一、人类免疫缺陷病毒免疫预防的意义

自从1981年在美国发现首例艾滋病（AIDS）以来，20余年中艾滋病以难以遏止的惊人速度在全球持续蔓延，呈现出空前严峻的形势。据联合国艾滋病规划署的统计数据显示，目前全球人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人数累计已近7000万人，并造成2　500多万人死亡，成为排名前4位的人类杀手。由于艾滋病传播因素的社会性强，感染人数主要为青壮年，因而对社会和经济的冲击很大。

尽管世界各国都采取了预防干预的各种措施，而且研制出了治疗HIV／AIDS的药物，并取得了一定疗效，但艾滋病在全球的流行势头仍未明显减弱，尤其在南非、拉丁美洲和亚洲。面对这一严峻形势，国际社会经过多方论证已明确达成共识，只有通过免疫预防，研制出预防性疫苗才有可能从根本上逆转艾滋病在全球加速蔓延的势头。历史经验也证明，疫苗是预防和控制传染病的最有效、经济的手段。

研制疫苗的主要目的是使已暴露于HIV的人在引起感染前就能将其遏制住。目前各国都将研制安全有效的疫苗列为预防艾滋病的首要任务，虽然在研究中遇到了很多困难，但疫苗是阻止艾滋病流行的最大希望。研制出对所有高危人群的各种HIV流行株都有效的疫苗是近期联合国艾滋病规划署和世界卫生组织（WHO）做出以宣传教育为主的行为干预和以疫苗为主的生物医学干预并重的战略调整。

免疫预防的方式。特异性免疫的获得方式有自然免疫和人工免疫两种，艾滋病的免疫预防主要为人工免疫，包括人工主动免疫和人工被动免疫。人工主动免疫是采用人工方法保留抗原性去除毒性的HIV抗原（疫苗）来刺激人体，使机体获得特异性免疫力，从而达到预防艾滋病的目的。目前研制的艾滋病疫苗可以分为治疗性疫苗和预防性两大类，前者应用于实践的时间比后者来得快。人工被动免疫是给人体注射含有特异抗体的免疫球蛋白血清或细胞因子等制剂，以治疗或紧急预防感染所采取的措施。因这些免疫物质并非由被接种者自己产生，缺乏主动补充的来源，而且易被清除，故维持时间短暂，一般为2～3周。关于艾滋病的被动免疫，早在1991年Eichberg就发现给黑猩猩接种了高浓度的HIV免疫球蛋白（HIVIG）后，能阻止低滴度的HIV攻击，但对高滴度攻击无效。后来有人在猴模型中应用HIV－IG后，再用猴免疫缺陷病毒（SIV）与HIV－2攻击，具有保护能力。美国国立卫生院曾用HIV－IG进行母婴传播阻断试验，其中大部分妇女均有免疫抑制情况。怀孕至20～30周注射，每月给孕妇一次和新生儿出生12h内也接种1次，取得了效果。这种制剂是采用HIV感染者的血液（确定无临床症状），制备CD4细胞数为400×106／L，其制备过程主要是多步骤灭活HIV，这种制品有高效价p24抗体和中和抗体活性。

二、艾滋病疫苗种类和进展

HIV疫苗研究已有20余年的历史，但由于HIV的致病机制和保护性免疫组分尚不十分清楚，加上HIV基因极易发生变异，不仅在不同感染者之间，即使同一个体的毒株也会很快产生变异，且具有多型性等特点，这就增加了艾滋病疫苗研究的难度，使得HIV成为疫苗发展的困难靶位。鉴于HIV疫苗与其他病毒性疫苗研究遇到的困难不同，对艾滋病疫苗的要求也在发生演变。以往要求疫苗一定要能预防感染才有意义，但经过长期对艾滋病疫苗的研究发现，许多疫苗均无法产生完全消除野毒复制的无菌性免疫，而只能阻断野毒株对机体的进一步损伤和临床症状的出现。目前认为只要能通过疫苗刺激起机体抗HIV免疫反应，达到抑制体内HIV的复制、降低血液中病毒含量、阻止感染后发病亦是很好的治疗性疫苗。当然若能保护健康人不被HIV感染才是最理想的疫苗。

从1986年起，全球开始研制艾滋病疫苗，从相继研制的疫苗性质分析，有传统疫苗中的全病毒灭活疫苗、减毒活疫苗、基因工程疫苗的亚单位疫苗、DNA疫苗、病毒样颗粒疫苗和活载体疫苗等。尽管不断有HIV疫苗研究进展的报道，但大多数疫苗尚集中在临床试验的Ⅰ、Ⅱ期。

（一）灭活疫苗

灭活疫苗是一种传统的疫苗，它的优点是以完整的病原体颗粒同机体的免疫系统发生相互作用，产生的免疫应答强而全面，而且其制备简单、易行。在慢病毒疫苗的早期研究中，最初显示出抗病毒感染作用的是在猕猴中应用的灭活SIV。已证明此方法可保护猕猴免受低剂量SIV相同毒株的攻击。然而一些研究证明，当病毒经生殖黏膜攻击时，灭活病毒疫苗不能保护机体免遭感染或发病。目前灭活疫苗一般只作为治疗性疫苗用于HIV感染者。

（二）减毒活疫苗

在所有成功应用的人类疫苗中，传统疫苗（灭活和减毒疫苗）占90%以上，其中最主要的是减毒活疫苗。目前在艾滋病疫苗动物试验中，显示出最明显保护效果的也是减毒活疫苗。它是将病毒在体外或动物体内长期传代，或用人工方法将一些重要基因去除缺失或造成功能丧失的突变，使其在保留生长和免疫原性的基础上失去致病能力。它在结构和生物学特性上都与天然病毒最接近，并且易生产、易纯化、成本低、效果好。迄今，世界上最成功的减毒疫苗是我国拥有自主知识产权、由沈荣显院士等研发的马传染性贫血病疫苗。马传染性贫血病毒（EIAV）与HIV同属反转录病毒科慢病毒属成员，两者在形态结构、抗原性、基因组构成以及病毒与宿主的持续作用等方面极为相似，以该疫苗为模型研发出HIV疫苗是我国科研工作者多年的愿望，也成为国际上高度关注的热点。然而由于艾滋病疫苗的安全性要求非常高，致使目前HIV减毒疫苗仍处于基础研究阶段，尚未进入临床试验。

（三）合成多肽疫苗

合成多肽疫苗是运用肽合成技术制备的一种高纯度制品，曾经是HIV疫苗研究的一个十分活跃的领域。肽合成技术在确定HIV蛋白的功能区和定位抗原决定簇过程中发挥了重要作用。正是这些功能区和抗原决定簇的发现及证明寡肽抗原能刺激机体产生免疫反应，使得人们将其作为一种新型疫苗进行研究。由于它具有工艺简单、无安全隐患，因而是最早进入人体的HIV疫苗。但临床试验发现，这种疫苗刺激机体产生中和抗体和细胞免疫的能力不理想，其原因是这种多肽与天然HIV结构相差甚远。

（四）基因工程亚单位疫苗

基因工程亚单位疫苗是HIV疫苗研究的重点。研究最多的是HIV膜蛋白，这是因为HIV膜蛋白暴露在病毒颗粒表面，对免疫系统是很强的免疫原，其生产和纯化工艺较简便、安全性好，所以以细胞系或酵母中表达的重组HIV膜蛋白为基础的亚单位疫苗从出现至今一直成为HIV疫苗研究及临床试验的主角。然而此类疫苗经过Ⅰ、Ⅱ期临床试验发现，免疫效果并不明显。部分受试者在接种后仍被HIV感染，致使美国国立卫生院做出不再进行Ⅲ期临床试验的决定。但经过几年的争论和处于对艾滋病疫苗的迫切需求，2000年1月和2000年8月，又分别在北美和泰国开始了Ⅲ期临床试验，为期3年。2003年结果表明接种疫苗的人群和未接种的人群相比，HIV感染率无差别，宣告Ⅲ期临床试验失败，其教训对发展新一代疫苗是很有意义的。

（五）病毒样颗粒疫苗

鉴于第1代基因工程艾滋病疫苗的缺陷，各国研究者又发展了其他类型的疫苗，如病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗和活载体疫苗等。病毒样颗粒疫苗是一类以HIV核心蛋白Gag为基础的复合疫苗。这种复合疫苗既不含HIV核酸，又囊括了尽可能多的HIV抗原决定簇，而且由于其组装成颗粒状，本身的抗原性极强，免疫动物无需佐剂，接种量小。在动物试验中已观察到可诱导出很强的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）及抗体反应，是很有希望的新一代HIV疫苗。但缺点为纯化及保存较困难。对人体的免疫保护效果如何，尚需进行临床试验。

（六）核酸疫苗

核酸疫苗是近年来兴起的一类新型疫苗。即将HIV的有关基因克隆到真核表达载体上，然后将重组的质粒DNA直接注射到动物体内，使外源基因在活体内表达，产生的抗原激活机体的免疫系统，引起免疫反应。与传统疫苗相比，核酸疫苗最突出的优点是能够在靶细胞内以天然的方式合成、加工并呈递抗原给免疫系统。在动物试验中，含HIV的env及gag－pol基因的DNA疫苗可激发对相应HIV基因产物特异性的CTL及抗体反应，显示了DNA疫苗的巨大潜力。

（七）活载体疫苗

活载体疫苗是以病毒或细菌作为载体，插入并表达编码HIV目的抗原决定基因片段的重组活疫苗。在人类曾广泛应用的牛痘苗、卡介苗等都是活载体疫苗的典范。活载体疫苗也是HIV疫苗研究的重要领域之一。用表达HIV基因产物的重组病毒活载体（痘苗病毒、金丝雀痘病毒）接种后，能刺激机体免疫系统产生体液免疫和细胞免疫应答。因此，HIV基因的活载体疫苗的研究越来越受到重视。该类疫苗由于可在体内复制而具有更好的免疫原性，活载体本身还可以作为免疫佐剂，因而此类疫苗以较快的速度进入了人体试验，现国内外正进行Ⅱ期临床。

三、我国艾滋病疫苗的研究现状

目前全球有30余种HIV疫苗正进行临床前及临床试验，但多数为针对发达国家的流行株，即HIV－B亚型。我国流行的HIV主要是泰国B及B′／C重组亚型，因而发达国家研制的疫苗对我国未必适用。研发适合我国的HIV疫苗对预防我国艾滋病的流行具有重要意义。2004年11月国家食品药品监管局批准我国第1支艾滋病疫苗即DNA疫苗与重组病毒载体组成的复合疫苗进入Ⅰ期临床。2005年3月至2006年6月通过对49位18～50岁健康成人受试者的安全性观察，未出现明显不良反应，接种疫苗的受试者均产生了针对HIV的特异性细胞免疫反应。该疫苗的临床试验完全按照国际规范程序进行，严格做到了知情同意、伦理审查、随机双盲等规范化要求，并达到了国际同类疫苗的免疫应答水平。全部受试者顺利完成了180d的Ⅰ期临床随访观察。在此基础上目前正拟订Ⅱ期临床试验方案，准备进一步观察疫苗刺激机体产生特异性的免疫应答情况，并在吸毒人群中进一步检测疫苗的安全性。Ⅱ期临床试验的主要目的是考察疫苗对人体抵抗HIV感染的保护性。

2006年，我国第2支获批进入Ⅰ期临床试验的艾滋病疫苗是具有中国完全自主知识产权的DNA天坛痘苗复合型艾滋病疫苗，这也是全球首次使用“天坛株”为载体制备的复合型艾滋病毒活疫苗。其核心病毒株分离和克隆来自中国流行的HIV－1毒株，在获批临床试验前，该疫苗已进行了长时间的动物实验，并在恒河猴身上证实，能够保护动物不被艾滋病毒感染，明显优于国际上大多数现有疫苗无法预防感染，只能降低感染后动物体内病毒含量水平的免疫效果。

除上述进入Ⅰ期临床的疫苗外，我国正在进行基础研究的艾滋病疫苗还有针对B′、C、B′／C重组的DNA疫苗，已完成小动物免疫学试验，正在准备进入Ⅰ期临床；VLP／昆虫细胞表达的B′、C、B′／C重组疫苗已完成重组、表达、纯化和小动物免疫学试验；针对p24蛋白的B′亚型疫苗已完成表达；B′／C重组的EIAV／HIV比较蛋白工程疫苗，已完成4个EIAV野毒株和疫苗全基因克隆、序列分析及专利申请。根据其设计的HIV改造蛋白疫苗，正在进行动物试验。该项研究引起了国际上的高度重视。

尽管艾滋病疫苗的研发异常困难，临床试验还需经历漫长的时间，但随着对HIV认识的不断深入和疫苗研究手段的逐渐成熟，相信在不久的将来会有通过临床试验的艾滋病疫苗问世。

疫苗是控制艾滋病的重要手段，对HIV致病机制的研究证实，人体能够取得对HIV的自然免疫，发展安全有效的艾滋病疫苗在理论上是可行的。但是针对HIV的免疫保护机制十分复杂，很难完全预防HIV感染并彻底清除病毒。因此，正确认识和评价疫苗的作用是十分重要的。一个疫苗研制后成功与否，主要观察其安全性、免疫应答和保护作用，包括HIV特异性中和抗体、CTL及Th细胞水平；能否保护机体免受HIV的感染及发病；能否降低已感染者的病毒载量或延迟发病等。人体临床试验是确定疫苗效果的决定性方法，故临床试验的检验必须通过科学周密的设计和严格的管理。

一、艾滋病疫苗临床试验的基本原则

临床试验要符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，即维护研究对象的权利、安全和意志高于对研究的需要；为研究对象保密，尊重个人隐私，防止研究对象因接种艾滋病疫苗而受到歧视；临床前的研究结果支持所进行的临床研究；符合GCP要求。

二、艾滋病疫苗临床试验的方法和步骤

（一）临床试验的前提和条件

艾滋病疫苗临床试验的前提是具有适合进行临床试验的疫苗，试验用疫苗和安慰剂必须是适合进行临床研究的产品，在GMP条件下生产，并已通过国家检定；应具备相关的实验室技术和条件，建立和完善了检测HIV感染和免疫学指标的方法，建立了区分疫苗诱导的抗体与HIV野毒株感染产生抗体的方法；同时能够掌握多中心研究的现场，具有HIV感染高危人群队列研究的基础。

（二）研究对象的招募和筛选

临床试验分为3期，Ⅰ期临床试验招募的研究对象为HIV阴性的健康志愿者；Ⅱ／Ⅲ期试验招募HIV阴性的高危人群，包括HIV感染者的性伴侣或静脉注射毒品者，也可以招募和随机分配整个HIV感染高危险性社区人群，男性或女性均可，年龄18～60岁。研究者在项目开始前要向研究对象充分讲解项目的内容，在研究进行的过程中也要不断向研究对象介绍研究进展情况、出现的问题和解决的办法，请他们自愿决定是否参加研究，并申明在研究过程中他们随时可以退出，无任何不良影响。要向研究对象提供一份知情同意文件，请他们自己决定是否签署文件。同时对研究对象进行健康问卷调查，要求研究对象提供详细的病史，包括性活动和药物使用史，然后进行体检。对研究对象进行规范的HIV感染危险性评估和行为咨询，防止由于接种疫苗导致危险行为增加。

1．Ⅰ期临床试验　Ⅰ期临床试验的主要目的是检验疫苗的安全性及机体是否有免疫应答。实验人数一般为20～30名HIV阴性的健康志愿者。方法：给所有研究对象接种试验疫苗，按照预定的接种程序从最小剂量起，在上一次接种没有明显毒副反应时再进行下一次接种。第1次接种和以后的每次加强接种均需将研究对象收入艾滋病疫苗临床基地的医院进行观察，直至接种后3d。试验周期为最后一次接种完成后6个月。观察的指标有：①毒副反应。自接种之日起至接种完成以后28d，要求研究对象每天填写健康记录卡，有不良反应随时与研究人员联系。接种后第7天、第14天、第28天进行体检，以后每月体检一次。②HIV感染的指标。HIV抗体测定，用已经建立的检测疫苗诱导的抗体和野毒株感染产生抗体的方法进行血清学检测，区分接种疫苗与野毒株感染，必要时进行HIV－RNA测定。③免疫应答。HIV保护性抗体测定（中和抗体或黏膜IgA）、HIV特异性细胞免疫测定。

2．Ⅱ期临床试验　Ⅱ期临床试验分两个阶段：第1阶段在Ⅰ期试验的基础上进一步检查疫苗的安全性，并重点观察疫苗能否刺激机体特异性免疫应答，评估疫苗的安全性和生物活性，确定理想的接种剂量和程序。实验人数为300名以上HIV阴性的高危人群。方法：按照预定的接种剂量和接种程序将研究对象分组，为他们接种疫苗。在上一次接种没有明显毒副反应时再进行下一次接种。试验周期为最后一次接种后1年。观察指标同Ⅰ期试验。Ⅱ期试验的第2阶段是在第1阶段试验的基础上进一步检验疫苗的安全性和特异性免疫应答，初步考察有效性。确定理想的接种剂量和程序。实验人数为200名HIV阴性的高危人群。方法：随机、双盲对照。两组的人数应该相等或接近。按照预定的接种剂量和程序，在上一次接种没有明显毒副反应时再进行下一次接种。观察时间为最后一次疫苗接种以后2年。观察指标：毒副反应、HIV感染的指标及免疫应答同Ⅰ期试验，另外增加HIV感染者病毒载量和CD4＋T细胞数测定；HIV感染危险行为的监测以及HIV感染者的性伴侣和新生儿HIV感染的监测。

3．Ⅲ期临床试验　Ⅲ期临床试验的目的是进一步确定疫苗的安全性和有效性。实验人数为3000名以上HIV阴性的高危人群。样本大小取决于发病率、估计的疫苗有效率和统计学显著性。方法：随机、双盲对照。两组的人数应该相等或接近。用根据Ⅰ／Ⅱ期试验得出的免疫方案进行接种。观察时间在最后一次疫苗接种后至少3年。观察和监测指标同Ⅱ期试验的第2阶段，另增加统计学有效水平一项。证实疫苗减少了HIV感染的水平至少要达到30%统计学显著性，也就是说如果临床试验被重复，应该在100次试验中有95次观察到30%以上的效果。为了达到具有统计学意义的30%有效性，必须观察到接种疫苗组与对照组相比，感染率下降45%～65%或更高。这取决于影响临床试验统计学显著性的一些因素，包括纳入志愿者的数量、对照组的感染率、临床试验观察的时间等。

三、艾滋病疫苗临床试验的替代终点

对于多数传染病，有效的疫苗应能够预防疾病的发生，并使宿主清除感染性病原体。但艾滋病是一种持续性感染而不是急性自限性疾病，临床终点如果证实没有疾病就需要观察很多年（10～20年）。因此有必要建立和使用替代终点指标以加快疫苗效果的验证，使之能够用最快捷的方法评估候选疫苗的有效性。艾滋病疫苗的临床试验在短期内可能观察到下面的结果：接种疫苗组的HIV感染率显著下降，或接种疫苗组的HIV感染率没有显著下降；接种后感染者的疾病进程显著减缓，或接种疫苗组的HIV感染率和感染者的疾病进程与对照组相比均没有显著变化。尽管能预防HIV感染是最希望看到的结果，但是有些疫苗可能仅仅对减缓HIV疾病的进程或减少HIV传播有好处。因此可以在评估HIV疾病进程的基础上建立替代终点指标。替代终点指标可以分为病毒学终点、免疫学终点、临床终点和流行病学终点。病毒学终点即降低病毒载量的定点（setpoint）＞1个log RNA拷贝／ml；降低血浆病毒载量到有生物学意义的定点以下（103 RNA拷贝／ml），同时延长作用有意义的时间（＞1年）。免疫学终点为保持CD4＋T细胞数350×106／L或减少CD4＋T细胞下降的速率。临床终点是减少了接种人群中需要进行抗病毒治疗HIV感染者的数量；延长了从HIV感染到需要进行抗病毒治疗的时间间隔（注意在试验进行期间，抗病毒治疗标准的改变可能干扰临床终点的评价和解释）。流行病学终点是降低了接种疫苗者感染HIV后的性传播率；降低了接种疫苗者感染HIV后的母婴传播率。

艾滋病疫苗临床试验应该特别注意测定这些接种后的替代指标，以检验疫苗的有效性及其有效的机制。可以假设疫苗可能对发生HIV感染有中度效果和（或）对替代终点有中度效果，在这个基础上设计Ⅲ期临床试验。如果一个疫苗使HIV感染发生率的95%可信限降低30%或降低了病毒载量的定点（1～2个RNA拷贝／ml）可以认为是有效的。

四、艾滋病疫苗临床试验的实施和管理

艾滋病疫苗的临床试验是一项十分艰巨、复杂的工作，为了确保研究的准确性，必须有科学、周密的设计和严格的管理，必须经国家药品监督管理部门批准，且项目管理机构、研究者和伦理审查委员会3方应密切配合，才能保证研究的科学性、准确性并符合伦理学要求。(www.daowen.com)

项目管理机构（sponsor）是负责发起、管理和资助疫苗临床研究的个人、公司或机构。职责是：选择研究者，对其资格和能力进行考察并与其签订研究协议；审查研究方案，向研究者提供试验疫苗，确保试验疫苗在GMP条件下生产并在合适的条件下储存、运输和使用；对试验疫苗进行安全性评价；建立独立的监督委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC），负责评价临床试验的进展、安全资料、有效性终点，向管理机构提出继续、更改或停止临床研究的建议；实施质量保证和质量控制计划，确保研究按照设计方案、GCP要求和相关规定进行；指定医学专家回答和解决实验相关的医学问题；指定合适的人选负责所有阶段试验的设计、分析以及最终结果的报告。

研究者（investigator）是负责制定和执行临床研究方案的人。对研究者的要求：教育、培训和研究经历证明其能够胜任疫苗的临床研究，要将证明个人能力的简历和其他相关文件提供给伦理审查委员会；熟悉所研究的疫苗；熟悉GCP的要求并保证遵守；接受伦理审查委员会和项目管理机构的监督；保证研究的可行性并具有充分的工作基础（包括能够在特定的时间内招募到足够的研究对象、有足够的实验室检测和研究能力，有多中心研究的现场并与其有良好的协作关系，有充足的进行研究的时间等）。

伦理审查委员会（IRB）应独立于研究小组，该委员的职责是对项目进行伦理审查，保护研究对象的人权、安全和健康，给弱势人群特别的关注，同时也要考虑项目的科学性。

五、艾滋病疫苗临床研究基地

艾滋病疫苗的临床试验是大样本队列研究，需要对HIV感染的高危人群进行长期随访，也要求相关实验室的密切配合，实施的难度很大。艾滋病疫苗的临床试验属于探索性研究，其安全性和有效性具有很多不确定性，需要对研究对象进行密切的观察和准确检测。为了使艾滋病疫苗的临床试验能够顺利实施并具有科学性和可靠性，需要设立专门的艾滋病疫苗临床研究基地并加以严格管理。

艾滋病疫苗临床基地应具备的条件：①得到国家有关管理部门的批准，遵守GCP规则（最好有疫苗临床试验的基础和国际合作的经验）；②具备能够承担疫苗安全性和有效性评价任务、达到GLP标准的实验室，具备相关的设备和实验技术人员。检测的项目包括：HIV抗体初筛和确认、外周血淋巴细胞分离和保存、病毒载量测定和CD4／CD8细胞计数、HIV特异性细胞免疫检测；建立安全监测系统，有能力对接种疫苗产生的不良反应进行监测，能够接收受试者并对其进行诊治的医院和医师，备有应急药物和设备；具备一定的数据统计和分析能力，有专职数据资料管理人员；建立了社区咨询委员会（Community Advisory Board），能够代表社区不同人群的利益和观点，对疫苗是否合适提出建设性意见，并促进社区对艾滋病疫苗临床试验的接受；建立起了受试人群队列（包括高危人群队列），每年至少随访2次，随访率应＞90%，该队列每年的HIV新感染率最好＞5%。

六、评价和展望

目前已经进行的临床试验表明，艾滋病候选疫苗的安全性良好，常见的不良反应仅为接种部位的轻微反应，很少出现全身不良反应。实验室检测受试者的CD4或CD8细胞数量及比值没有发生变化，这说明候选疫苗没有产生免疫抑制或免疫病理作用。大多数候选疫苗在临床试验中能在HIV阴性志愿者中诱导出HIV特异性结合抗体和淋巴细胞增殖反应，表明疫苗能诱导免疫原特异性的T细胞和B细胞产生免疫应答。疫苗特异性结合抗体和中和抗体的水平与所用的疫苗种类、佐剂、接种剂量、接种次数和接种程序相关。但临床试验中也发现了疫苗接种后存在的一些问题，主要表现为疫苗的保护作用不够理想。如有些接种者的血清中和抗体只能中和HIV实验株，却不能中和HIV临床毒株；只有少数的几个疫苗能诱导受试者产生HIV特异性CD8＋CTL应答；也有个别接种过艾滋病疫苗的志愿者，在后来的高危行为中被HIV感染，其原因是体内存在只能识别疫苗株的CTL克隆。尽管这些进入Ⅰ、Ⅱ期临床试验的艾滋病疫苗多数以失败告终，但为今后的研究积累了经验，具有一定的借鉴意义。

研究提示，能够诱导较强细胞免疫应答的疫苗在预防HIV感染中最有效。因此，今后在研究艾滋病疫苗时可以考虑将Th1型细胞因子与疫苗一起使用，也可以使用能够优先诱导Th1型应答的佐剂或使用已表明可在其他系统中产生Th1型应答的低剂量抗原。要获得强的细胞介导免疫应答，可能需要应用活病毒载体或DNA接种，这样抗原呈递最有利于CD8＋细胞应答。另外，有资料证明基因缺失减毒疫苗是目前最有开发前景的HIV疫苗。我国拥有研制EIAV疫苗的成功经验和技术路线，期待在不久的将来可以构建成功新型艾滋病减毒疫苗。

一、概况

HIV感染者和艾滋病病人随着病程的发展，其免疫功能从减弱而演变为衰竭，对许多传染因子的易感性不断增加，感染率远远超过免疫功能正常的人，易感染多种传染病，也可促使HIV疾病本身的变化。因此，对这类弱势人群加强免疫接种十分重要。但是，也正由于这类人群免疫功能受到不同程度的抑制，同样的疫苗其免疫接种效果要比同龄正常人低，而引起疫苗接种的副反应率高。研究表明HIV感染人群的免疫抑制程度与感染传染病的易感性是密切相关的。因此，对HIV感染人群，尤其是儿童感染者既必须加强免疫接种，又要根据其疾病特点选择相应的疫苗。一般来说，有症状的HIV感染者对接种的疫苗免疫反应差，因此，当他们暴露于疫苗如麻疹疫苗或破伤风疫苗时，应该视作为易感的（除非以往接种过有关疫苗），他们必须接受被动免疫制剂。被动免疫制剂也应给予暴露于麻疹感染而从未进行过免疫接种的家庭成员，这样可以减少HIV感染儿童麻疹暴露的可能性。目前疫苗种类日趋增多，按抗原性质可大致分为活疫苗、灭活疫苗和被动疫苗3种。

（一）活疫苗

一般来说，有免疫抑制的人，尤其有严重免疫功能缺陷的HIV感染者，一般不接受活疫苗（包括病毒性和细菌性的），因为有可能从疫苗株引起反应的危险性。但这不是绝对的，一方面要平衡疫苗接种与疾病流行之间的关系，例如对卡介苗活疫苗，HIV感染者不被推荐使用，但是世界卫生组织提出在发展中国家结核病流行高的地区主张对所有婴儿，如果没有HIV相关症状，也不管其母亲感染HIV与否，在出生时均给予卡介苗，即使已经发现HIV感染婴儿接种卡介苗后出现全身播散性卡介苗感染的情况出现。

（二）灭活疫苗

灭活疫苗相对比较安全，根据免疫接种年龄给予接种。对HIV感染者接种后，经观察并无增加副反应和促使其免疫功能减弱的危险性，但是对疫苗（如百白破疫苗、乙型肝炎疫苗、甲肝疫苗、灭活小儿麻痹疫苗、HIB、肺炎链球菌肺炎疫苗和流感疫苗等）的免疫反应差异很大，免疫效果并不充分。在HIV感染者中接种疫苗的免疫原性明显减弱，其免疫效果取决于免疫抑制的情况。

（三）被动疫苗

被动免疫通常指免疫球蛋白制剂，有普通丙种球蛋白和特异性丙种球蛋白两种。前者可作为许多传染性疾病的被动保护，如甲型肝炎、麻疹等；后者指对某种疾病高效价的免疫球蛋白，如水痘带状疱疹病毒免疫球蛋白、乙型肝炎高效价免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白、牛痘免疫球蛋白、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白等。被动免疫制剂对HIV感染者接种后的效果与反应同灭活疫苗相一致。

二、免疫制品的种类和应用

目前我国接种疫苗分为第1类疫苗和第2类疫苗两大类。

（一）第1类疫苗

第1类疫苗是国家免费提供的计划免疫制品，主要用于16岁及以下儿童的常规接种。共有7种疫苗，预防9种疾病，分别是乙型肝炎疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗、乙脑疫苗、A群流脑疫苗。

1．乙型肝炎疫苗　乙型肝炎疫苗为基因工程酵母疫苗。新生儿出生24h内、1个月龄和6个月龄接种，不论其母亲是否HIV感染者，抑或其本人是HIV感染者一般均可使用。

2．卡介苗　卡介苗是活疫苗。新生儿在1个月龄需要接种，对HIV感染儿童或出生于HIV阳性母亲的新生儿，一般不主张接种卡介苗。但世界卫生组织建议，对结核流行地区的新生儿如无HIV相关症状，不管其母亲是否HIV感染者，所有出生婴儿均可接种卡介苗。

3．脊髓灰质炎疫苗　脊髓灰质炎减毒疫苗糖丸，分别在婴儿2月龄、3月龄和4月龄各服1粒，待4岁时再服1粒。但是由于我国使用的是活疫苗，故对HIV感染儿童或有暴露于HIV尚不能确定感染的儿童以及有HIV感染者家庭的儿童不宜使用。但据报道，欧美曾使用过灭活脊髓灰质炎疫苗，故HIV感染儿童与暴露过HIV的儿童可以接种使用，大量实验证明不会增加疫苗不良反应。

4．白百破疫苗　本疫苗系类毒素和灭活菌体成分组成，分别在3月龄、4月龄、5月龄和18月龄各1剂，对HIV感染儿童不论有无HIV相关症状均可接种，实践证明接种后不会增加不良反应。

5．麻疹疫苗　本疫苗是减毒活疫苗，一般正常儿童分别在8月龄和18月龄各接种1针。对HIV感染儿童如当地无自然麻疹史一般不主张接种麻疹疫苗，但是近年来研究表明如无HIV相关症状，甚至出现症状但免疫抑制不严重如CD4T细胞数在350×106／L以上，病毒载量不高，也可接种麻疹疫苗。因为一旦患上麻疹，往往可以出现严重症状并极易死亡。暴露于麻疹的易感者中若有HIV感染者，其需要接种麻疹疫苗。

6．乙脑疫苗　本疫苗可分为灭活疫苗和减毒活疫苗两种，均用于儿童8月龄、2岁和4岁，其中灭活疫苗在儿童8月龄接种时应连续2针接种，相隔1周。但对HIV感染儿童只宜使用乙脑灭活疫苗，对HIV感染者去乙脑地区旅游前宜接种乙脑灭活疫苗。

7．流脑疫苗　本疫苗是用A群脑膜炎球菌的多糖体研制成的死疫苗。儿童分别在6月龄和9月龄各接种1针的基础免疫，以后在3岁和6岁各加强免疫一次。在HIV感染者中接种流脑疫苗十分必要，其出现疫苗副反应率很低，与正常儿童没有区别；对HIV感染外出旅游者尤其去流脑呈地方性流行地区宜接种流脑疫苗。

实际上，随着我国国民经济的发展，传染病的流行谱和趋势均发生了变化。随着免疫技术的不断更新，疫苗的质量和品种也不断演变。最近我国政府宣布把上述7种预防9类疾病的疫苗扩大到15种。

（二）第2类疫苗

我国各地列入第2类疫苗的种类根据当地具体情况有所差异。以上海地区为例，这类疫苗共计有13种，即乙型肝炎疫苗、A＋C群流脑疫苗、无细胞白百破疫苗、麻腮风疫苗、水痘疫苗、23价肺炎疫苗、流感疫苗、甲型肝炎疫苗、风疹疫苗、HIB疫苗、甲乙肝疫苗、狂犬病疫苗、轮状病毒疫苗。有的地区尚有流行性出血热疫苗、伤寒／副伤寒三价疫苗、霍乱疫苗、黄热病疫苗等。这类疫苗最大的特点是，接种对象不属于计划免疫对象，往往要自行负担费用，选择性和意愿性较大。需要指出的是，第1类疫苗和第2类疫苗之间有交叉，特别随着生物医学科学技术的发展，以前作为第1类疫苗的产品经过改良或创新后成为第2类疫苗产品，可以替代第1类疫苗。目前，可以替代第1类疫苗产品的有重组酵母乙型肝炎疫苗10μg／支或20μg／支（替代第1代重组酵母乙型肝炎疫苗5μg／支）；无细胞剂型百白破疫苗（替代全细胞剂型白百破疫苗）；麻腮风疫苗（替代麻疹减毒活疫苗的加强免疫）；A＋C群流脑多糖体疫苗的加强免疫。在这类疫苗中，有不少使用于青少年、成年人或特殊人群的接种，如上海市规定的新入伍／入学的新兵、大学生、外来中专新生，无论其既往接种史如何，必须在入伍／入校后尽快接种百白破疫苗和麻疹疫苗各1剂。有些行业的从业人员如新入院的医务卫生实习人员或易暴露于HIV、HCV和HBV职业人员根据需要也可接种乙型肝炎疫苗等。对第2类疫苗中除在第1类疫苗中已提及的疫苗外，做如下补充。

1．A＋C群流脑疫苗　这种疫苗包括血清群A和血清群C两种脑膜炎球菌多糖体研究成的死疫苗，如接种过前述A群流脑疫苗的人暴露于C群脑膜炎球菌时往往免疫效果差，因为不同国家和地区流脑流行的主要优势菌株不一样。如果去欧洲、加拿大旅游前务必接种A＋C群流脑疫苗。一般来讲，我国流脑流行的血清型以B、C为多见，不仅可以作为计划免疫的加强免疫而且供2～18岁作为第2类疫苗使用。这种疫苗与单价A型疫苗一样，副反应很少，很安全，因此HIV感染儿童和HIV感染旅游者接种本疫苗同样安全。

2．无细胞百白破疫苗　这种疫苗是灭活的无细胞百日咳菌成分和白喉类毒素与破伤风类毒素组成的三联死疫苗，简称DTaP，与以往百日咳、白喉、破伤风疫苗（简称DTP）的不同点在于百日咳成分的差别，DTaP比DTP的副反应更为减少，包括接种部位的局部肿胀反应率、发热率和全身症状均较DTP为低。尤其是DTP存在虽然为数不多的严重反应如癫痫发作，但接种DTaP后非常罕见。因此，HIV感染儿童使用DTaP能预防百日咳、白喉、破伤风的感染与传播，且比较安全。当然儿童在5岁以后不再使用DTaP百白破疫苗接种。此外，同时采用与其他疫苗联合使用，如美国采用DTaP HepB IPV联合疫苗，包括无细胞百日咳白喉破伤风疫苗和乙型肝炎疫苗与灭活脊髓灰质炎疫苗联合制成，用于2个月龄、4个月龄和6个月龄儿童各接种1次，间隔时间8周，但不能使用＜6周儿童和超过7岁的儿童。

3．麻腮风疫苗　本疫苗是一类预防麻疹、腮腺炎和风疹的三联减毒活疫苗，对免疫功能正常的儿童完全可用麻腮风疫苗替代麻疹疫苗予以接种。HIV感染儿童和青少年以及生于HIV感染母亲的新生儿，当暴露于麻疹野生株时，不论其免疫状态如何应立即肌注免疫球蛋白。根据美国等国家的经验，麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）疫苗同样可用于无症状HIV感染儿童的基础免疫。

4．水痘疫苗　本疫苗系一种减毒疫苗，一般在正常儿童1～12岁接种1剂，13岁起接种2剂，间隔6周。HIV感染儿童容易感染水痘，增加发病率。美国疾病控制中心对HIV－1感染儿童按接种水痘疫苗反应原性和安全性进行了研究，认为这种疫苗是安全的、有免疫原性和有效的，并推荐HIV感染儿童如没有HIV相关临床症状和相关疾病，经权衡危险和利益后决定是否接种这种疫苗。事实上HIV感染儿童一旦感染上水痘，发病十分严重，同时也证明这种对象接种疫苗后不会发生水痘疫苗病毒的传播，因此还是积极推荐使用。

5．23价肺炎疫苗　肺炎链球菌的血清型繁多，已确认的有90种之多。本疫苗是根据我国肺炎链球菌最常见的23种血清型多糖体研制成的死疫苗。疫苗较安全、有效，一般用于2～64岁慢性病、免疫功能低下人群；同样，可以用于所有HIV感染儿童和成年，除非有明显的HIV相关临床症状和相关疾病者除外，通常接种1剂，但在3～5年后再接种1剂。

6．流感疫苗　本疫苗包括灭活和减毒的两种疫苗，主要用于幼儿（6月龄至3岁）和年龄≥60岁年老体弱伴有基础性疾病人群，以及有职业暴露的从业人员。一般减毒活疫苗效果好，但反应大，对HIV感染者应禁止接种。灭活疫苗效果不及减毒活疫苗，但安全、副反应小，对HIV感染母亲所生婴儿满6月龄和HIV感染儿童与成人（特别是外出旅游者）以及HIV感染人群的家庭接触者均可接种本疫苗。儿童要接种2剂，间隔2～4周，每年接种；成人接种1剂，每年接种。

7．甲型肝炎疫苗　本疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗两种。接种年龄均在2岁及以上，如接种活疫苗则接种1剂，灭活疫苗采用两剂，间隔6个月，也有相隔12～18个月。各厂家推荐的间隔时间不一。对HIV感染儿童可以用甲型肝炎灭活疫苗作为免疫接种，HIV感染旅游者外出前应接种这种疫苗。对HIV感染儿童和成人暴露于甲型肝炎病毒（如甲型肝炎病人的密切接触者），应立即接种免疫球蛋白，间隔2周后再接种甲型肝炎灭活疫苗。

8．狂犬病疫苗　这是一种灭活的病毒性疫苗，作为暴露后预防制剂，即接触可疑狂犬病病毒感染者或被动物咬伤、抓伤，甚至皮肤、黏膜被舔者以及有接触病毒机会的工作人员均可使用。对HIV感染的儿童和成人，应严格按照接种程序和要求接种，要仔细观察不良反应的出现与处理。

9．HIB疫苗　本疫苗是一种流感嗜血杆菌多种多糖体制备成的灭活联合疫苗，用于2月龄起的儿童。疫苗安全有效，不良反应小。常见的有接种部位红肿疼痛，虽然发生率达25%左右，但症状轻微，不到24h消失。因此，HIV感染儿童可以接种本疫苗作为免疫预防。

总之，HIV感染人群面临着各种传染因子的袭击，由于其免疫功能低下，对各种传染病的易感性比一般正常人群高得多，通常患病后的临床严重程度包括发病率、病死率和死亡率的危险性也增加。因此，要关注这类人群的免疫预防工作。但这类人群接种某些疫苗后的免疫原性和安全性与正常人群的接种结果相比有差异。原则上，HIV感染者接种灭活疫苗问题不大，接种活疫苗要根据其免疫抑制情况与相关HIV症状加以判断，但有时也应权衡疫苗接种后的利弊与患传染病的严重性，尤其要在实践中加以探索。有些活疫苗经过大量实践后并不会增加危险性，不能一概机械地对待。