伤导致痴呆的确切机制目前仍不清楚，有研究者认为脑外伤导致AD的发病机理可能是:脑外伤损害血脑屏障，使体内白细胞穿过血脑屏障与脑组织内抗原发生自身免疫反应。但并不是所有脑外伤的患者都将出现AD，有关脑外伤导致痴呆的确切机制尚待进一步的分子生物学研究，以阐明其发病机理。

四、卒中相关危险因素

脑梗死、高血压、糖尿病、高血脂、同型半胱氨酸血症、代谢综合征、脂类摄入和肥胖等脑卒中危险因素与痴呆的相关性研究报道较多。多数研究认为，这些卒中相关危险因素同样可导致痴呆发病风险升高。(www.daowen.com)

(一)高血压

中年高血压易引起老年人认知功能低下或痴呆。德国的研究者发现，中年出现高血压是今后产生认知障碍的一个很强的预警信号。该研究对中年时期患高血压的患者随访10年，发现中年患高血压与晚年认知功能减退和痴呆的发生密切相关。起始血压越高且未经降压治疗的，今后认知功能越差^［72］。Spence报道^［73］，认知功能减退与血压值成正相关，收缩压每增加1.33 kPa，认知功能减退的危险性将较对照组增加7%;收缩压＞21.33 kPa，认知减退明显增高。

治疗高血压可以降低包括AD、VD和混合性痴呆在内的痴呆的患病风险。有报道称，长期给非洲裔美国人应用抗高血压药物，可以减少认知功能损害风险达38%。中年高血压如果治疗不及时、不彻底，痴呆的发病几率就会增加。老年时发生的高血压与痴呆、认知功能的关系并不明确，但一般认为血压不宜降得太低。老年人血压过低会影响脑组织灌注，反而增加痴呆的发病率。

(二)高胆固醇血症

高胆固醇血症引起脑中Aβ沉积。Sparks的研究发现，以2%的高胆固醇饮食饲养家兔8周后，家兔脑中的Aβ沉积较普通饮食的对照组明显增多，且Aβ的数量与高胆固醇饮食持续时间成正比。恢复普通饮食2周后，Aβ的数量显著减少，说明由血液胆固醇增高引起的Aβ沉积效应是可逆的，活化的小胶质参与了Aβ的转运清除。值得一提的是，高胆固醇血症参与了二尖瓣脱垂的病理过程，还可能与老年斑的形成有关^［74］，后者被认为是AD的特征性改变。

(三)心脏病

心肌梗死、心房颤动和充血性心力衰竭是AD的明确危险因素^［75］。在接受冠状动脉旁路移植术的患者中，接近半数在出院时存在认知功能减退，持续时间可达5年，这表明术后早期认知功能减退能预测远期认知功能缺损^［76］。心律失常，尤其是房颤患者发生卒中和卒中后痴呆的危险性远高于正常人。房颤引起的心输出量减少所致的脑低灌注可能是脑损伤和认知功能损害的机制之一^［77］。Sparks^［74］经尸检发现，高血压性心脏病患者脑中的NFT发生率显著增高，而这种病理变化一直被认为是AD的特征性改变。

谭纪萍^［78］等曾对临床诊断的111例VD病例进行了回顾性调查，重点探讨了VD与血管性因素以及年龄和婚姻状况的关系。其单因素分析结果显示，心肌梗死、心律失常、起搏器心律、前列腺癌去势史、吸烟和饮酒史以及婚姻状况与VD无显著相关;高血压、糖尿病、冠心病、心脏传导阻滞、短暂性脑缺血发作、慢性阻塞性肺病、高脂血症、贫血史以及年龄与VD的联系具有统计学意义。将单因素分析中统计学有显著意义的变量引入Logistic逐步回归模型进行分析，结果表明，贫血、高血压、糖尿病和冠心病史在VD与对照组之间有显著差异，与VD有关，其他因素在VD与对照组之间均无显著差异。

(四)糖尿病

糖尿病作为一个重要的血管危险因素，对痴呆的发生和发展起着重要的作用。在一项1 789例60岁以上的拉丁裔人群痴呆研究中，痴呆患病率为4.8%，同时患有2型糖尿病和卒中者患痴呆的风险增高近8倍，43%的痴呆者患有高血压和(或)糖尿病^［79］。Leibson等^［80］在对1 455例成人糖尿病患者的回顾性研究中发现，成人型糖尿病是AD的主要危险因素，长期患有糖尿病能造成认知损害，其中男性糖尿病患者患AD的风险更高。

(五)同型半胱氨酸血症

高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病和血管损伤的一种独立危险因素^［81］。Mellroy等研究发现，中度增高的血浆同型半胱氨酸和中风、VD及AD相关。一般认为，高同型半胱氨酸血症与认知障碍相关可能是血浆维生素B⁶、维生素B¹²或叶酸浓度低的直接或间接结果，维生素吸收不足减弱了维生素向脑内转移^［84］。文献报道^{［82，83］}，血浆叶酸及维生素B¹²浓度与血浆同型半胱氨酸水平呈负相关，增加这些维生素的摄入可降低血浆同型半胱氨酸的水平。高同型半胱氨酸血症导致痴呆的另一个可能是，高同型半胱氨酸通过血管性或神经毒性病理作用直接损伤认知功能。赵强等^［85］研究发现，VD患者血浆总同型半胱氨酸的水平显著高于非VD组，高水平的同型半胱氨酸可导致VD的发生。

五、炎症

代谢综合征代表了增加危险性的一系列因素，而炎症可能参与并增加代谢综合征的有害作用。已有研究证实，由炎症介导的患有代谢综合征的老年人认知功能损害风险增高，血浆中一些炎症因子水平升高均可以增加痴呆的危险。Schimdt^［86］等对檀香山亚洲老年人研究中心的1 050例痴呆患者和非痴呆居民调查发现，AD和VD患者早年血浆C-反应蛋白水平明显高于非痴呆者。提示早年炎症是独立于脑血管病和脑血管因素以外的痴呆高危因素。Lin^［87］等用聚合酶链反应对15例VD患者和年龄相当的29名正常人脑组织的巨细胞病毒DNA检测发现，93%的VD患者脑组织内含有较高水平的巨细胞病毒，而仅有34%的正常人脑组织内含有巨细胞病毒DNA。Concepcion等^［88］发现，中风患者存在高血浆炎性物质和氧自由基标志物，表明炎性反应与中风相关。

抗炎药物，主要是非类固醇抗炎药对痴呆发病的保护性作用，也从反面证实了炎症是痴呆发生的危险因素。Kawas^［89］的研究发现，非类固醇抗炎药与AD有关联，其RR值为0.45(95% CI=0.23～0.98)，服用非类固醇抗炎药2年以上的患者，AD的相对危险度进一步降低，为0.40(95% CI= 0.19～0.84)，抗炎药物的保护作用显著，而用药少于2年的患者RR值为0.65(95% CI= 0.33～1.29)，无统计学意义。

六、职业暴露

许多研究支持重金属铝与AD发生相关，但也有相反的观点。Forbes^［90］在复习文献后认为AD的发生与饮用水中的铝有关联，水中铝浓度越高，则患AD的可能性越大，并认为水中的铝是AD发生的可能危险因素。Mchachan在复习了铝的神经毒性证据后，认为AD的患病率和死亡率与不同地区水中铝的浓度不同有关，AD发生的危险性随饮用水中铝浓度的升高而升高，OR值为2.6(95% CI= 1.2～5.7)。但Shore^［91］在AD患者血清、脑脊液和头发中未见铝升高。Richard^［92］在复习有关铝与AD关系的文献后，认为铝的摄入主要是通过食物、饮水、职业接触和服用含铝药物，结合实验、临床和流行病学证据，提示铝对人具有神经毒性作用，但它不是AD的病因。当测定AD患者发病前10年主要居住地和出生地水中的铝浓度时，未发现水中的铝浓度与AD发病有关联，将有无家族史的病例分开分析时也未见其与总的分析有差异。David^［93］在复习50篇文献后则认为以前发表的有关铝与AD关系的研究很难被重复，各组间差异也很大，结果常不一致，既有阳性报道，也有阴性结果。因而对铝是AD的危险因素持否定观点。因此，可以说AD和铝之间的关系是不肯定的，需要流行病学、实验室和临床的进一步研究。与此类似，铁、汞、硒、铅、锌和铜是否增加痴呆的患病风险，目前均未得出一致结论。

另外，暴露于杀虫剂和电磁场与AD的关系同样存在争议，亦有待于进一步研究。

(姜宝法)