艾滋病（AIDS）的治疗强调综合治疗，其主要的治疗策略包括：适时开展抗病毒治疗，抑制病毒复制，提高机体免疫力；积极进行机会性感染和机会性肿瘤的预防与治疗；进行多种支持治疗，改善病人的一般身体状况。尽管不同的治疗有不同的目的，但所有治疗总的目标都是延长病人生命，提高其生活质量。抗反转录病毒治疗是达到该目的的最佳治疗方法。

高效联合抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）俗称“鸡尾酒疗法”，是目前已被证实的针对艾滋病病毒感染最有效的治疗方法。发挥强大的抗病毒作用，该疗法要求至少联合使用3种抗病毒药物，将血浆中的HIV－RNA抑制在低水平或检测不出水平。但由于HIV感染急性期时，病人体内建立了有很长半寿期的静态感染细胞池（整合入人体染色体的DNA前病毒），因此即使通过长期抗病毒治疗，也只能起到抑制病毒的作用，而无法将HIV从体内根除。

针对HIV的抗反转录病毒（antiretrovirus，ARV）药物研究经历了多个阶段：1987年首先开始的核苷类单药治疗效果不佳，仅能维持短期疗效；1992～1994年试用两个核苷类药物联合治疗，虽比单药治疗有进步，但仍不尽如人意；1995～1997年，在发现HIV蛋白酶抑制剂的基础上，抗HIV的治疗有了重大突破，即出现了HAART。抗病毒治疗的目的：最大限度并尽可能长期抑制病毒载量；重建并且维持机体的免疫功能；降低HIV相关疾病的患病率和病死率；提高病人的生活质量，减少艾滋病的传播。

一、抗病毒治疗的机制及分类

HIV感染的主要靶细胞是CD4＋T细胞。整个过程主要分为4步：①HIV的包膜蛋白GP120与CD4＋T细胞表面的受体结合，使GP41暴露。由于GP41的疏水性较强，它的一端就进入靶细胞中，于是病毒包膜与靶细胞融合，病毒核心随之进入靶细胞。②HIV的核心进入靶细胞后脱壳，以基因组中的RNA链为模板，由反转录酶催化生成一条单链的DNA（DNA负链），然后由RNA酶将RNA模板降解，空出的位置让第2条互补的单链DNA合成（DNA正链），所形成的双链就是前病毒。③前病毒在胞质中形成后进入细胞核，在整合酶的催化下，整合到宿主细胞的染色体中。④DNA转录生成RNA，从细胞核进入细胞质，HIV－RNA在蛋白酶的作用下，装配成新的HIV，以芽生的方式从CD4＋T细胞内释放到细胞外。其中任何一个步骤均可作为抗HIV药物的作用靶点。

抗HIV药物分别通过以下途径起作用：阻断HIV与CD4＋T细胞的融合；阻断HIV复制过程中所需反转录酶蛋白酶、整合酶等酶的活性，从而抑制HIV的复制。

（一）融合抑制剂

这类药物阻断HIV与CD4＋T细胞膜融合，从而阻止HIV－RNA进入CD4＋T细胞内。

目前只有一种融合抑制剂恩夫韦地，或称T-20。

（二）反转录酶抑制剂

反转录酶抑制剂（RTI）是在CD4＋T细胞内阻断反转录酶的作用，阻止HIV－RNA转录成DNA，有3类RTI。

1．核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）　NRTI为最早使用的抗HIV药物，与脱氧核苷竞争性地与反转录酶结合，从而抑制HIV的复制。包括齐多夫定（AZT或ZDV）、去羟肌苷（ddI）、扎西他滨（ddC）、司坦夫定（d4T）、拉米夫定（3TC）、阿巴卡韦（ABC）、恩曲他滨（FTC）等。

2．核苷酸类反转录酶抑制剂（NtRTI）　替诺福韦（TDF）是这类药物中唯一的一种。

3．非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）　NNRTI通过与反转录酶的非底物结合部位结合而抑制HIV反转录酶的活性。包括3种NNRTI：依非韦伦（EFV）、奈韦拉平（NVP）和地拉韦定（DLV），其中地拉韦定极少应用。

（三）蛋白酶抑制剂

蛋白酶抑制剂（PI）是在CD4＋T细胞内阻断蛋白酶，阻止HIV－RNA装配成新的HIV，同时阻止HIV从CD4＋T细胞内释放到细胞外。这类药物有沙奎那韦（SQV）、茚地那韦（IDV）、利托那韦（RTV）、奈非那韦（NFV）、安普那韦（APV）、洛匹那韦／利托那韦（商品名克力芝）。

（四）整合酶抑制剂

这类药物是在CD4＋T细胞内阻断整合酶使HIV前病毒整合复合物进入细胞核内后，不能在整合的作用下整合到宿主染色体中。

二、常用的抗反转录病毒药物

目前美国食品药品管理局（FDA）批准针对HIV的抗反转录病毒治疗药物有4类，分别为NRTI、NNRTI、PI和融合抑制剂（FI），共27种。目前，国内的ARV药物分为3类，即NRTI、NNRTI和PI，共12种。

（一）NRTI

1．齐多夫定

1）药理学　齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3′羟基（OH）被叠氮基（N3）取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定5′三磷酸酯（AztTP）。AztTP通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷5′三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA来抑制HIV反转录酶。嵌入的核苷类似物3′羟基底物缺失，可阻断使DNA链延长所必需的5′～3′磷酸二酯键的形成，从而使病毒DNA合成终止。活性代谢物AztTP还是细胞DNA聚合酶α和线性体聚合酶γ的弱抑制剂，据报道可嵌入体外培养细胞的DNA中。

2）药代动力学

（1）成人药代动力学：齐多夫定经胃肠吸收良好，其生物利用度可达到60%～70%。在一项Ⅰ期临床研究中，每4h口服齐多夫定（溶液剂）5mg／kg，其血浆稳态的峰值浓度（Cssmax）及血浆稳态谷值浓度（Cssmin）的均值分别可达7．1μmol／L及0．4μmol／L（或1．9μg／ml及0．1μg／ml）。有关研究表明，静注齐多夫定，其平均终末血浆半减期为1．1h，平均整体清除率为27．1ml／（min·kg），平均表观分布容积为1．6L／kg。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢物均为5′葡萄酸苷酸齐多夫定，50%～80%经肾脏排除。

（2）儿童药代动力学：5个月以上的儿童，齐多夫定的药代动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠吸收良好，其生物利用度为60%～74%，平均65%。口服齐多夫定（溶液剂）120ml／m2及180ml／m2，Cssmax分别为4．45μmol／L（1．19μg／ml）及7．7μmol／L（2．06μg／ml）。

（3）分布：用药2～4h后，成人的齐多夫定脑脊液／血浆药物浓度的均值约为0．5。有资料表明，齐多夫定可通过胎盘，并曾在精液和乳汁中检出。对于儿童，口服给药0．5～4h后，齐多夫定脑脊液／血浆药物浓度的均值为0．52～0．85。齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低（34%～38%），目前尚无竞争结合位点而出现药物相互作用的报道。

3）用法、用量

（1）成人用药：口服，推荐剂量为每日600mg，分2～3次给药。

（2）预防母婴传播的剂量：对于妊娠28周的孕妇予齐多夫定推荐剂量为300mg，每日2次口服至开始分娩。随后口服齐多夫定300mg，每3h1次，从分娩开始至生产结束。新生儿按2mg／kg的剂量给予齐多夫定口服溶液，每6h服药1次。生后12d内开始给药，并持续服药6周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定1．5mg／kg，每6h给药1次，每次给药时间＞30min。

（3）肾功能不全者的用药：晚期肾衰竭病人每日使用300～400mg为合适剂量。对于进行血透及腹透的晚期肾病病人，推荐剂量为每6～8h服用100mg。

（4）儿童用药：3～12个月的婴儿，可用齐多夫定口服溶液。3个月以上的儿童，推荐剂量为360～480mg／m2，分3～4次口服。最大剂量不可超过每6h200mg。

4）不良反应

（1）最严重的不良反应包括贫血症（必要时输血），中性粒细胞减少症和白细胞减少。当大剂量用药（1　200～1　500mg／d）或晚期艾滋病病人（尤其治疗前骨髓储量少的病人），特别是CD4＋T细胞数＜100×106／L病人易出现上述不良反应。

（2）常见的其他不良反应包括恶心、呕吐、厌食、腹痛、头痛、头晕、皮疹、低热、肌痛、异感症、失眠、不适、虚弱、消化不良、嗜睡、腹泻、多汗、呼吸困难、胃肠胀气、味觉异常、胸痛、智力下降、焦虑、尿频、抑郁症、全身疼痛、寒战、咳嗽、荨麻疹、瘙痒和流感样综合征，其中恶心是服用齐多夫定时最常见的不良反应。

（3）服用本药的病人还可能出现：肌病，各类血细胞减少伴骨髓再生不良和单一血小板减少症，乳酸中毒，肝病和伴有脂肪变性的严重肝大；血中肝酶浓度和胆红素增高，胰腺炎指甲、皮肤和口腔黏膜色素沉着。

5）禁忌证　禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成分过敏者。禁用于中性粒细胞数低下（0．75×109／L）者和血红蛋白水平异常低下（75g／L或4．65mmol／L）者。

6）注意事项　晚期艾滋病病人，齐多夫定治疗后会出现贫血（通常用药6周后出现，有时较早）、中性粒细胞减少（通常用药4周后出现，有时较早）及白细胞减少（通常继发于中性粒细胞减少）等不良反应。同时也应注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝，大多数病例出现于女性病人。

7）药物相互作用　齐多夫定主要通过生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物而被清除。那些主要通过肝脏代谢，特别是通过葡萄糖醛酸化作用而被清除的药物有可能对齐多夫定的代谢产生影响。有限的数据表明齐多夫定和利福平之间的相互作用使得齐多夫定的AUC减少34%～48%，其临床意义尚不清楚。有限的数据表明丙磺酸通过抑制葡糖醛酸化的过程来延长齐多夫定的半减期和增加AUC。同时使用拉米夫定，可观察到齐多夫定的Cmax（25%）有少许增加。但尽管如此，AUC并不明显改变。在同时使用齐多夫定及苯妥英两种药物时，应严密监测苯妥英的血药浓度。在体外，利巴韦林可拮抗齐多夫定的抗病毒活性，应避免同时应用。与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物，如全身用喷他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、磺胺甲唑甲氧苄啶、两性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韦、干扰素、长春新碱、长春碱及多柔比星同时应用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的概率增加。

2．去羟肌苷

1）药理学　去羟肌苷是人工合成的核苷类药物，被细胞激酶磷酸后形成有活性的代谢物5′三磷酸脱氧腺苷。5′三磷酸脱氧腺苷抑制HIV反转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争以及嵌入病毒DNA，终止DNA链的延长。

2）药代动力学

（1）成人和儿童病人的药代动力学：去羟肌苷吸收迅速，口服给药后在0．25～1．5h内达Cmax。在50～400mg范围内，去羟肌苷血浆浓度与剂量成正比。成人口服生物利用度为（42±12）%，肾脏清除率为（5．5±2．1）ml／（min·kg）；儿童口服生物利用度为（25±20）%，肾脏清除率为（240±90）ml／（min·m2）。药物的脑脊液和血浆比分别为（2．1±0．03）%和46% （12%～85%）。

用餐2h以后服用本药，去羟肌苷的Cmax和AUC降低55%。用餐30min以前服用本药，其生物利用度无明显变化。因此，应在用餐30min以前，或在用餐2h之后空腹服用。

（2）肾功能不全病人的药代动力学：建议肌酐清除率降低的病人或在接受血透的病人，用量需作调整。有两项研究表明，随着肌酐清除率降低，口服去羟肌苷表观清除率下降，而终末清除半减期相应延长。

3）用法、用量　应在餐前至少30min给药，或在用餐2h以后空腹服用。无论是每日1次，还是每日2次，为了提供足够的缓冲液防止去羟肌苷在胃中被胃酸降解，每次至少应服用2片相应的剂量，充分咀嚼。为避免胃肠的不良反应，病人每次服药不应超过4片。

（1）成人：推荐剂量按体重和每日1次或每日2次的治疗方案。体重≥60kg者，1次200mg，每日2次；或1次400mg，每日1次。体重＜60kg者，每次125mg，每日2次；或每次250mg，每日1次。除非病人有肾功能减退，否则不应使用每日1次的治疗方案。

（2）儿童：患儿的推荐剂量为120ml／m2，每日2次。

（3）肾功能不全的病人，因清除速率降低，剂量需做调整。肌酐清除率＜60ml／min者，用药应在推荐剂量的基础上减半；在10～29ml／min之间者，改为150mg（体重≥60kg）或100mg（体重＜60kg），每日1次；肌酐清除率＜10ml／min者改为100mg或75mg，每日1次。

4）不良反应　胰腺炎发生率为1%～7%，一旦确定，应停药。使用去羟肌苷会产生外周神经病变、乳酸性酸中毒和脂肪变性、重度肝大，甚至会导致死亡。这些情况多发生在女性。其他不良反应有视网膜改变和视神经炎的发生、脱发、过敏性样反应、无力、疼痛、寒战和发热、厌食、消化不良和腹胀、涎腺炎、腮腺肿大、口干和眼干、贫血、白细胞缺乏症、血小板缺乏症、糖尿病、低血糖和高血糖、肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸酶升高）、引起肾衰竭而需血液透析的横纹肌溶解、关节痛和肌肉病变。

5）注意事项

（1）外周神经病变：可出现外周神经病变，表现为手足麻木刺痛。HIV感染的晚期病人、有神经病史同时使用如司坦夫定等神经毒性药物的病人，较易发生外周神经病。

（2）含镁离子，若长期使用，会加重病人的镁负荷。

（3）高尿酸血症病人，与无症状高尿酸血症相关。若不能降低血中尿酸浓度，必须暂停使用。

（4）在服用某些药物和其他食物时，包括饮酒都能增加本药的毒性，应谨慎。

（5）为保证胃中的酸中和，每次至少服用2片，为避免过多的抗酸成分引起胃肠道的不良反应，每次剂量不要超过4片。

6）药物相互作用

（1）同时使用如司坦夫定等有神经毒性药物的病人，较易发生外周神经病变。

（2）别嘌呤：在肾功能减退的情况下，单剂量200mg去羟肌苷与别嘌呤（300mg／d）同时使用，结果去羟肌苷的AUC增加了4倍。

（3）抗酸药物：服用去羟肌苷时，同时服用含镁和铝的抗酸药物，两者的抗酸成分会加重去羟肌苷的不良反应。

（4）酮康唑和伊曲康唑：至少在服用去羟肌苷前2h服用。

（5）更昔洛韦：在服用更昔洛韦前2h或同时服用去羟肌苷，去羟肌苷稳态AUC将增加至111。在服用更昔洛韦前2h服用去羟肌苷，更昔洛韦的稳态AUC减少21。

（6）去羟肌苷会显著降低地拉韦定20%和茚地那韦84%的AUC。为避免这类相互作用，地拉韦定和茚地那韦应在服用本药前1h给药。奈非那韦在服用去羟肌苷后1h给药，同时进少量食物，奈非那韦的药代动力学不受影响。

3．扎西他滨

1）药理学　扎西他滨（ddC）能抑制反转录病毒的复制。二脱氧胞苷三磷酸（ddC TP）是脱氧胞苷三磷酸（dC TP）的同类物，dC TP是病毒反转录酶的天然底物。ddC TP和dCTP竞争反转录酶，并结合到病毒DNA中。随着ddC TP替代dC TP结合到病毒DNA中，因ddC缺乏3′羟基而不能形成3′，5′磷酸二酯键，使病毒DNA合成终止。另外，ddC体外能结合并抑制哺乳动物细胞内的DNA聚合酶。

2）药代动力学　ddC口服吸收迅速，血浆峰浓度维持0．5～2h，成人口服ddC的生物利用度平均为70%～88%；6个月～13岁的儿童，口服ddC的生物利用度平均为54%。食物可影响ddC的吸收速率和吸收程度，若同时进食，血浆峰浓度降低40%，AUC降低14%。ddC在CSF的分布很少，仅为血浆的15%～20%。肾脏是ddC消除的主要途径，口服剂量60%及静脉剂量75%的药物以原形从尿中排出，血浆清除半减期为1～3h。肾功能降低时，血浆消除半减期可能延长。

3）用法、用量　成人和13岁以上且体重＞30kg的儿童联合使用齐多夫定（200mg／8h）时，ddC的口服剂量是0．75mg每8h1次；6个月～13岁的儿童，口服剂量0．015～0．04mg／kg，每6h1次。对于肾功能不全的成人，肌酐清除率为10～40ml／min，口服ddC的剂量为0．75mg／12h；肌酐清除率为10ml／min，口服剂量为0．75mg，每24h1次。

4）注意事项

（1）因为ddC可致不可逆的外周神经病变，所以病人在接受治疗期间应密切观察有无外周神经病变的症状和体征，以便调整用药剂量。

（2）有胰腺炎病史者慎用。对有胰腺炎病史、血清淀粉酶升高、酗酒及接受肠道外营养的病人至少每月检查一次血淀粉酶和三酰甘油（甘油三酯）。如有恶心、呕吐、腹痛和其他有关胰腺炎的征象应立刻停药，排除胰腺炎后再继续用药。

（3）肝、肾功能异常和有先天性心脏病或心肌病者慎用。

（4）有药物过敏史的病人禁用。

5）药物相互作用　接受ddC治疗的病人，如需要使用喷他脒，应暂停使用ddC，因非口服喷他脒有长的清除半减期，两药合用可诱发胰腺炎。ddC应避免与具有外周神经损伤的药物（如氯霉素、氨苯砜、乙硫异烟胺、金制剂、甲硝唑、呋喃妥英、苯妥英钠等）合用。ddC应尽量不与有潜在肾毒性的药物（如氨基糖苷类、两性霉素B等）合用，如必须合用，应调整ddC的剂量，同时监测肾功能。利巴韦林可拮抗ddC的抗病毒作用。ddC与齐多夫定有协同抗病毒作用。ddC与α干扰素有协同抗病毒作用。两药合用可抑制病毒复制的不同阶段，ddC抑制HIV复制的早期，α干扰素抑制病毒复制的转录后阶段，包括病毒装配，从而发挥不同的抗病毒作用。

4．司坦夫定

1）药理学　司坦夫定是胸苷、核苷类似物，通过细胞激酶磷酸化，形成司坦夫定三磷酸盐而发挥抗病毒活性。司坦夫定三磷酸盐通过以下两种机制抑制HIV的复制：与天然三磷酸脱氧胸苷酸竞争，抑制HIV反转录酶的活性；缺乏DNA延伸所必需的3′羟基，因此可通过终止DNA链抑制病毒DNA链的延伸。

2）药代动力学

（1）司坦夫定的药代动力学参数见表9-1。在0．03～4mg／kg内，单独用药或多重用药Cmax和AUC与剂量成比例增长。

表9-1　药代动力学参数

司坦夫定口服吸收迅速，通常在1h内达到血浆峰浓度。主要通过肾脏排泄，肾清除率占总剂量的40%。

（2）肾功能不全者的药代动力学：肾功能不全者显示司坦夫定的表观口服消除率降低，消除终点的半减期延长而肌酐的清除率降低。血透清除值为（120±18ml）min；透析（用药后2～6h）中司坦夫定的回收率为（31±5）%。基于上述发现，对肌酐清除率降低及接受血透的病人应进行剂量的修正。

3）用法、用量　本药用药间隔为12h，服药与进餐无关。司坦夫定的用量成人：30mg，每12h1次。儿童：体重＜30kg，1mg／kg，每12h1次；体重≥30kg，按照成年病人给药。肾功能不全者肌酐清除率＜50ml／min时改为正常推荐剂量的一半，15mg，每12h1次；＜25ml／min时，15mg，每日1次。

4）不良反应　15%～21%的病人出现外周神经症状，如手足麻木、刺痛，严重者无法走路，这些症状在少年儿童中少见。另外常出现的不良反应有过敏反应、寒战、发热、头疼、腹痛、腹泻、恶心、失眠、厌食。长期服用的病人易出现外周脂肪的重新分布；低于1%的病例出现胰腺炎，另有贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症、乳酸性酸中毒、肝脂肪变性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛等。

5）注意事项

（1）警惕外周神经痛：外周神经痛表现为手脚麻木、刺痛，慎用其他会加剧外周神经痛的药物。

（2）乳酸性酸中毒／脂肪变性和重度肝大：抗反转录酶核苷类似物单独或联合用药均会产生乳酸性酸中毒、脂肪变性和重度肝大，甚至有致命的病例报道。

（3）胰腺炎：胰腺炎可能致命，与去羟肌苷和（或）羟基脲联用时发生胰腺炎的概率增高。

（4）尚未对妊娠妇女应用本品进行严格的研究，除非特殊需要，妊娠妇女建议禁用。

6）药物相互作用　齐多夫定会竞争性抑制司坦夫定的磷酸酰化，因此禁止两药联合使用。在体外测试，司坦夫定分别与去羟肌苷及扎西他滨联合用药，可增强或协同抗HIV活性。

5．拉米夫定

1）药代动力学

（1）吸收：拉米夫定经胃肠道吸收良好，成人口服生物利用度一般为80%～85%。口服后，平均达Cmax的时间（tmax）约为1h。在治疗剂量下，Cmax为1．5～1．9μg／ml。拉米夫定与食物同时服用，可使tmax延长，Cmax降低（降低47%），但拉米夫定的吸收量不受影响。

（2）分布：拉米夫定的平均分布容积为1．3L／kg，平均系统清除率约为0．32L／（h·kg），拉米夫定在治疗剂量范围内呈线性药代动力学，与主要血浆白蛋白的结合较少，拉米夫定能进入CSF。口服2～4h后CSF与血清浓度的比值约为0．12。

（3）代谢：拉米夫定三磷酸盐的终末半减期（16～19h）较血浆拉米夫定半减期（5～7h）长。主要以原形通过肾脏排泄，体内代谢的药物与拉米夫定发生相互作用的可能性很小，因为拉米夫定经肝脏代谢的量小（5%～10%），与血浆蛋白结合率低。

（4）清除：主要途径是通过有机阳离子转运系统在肾脏进行主动分泌。对肾脏损伤病人的研究显示，拉米夫定的清除受肾功能不全的影响。

（5）儿童药代动力学：在一般情况下，儿科病人的药代动力学与成人相同。然而，12岁以下儿童的绝对生物利用度降低（55%～65%）。此外，年幼病人的系统清除率较高，随年龄增长清除率下降，至12岁左右时接近成人。

2）用法、用量

（1）成人和12岁以上青少年：每日300mg，可选择服用150mg每日2次；或300mg每日1次。如病人从每日2次服药改为每日1次，则需在服用150mg／片每日2次的次日清晨服用300mg／片，每日1次。如果病人从每日2次服药改为每日晚上服药1次，可在早晨服用150mg／片1次，晚上再服用300mg／片。

（2）3月龄～12岁儿童：推荐的剂量为4mg／kg，每日2次，最大剂量为300mg／d。

（3）肾功能不全者：中重度肾功能不全的病人对拉米夫定的清除减少，使拉米夫定的AUC升高。因此对肌酐清除率＜30ml／min病人，应减少拉米夫定的剂量，建议使用口服液。

3）不良反应　不常见，病人的耐受性好。主要的不良反应有：恶心、呕吐、头痛、失眠，有发生乳酸性酸中毒通常伴严重肝大和脂肪肝的病例报道。有的病人长期服用该药后，机体外周脂肪重新分布，包括四肢及面部皮下脂肪减少，腹部和内脏脂肪增加。

4）注意事项　对合并HBV感染的病人，谨慎停用拉米夫定。某些慢性HBV感染病人一旦停用拉米夫定，就会出现临床和实验室检查肝炎复发的证据，这种情况在失代偿性肝脏疾病的病人可能出现更严重的不良后果。如果合并HBV感染的病人停用拉米夫定，应定期监测其肝功能和HBV复制的标志物或改服其他抑制HBV复制的核苷类似物。

5）药物相互作用　由于药物与血浆蛋白结合少以及几乎完全经肾脏清除，拉米夫定与其他药物相互作用的可能性小。齐多夫定与拉米夫定合用时，齐多夫定的Cmax中度升高（28%），但AUC水平无显著变化，因此不需调整剂量。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响，但与SMZ TMP成分之一TMP的相互作用使治疗剂量的拉米夫定AUC增加40%，此时除非病人有肾脏损害，否则不需调整拉米夫定剂量。有肾脏损害的病人避免同时使用拉米夫定和SMZ TMP，建议不要将拉米夫定与静注的更昔洛韦或磷甲酸钠合用。当拉米夫定与扎西他滨合用时，拉米夫定可抑制细胞内的扎西他滨磷酸化，因此拉米夫定不推荐与扎西他滨合用。

6．双汰芝（齐多夫定拉米夫定）

1）药理学　本药为齐多夫定和拉米夫定的复方NRTI，选择性抑制HIV－1和HIV－2。两者均能抑制培养细胞中病毒的复制，且均可被细胞内激酶逐渐代谢为5′三磷酸盐（TP）。齐多夫定TP及拉米夫定TP是反转录酶的底物竞争性抑制剂。其抗病毒机制主要是以单磷酸盐的形式嵌入病毒的DNA链，从而导致病毒DNA链延长终止。临床试验表明：齐多夫定和拉米夫定具较强协同作用，合用可减少HIV载量，增加CD4＋T细胞数，从而减缓疾病的进展，降低病死率。此外，耐齐多夫定病毒株在获得拉米夫定耐药性的同时可转变为齐多夫定敏感株。体外试验还证实，两者合用可延迟齐多夫定耐药株的出现。

2）药代动力学　本药经胃肠道吸收良好，食物能延缓本药的吸收，但不影响吸收总量。齐多夫定和拉米夫定的生物利用度分别为60%～70%和80%～85%。药物吸收后，齐多夫定和拉米夫定的平均达峰时间分别为0．5h和0．75h，Cmax分别为1．8（1．5～2．2）mg／ml和1．5（1．3～1．8）mg／ml。两者在体内分布广泛，均可透过血脑屏障进入CSF。静注给药，齐多夫定和拉米夫定的平均分布容积分别为1．6L／kg和1．3L／kg。体外试验发现，齐多夫定血浆蛋白结合率为34%～38%，拉米夫定血浆蛋白结合率＜36%。齐多夫定主要在肝脏经葡萄糖醛酸化生成无活性的代谢产物，大部分经肾随尿液排泄。拉米夫定经肝脏代谢（5%～10%），大部分（70%）以原形经肾随尿液排泄。齐多夫定平均清除半减期约为1．1h，总体清除率为1．6L／（kg·h），肾清除率约为0．22L／（kg·h）。肾功能不全者清除率减低。

3）用法、用量

（1）成人：口服给药，推荐剂量为每次1片（含齐多夫定300mg、拉米夫定150mg），每日2次。

（2）肝、肾功能不全：肝、肾功能减退者应调整拉米夫定剂量，建议分别服用齐多夫定和拉米夫定的单方制剂。

（3）儿童：口服给药，12岁以上患儿的推荐剂量为每次1片（含齐多夫定300mg、拉米夫定150mg），每日2次。

4）禁忌证　对齐多夫定、拉米夫定任一成分过敏者；中性粒细胞异常低下（0．75×109／L）或血红蛋白减少者（＜75g／L或4．65mmol／L）；12岁以下儿童禁用。骨髓抑制病人，肾、肝功能不全者（如慢性乙型肝炎病人，停药时可能发生肝炎复发）慎用。

5）注意事项　孕妇使用齐多夫定可降低HIV母婴传播的发生率，但使用拉米夫定的安全性尚未确定。

7．阿巴卡韦

1）药理学　碳环2′脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易进入CSF。与其他NRTI一样，它是一个无活性的前药，在体内经4个步骤代谢成为具活性的三磷酸酯，并通过以下2条途径发挥抑制HIV反转录酶的作用：竞争性地抑制2′脱氧鸟苷三磷酸酯（dGTP）（DNA合成片段之一）结合进入核酸链；通过阻止新碱基的加入而有效终止DNA链的合成。

2）用法、用量　成人的推荐剂量为300mg（1片），每日2次。对于不宜服用片剂的病人，尚有口服溶液可供选择。肾功能不全病人服用本药不必调整剂量，但晚期肾病病人应避免服用。阿巴卡韦主要经肝脏代谢。轻度肝功能不全病人不需调整剂量。对于中度肝功能不全病人，尚无服用本药的支持性资料，因此上述病人应避免使用。严重肝功能不全病人应禁止服用。

3）不良反应　主要有恶心、呕吐、不适及疲劳，口服液有轻微的胃肠道反应，没有引起胰腺炎、骨髓抑制、肾异常的报道。

4）注意事项　任何已知对阿巴卡韦过敏，或对阿巴卡韦片中任何成分过敏的病人禁用。禁用于严重肝功能受损的病人。

5）相互作用　由于其独特的代谢途径，本药对大多数细胞色素P450异构体无诱导及抑制作用，临床研究也未发现肝诱导作用，因此与其他药物发生相互作用的可能性较低。本药与大多数ARV药物如齐多夫定、奈韦拉平和拉米夫定等有协同作用。

8．阿巴卡韦双夫定

1）药理学　阿巴卡韦双夫定组成成分为硫酸阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定，均为NRTI，可选择性抑制HIV－1和HIV－2。作用机制见本文前述。本药口服后吸收迅速、良好。成人口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的生物利用度分别为83%～86%、82%～87%和52%～75%。口服后3种药物均可进入脑脊液。

2）用法、用量　成人常规剂量为口服给药，1次1片，每日2次。肾功能不全者应调整拉米夫定和齐多夫定的剂量，推荐使用齐多夫定、拉米夫定和阿巴卡韦的单方制剂。

3）注意事项　慎用：肝大、肝炎及具有其他可能引起肝脏疾病和肝脂肪变性的危险因素者（特别是肥胖妇女）；骨髓抑制者；合并HBV感染，且HBV可能发展为对拉米夫定耐药的变异株，或拉米夫定停药后可能导致肝炎复发的病人。不推荐本药用于儿童及青少年。妊娠早期妇女服用拉米夫定或齐多夫定，可使生殖缺陷（包括心血管系统和泌尿生殖系统）的风险升高至少2倍。因此，不推荐本药用于孕妇。国外资料表示，如果病人出现皮疹或以下4项中至少2项的任何1项症状，须停药：①发热；②恶心、呕吐、腹泻、腹痛；③极度疲倦、全身不适感；④咽喉痛、气短、咳嗽。对无论任何原因停药者，重新用药需慎重。对因发生过敏反应而停药者，不可再用本药或任何含阿巴卡韦的药物。

4）禁忌证：对本药任一成分过敏者；中性粒细胞降低者（＜0．75×109／L）；血红蛋白减少者（＜75g／L或4．65mmol／L）；肝功能损害者；晚期肾病或肌酐清除率＜50ml／min的病人。

9．替诺福韦

1）药理学　替诺福韦被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5′三磷酸脱氧腺苷酸竞争参与HIV－DNA的合成。进入病毒DNA后，由于缺乏3′OH导致DNA延长受阻。体外研究显示，替诺福韦除了对反转录病毒具有强效抑制作用外，还有抗人巨细胞病毒（HCMV）活性，其二磷酸活性代谢产物PMPApp是抗HCNV DNA聚合酶的一种dATP竞争性抑制剂；具免疫调节作用，体外影响鼠腹膜巨噬细胞的细胞因子分泌和一氧化氮（NO）产生，呈剂量和时间依赖性地显著刺激IL 10和TNFα的分泌，但对IFNγ和IL 2的表达无影响，可使IFNγ诱导的NO产生增加。

2）药代动力学　75～600mg／d，连续使用28d，药代动力学与剂量成正比。口服300mg／d后生物利用度为25%，食用标准高脂肪餐后能使之增至39%。HIV感染病人使用富马酸替诺福韦300mg／d（28d），Cmax、AUC和中间达峰时间（tmax）分别为326ng／ml、3020（ng·h）／ml和2．3h。静脉给予替诺福韦后72h内，70%～80%的药物以原形出现在尿中。

3）用法、用量　与食物同时服用300mg，每日1次。

4）注意事项　建议不要用于肾功能不全病人，必须使用时建议调整用药剂量。替诺福韦与胰腺炎、低磷酸盐血症、乳酸性酸中毒、眩晕、呼吸困难、皮疹、肾功能不全、肾衰竭和Fanconi综合征有关。

10．恩曲他滨

1）药理学　本药是一种新型NRTI，抗病毒活性表现在它特异地抗HIV－1、HIV－2和HBV，而其药物浓度升至100mmol／L，亦可见它对HSV 1、HSV 2、HCMV、VZV、黄热病病毒、呼吸道合胞体病毒、流感病毒或鼻病毒表现出活性。在细胞内被磷酸化成5′三磷酸盐，而其5′三磷酸盐已被证实可竞争性抑制HIV－1反转录酶及HBV DNA聚合酶。

2）药代动力学　当剂量为10mg／kg和100mg／kg时，绝对口服生物利用度分别为96% 和79%，且以此剂量口服，吸收迅速，其tmax均为25min，Cmax分别为9．8μmol／L及89μmol／L。主要经肾脏排泄。

3）用法、用量　口服，起始剂量为25mg，每日1次。根据病情逐渐增到100～200mg。

4）注意事项　过敏病人禁用。肾功能不全病人服用时应减量。孕妇服用可能对胎儿和新生儿有不利影响，可通过乳汁也可影响到哺乳婴儿，故除了考虑挽救母亲生命外，一般不推荐孕妇和哺乳期妇女使用。对儿童的安全有效性尚未确定，故儿童不推荐使用。老年人在选择剂量时应谨慎，可根据其肝、肾和心脏功能衰退，伴发疾病以及其他药物治疗的影响，酌情减量服用。

11．替诺福韦酯／恩曲他滨片

1）药理学　替诺福韦酯／恩曲他滨片可以与食物同时服用，也可单独服用。当与高脂食物或易消化食物同时服用时，替诺福韦峰浓度延迟约0．75h。当给予高脂或易消化的食物，相对于空腹状态平均增加替诺福韦AUC和Cmax约35%和15%。当病人肾功能不全时，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学将会改变。当病人肌酐清除率＜50ml／min时，恩曲他滨和替诺福韦的Cmax和AUC增加。肝功能受损病人与没有肝功能受损病人的药代动力学没有区别。

2）用法、用量　替诺福韦酯／恩曲他滨片（200mg恩曲他滨／300mg替诺福韦酯）口服1片，每日1次，伴或不伴食物同服。当病人有中重度肾功能不全时，即肌酐清除率为30～49ml／min，替诺福韦酯／恩曲他滨片的给药间隔应适当进行调整。对于轻度肾功能不全（肌酐清除率50～80ml／min），不必调整剂量。这些病人应常规监测肌酐清除率和血磷。

3）不良反应　恶心、呕吐、腹泻、疲劳、焦虑、关节痛、咳嗽、消化不良、发热、肌痛、腹痛、感觉异常、外周神经病变、肺炎、鼻炎和皮疹等。

4）注意事项　替诺福韦酯／恩曲他滨片因为可引起乳酸性酸中毒和严重的肝脏脂肪变性，甚至急性重型肝炎，所以没有被批准用于HBV的治疗，对于HBV合并HIV感染病人的安全性和有效性没有被临床证实。有报道当停止使用恩曲他滨或替诺福韦后曾出现乙型肝炎急性加重。当HIV合并感染HBV，至少最初使用阶段及停止使用本药时应当密切监测肝功能。

5）相互作用　替诺福韦可能增加去羟肌苷潜在的不良反应，如胰腺炎和神经病变。当本品与去羟肌苷联合应用时，应当注意监测去羟肌苷的不良反应。替诺福韦与阿扎卡韦合用时，推荐300mg阿扎卡韦和100mg利托那韦。当阿扎卡韦没有使用利托那韦时不应与本药合用。

12．阿巴卡韦／拉米夫定片

1）用法、用量　推荐成人口服阿巴卡韦／拉米夫定片1片，每日1次，联合其他抗病毒药物。可单独服用，也可与食物同时服用。当肾功能不全时拉米夫定剂量需要调整，所以阿巴卡韦／拉米夫定片不推荐用于肌酐清除率＜50ml／min的病人。

阿巴卡韦禁用于中到重度肝功能受损的病人，当轻度肝功能受损时，需要减小剂量。因为本药属于复合制剂，不能调整剂量，所以禁忌用于肝功能不全的病人。

2）不良反应　严重，甚至是致命的过敏反应。失眠、情感低落、头痛、疲劳、头晕、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、腹痛、异常做梦、焦虑。

（二）NNRTI

1．奈韦拉平

1）药代动力学　奈韦拉平（NVP）与HIV－1的反转录酶直接连接，并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。

（1）成人的药代动力学：成年健康男性志愿者单次服用本药200mg后的药代参数为：Cmax（2023±575）ng／ml、tmax（3．3±0．47）h、t1／2（46．02±11．79）h、AUC（111　980±29-812）ng／（h·ml）、AUC（128　851±33　712）ng／（h·ml），口服后奈韦拉平很易被吸收（＞90%），AUC与禁食情况下相似，不受抗酸药或其他碱性药物的影响（如ddI）。奈韦拉平易通过胎盘且可进入乳汁，在人体CSF浓度为其血浆浓度的45%（±5%），通过细胞色素P450代谢，产生葡糖苷酸结合物，之后葡萄糖醛酸化的代谢物由尿中排出。

肾损害（轻、中、重度）对奈韦拉平的药代动力学没有显著改变。轻度到中度的肝功能障碍病人不需要调整奈韦拉平的剂量，但是中度到重度腹水病人可能存在循环系统中奈韦拉平累积的危险。因此，当中度到重度肝功能障碍的病人服用奈韦拉平时，应该谨慎。

（2）患儿的药代动力学：对于HIV－1感染的儿童，奈韦拉平AUC和峰浓度随剂量成比例增加。年龄＜8岁的患儿按体重计算表观清除率比成人高2倍。奈韦拉平在剂量达到稳态后，其半减期为（25．9±9．6）h。

2）用法、用量

（1）成人：初始2周，奈韦拉平的推荐剂量200mg，每日1次。之后改为每日2次，每次200mg。

（2）儿童：2个月～8岁的儿童，奈韦拉平的口服推荐用法为用药初始2周按4mg／kg，每日1次；之后为7mg／kg，每日2次。8岁和8岁以上的患儿，推荐剂量为初始2周按4mg／kg，每日1次；之后为4mg／kg，每日2次。任何病人每日用药总剂量不得超过400mg。

（3）预防HIV母婴传播：对于即将分娩的孕妇，奈韦拉平的推荐剂量是口服单剂量200mg，新生儿出生后72h内按2mg／kg口服用药。

3）不良反应　除皮疹和肝功能异常外，最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。最严重的药物不良反应是Stevens Johnson综合征，表现为中毒性表皮坏死溶解、重症肝炎、肝衰竭和过敏反应，其特征为皮疹，伴全身症状如发热、关节痛、肌痛和淋巴结病变，以及内脏损害如肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏症和肾功能损害。

4）注意事项　若在初始2周内出现皮疹，则用药剂量不再增加，直至皮疹消失。如果病人停用奈韦拉平超过7d，应按照给药的原则重新开始，即200mg，每日1次；之后200mg，每日2次。

5）相互作用　奈韦拉平是肝细胞色素P450代谢酶（CYP3A、CYP2B）的诱导剂，因此其他由此酶代谢的药物与本药合用时，奈韦拉平可以降低这些药物血浆浓度。利福平和奈韦拉平不推荐合用，可以考虑用利福布汀代替。奈韦拉平和沙奎那韦合用时，导致沙奎那韦AUC下降，进一步引起沙奎那韦血浆浓度下降。合用奈韦拉平和茚地那韦时，茚地那韦AUC平均可下降28%。因此，当奈韦拉平剂量为200mg，每日2次时，茚地那韦剂量可考虑增加到1000mg，每8h1次。合用奈韦拉平和酮康唑时，酮康唑的AUC平均可下降63%，Cmax平均下降40%，酮康唑可使奈韦拉平的血浆水平上升15%～28%。因此，两者不应合并用药。奈韦拉平可通过增加肝代谢而降低美沙酮的血浆浓度，因此，美沙酮维持给药的病人合用奈韦拉平时，建议对美沙酮的剂量进行相应调整。

2．地拉韦定

1）药理学　NNRTI可特异性地抑制HIV－1反转录酶，对HIV－2和动物的反转录病毒无活性。本药的作用机制与NRTI不同，不直接与核酸结合位点反应，对RNA酶的活性也无影响；但可抑制HIV－1的反转录酶的DNA和RNA聚合酶的功能，从而抑制核酸结合位点的聚合作用。因此，本药对HIV核苷类耐药株具有抑制作用，与NRTI合用，可能具有协同作用。

2）药代动力学　口服后吸收迅速，单剂口服300mg，1h后血药浓度达峰值，约为9μmol／L。在稳态时，本药显示出较大的个体差异，但在不同种族和人种之间，未发现显著差异。女性病人的谷浓度高于男性的1．8倍。本药主要与白蛋白结合，总蛋白结合率为98%～ 99%。CSF中浓度极低，约为同期血药浓度的0．4%。药物主要在肝脏代谢，51%的药物经肾排泄，尿液中的原形药物低于5%。44%的药物随粪便排出体外。

3）用法、用量

（1）成人：口服给药400mg，每日3次，与其他抗反转录病毒药物联用。如服用药液，可将4片100mg的片剂放入至少85．05g水中，溶解后立即服用。

（2）肝功能不全：对于中度肝病的病人，应考虑调整剂量。

（3）儿童：口服给药，虽然本药用于16岁以下儿童的安全性和疗效尚不确定，但已有报道，对13岁或以上的患儿，联合用药方案中本药的推荐剂量是400mg，每日3次。

4）禁忌证　对本药或阿的维定过敏者禁用。既往有肝病者慎用。

5）注意事项　16岁以下儿童使用本药的安全性和疗效尚不明确。尚不明确本药是否通过胎盘屏障，孕妇用药应权衡利弊。建议妊娠早期，孕妇延迟或停止治疗，直至妊娠第10～12周。正接受治疗的HIV感染妇女发现怀孕时，建议继续治疗方案，但应监测并发症和毒性。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。可与其他NNRTI产生交叉耐药。因与其他药物相比，本药的抗病毒活性较弱，故对首次治疗的病人，一般不推荐将本药作为初始治疗方案的一部分。在病人对以前的抗反转录病毒药物治疗反应不佳时，将本药用于联合治疗有效。

用药后应注意观察症状有无改善，病情有无发展，并监测本药的毒性征象（如斑丘疹、严重恶心或呕吐）。对使用本药曾出现过严重皮疹的病人，即使皮疹恢复也不能再重新使用本药。

3．依非韦伦

1）药理学　依非韦伦是HIV－1的选择性NNRTI，作用于模板、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用。

2）药代动力学　HIV阴性者单剂量（100～1　600mg）口服给药5h后，依非韦伦血浆浓度达峰值为1．6～9．1μmol／L。多次给药并不改变达峰浓度所需时间（3～5h）。HIV感染者在血药稳态浓度时，平均Cmax、Cmin和AUC与每日口服剂量200mg、400mg和600mg呈线性关系。高脂或正常进餐后单剂服用600mg依非韦伦的生物利用度较空腹服用时分别增加22%和17%。

（1）分布：依非韦伦与人血浆蛋白，尤其是白蛋白高度结合（99．5%～99．75%）。HIV－1感染者每日服用200～600mg至少1个月，CSF的药物浓度可达血浆浓度的0．26%～1．19%（平均0．69%）。

（2）代谢：依非韦伦主要经细胞色素P450系统代谢为含羟基的代谢物及其进一步的代谢产物——葡萄糖醛酸，这些代谢产物无抗HIV－1的活性。体外研究证实，CYP3A4及CYP2B6是依非韦伦代谢过程中的主要同工酶。

（3）清除：依非韦伦单剂量给药的半减期相对较长，为52～76h，而多次给药后的半减期为40～55h。放射性标记依非韦伦，尿中发现占14%～34%，以原形排泄至尿中的依非韦伦＜1%。

3）用法、用量　对成人和体重＞40kg的儿童：本药与PI和（或）NRTI合用的推荐剂量为600mg，每日1次。依非韦伦不适用于体重＜40kg的儿童，但这些患儿可以服用依非韦伦胶囊。

4）不良反应　临床试验中依非韦伦有良好的耐受性。较常见的不良反应有皮疹、头晕眼花、恶心、头痛和乏力。最值得注意的不良反应为皮疹和神经系统症状。较少发生的不良反应包括过敏反应、协调异常、共济失调、混乱、昏迷、眩晕、呕吐、腹泻、肝炎、注意力不集中、失眠、焦虑、多梦、困倦、抑郁、思维异常、兴奋、健忘、精神错乱、情绪不稳定、欣快、幻觉和精神症状。

5）注意事项　在给予依非韦伦的动物中观察到有畸形胎仔，因而，服用本药的妇女应避免怀孕。

6）药物相互作用

（1）依非韦伦：不得与特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪哒唑仑、三唑仑或麦角衍生物合用，因依非韦伦可竞争CYP3A4，进而抑制这些药物的代谢，并可能造成严重或危及生命的不良事件，如心律失常、持续的镇静作用或呼吸抑制。

（2）安普那韦：HIV感染病人联合使用阿普那韦（每12h1　200mg）和依非韦伦（每日600mg）时，阿普那韦的Cmax（33%）、AUC（24%）和Cmin（43%）均有下降。虽然并未明确安普那韦血药浓度显著下降的临床意义，但当选择的治疗方案中包括阿普那韦和依非韦伦时需考虑到药代动力学相互影响的程度。

（3）阿扎卡韦：阿扎卡韦与依非韦伦600mg合用会导致明显的阿扎卡韦暴露减少，从而迫使调整阿扎卡韦的剂量。

（4）茚地那韦：与茚地那韦同时服用时，由于酶诱导，茚地那韦的AUC和Cmax分别降低约31%和16%。因此合用时，茚地那韦的剂量应从每8h800mg增加到1000mg，而依非韦伦的剂量无须调整。

（5）利托那韦：利托那韦和依非韦伦联合用药时，病人耐受性不好，并且临床不良反应（如眩晕、恶心、感觉异常）和实验室化验值异常（如肝酶升高）的发生率较高。

（6）沙奎那韦：沙奎那韦与依非韦伦合用时，沙奎那韦的AUC和Cmax分别降低62%和45%～50%。建议不要将依非韦伦与单独用作PI的沙奎那韦合用。

（7）利福霉素类：利福平可减少依非韦伦的AUC和Cmax。但依非韦伦的半减期长，因此剂量是否需要调整，存在争论。利福平的剂量不需调整。依非韦伦可减少利福布汀的Cmax和AUC，并增加利福布汀的清除率。利福布汀对依非韦伦的药代动力学没有显著影响。

（8）克拉霉素：与依非韦伦联合用药时，克拉霉素的AUC和Cmax分别降低约39%和26%，同时服用时，建议不必调整依非韦伦的剂量，而应考虑调整克拉霉素的剂量。

（9）伏立康唑：依非韦伦与伏立康唑合用，伏立康唑的稳态AUC和Cmax分别降低77%和61%。同时，依非韦伦的稳态AUC和Cmax分别升高44%和38%。因此应禁忌将依非韦伦与伏立康唑合用。

（10）降脂类药物：在未感染的志愿者中，依非韦伦与HMG CoA还原酶抑制剂合用，如阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀，显示他汀类药物的血浆浓度降低。必须定期监测胆固醇水平，以及调整他汀类药物的剂量。但对依非韦伦的AUC和Cmax无影响，无须调整依非韦伦的剂量。

（11）抗惊厥药物：同时服用卡马西平和依非韦伦，卡马西平的血浆浓度会降低。对有惊厥病史的病人要慎重用药。

（12）美沙酮：同时服用依非韦伦和美沙酮，可减少美沙酮的血浆药物浓度，并可产生阿片样的戒断症状。美沙酮的剂量平均需增加22%以减轻戒断症状。

（三）PI

1．沙奎那韦

1）药理学　沙奎那韦是一种强效和高选择性PI。与其他核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直接起作用。半寿期为13．2h，CSF与血清浓度比＞90%。

2）用法、用量　沙奎那韦应联合利托那韦和其他抗病毒药物，1　200mg，每日3次。

3）不良反应　腹泻、头痛、腹胀、肝脏氨基转移酶升高、高脂血症、脂肪代谢障碍，可能引起血友病病人出血增加。

4）禁忌证　对沙奎那韦及其组分过敏者。

5）注意事项　空腹服药，每天饮水＞2L，低脂肪高蛋白食物。

6）药物相互作用　沙奎那韦不宜与特非那丁、西沙比利、阿司咪唑、匹莫齐特、海你神、咪达唑仑、麦角衍生物同时使用。因为沙奎那韦抑制CYP3A4可能引起这些药物血药浓度上升，引起严重的反应，甚至死亡。沙奎那韦／利托那韦也不应当与利福平同时合用，因为这3种药都可以引起肝脏损害。

2．茚地那韦

1）药理学　茚地那韦可与蛋白酶的活性部位结合并抑制其活性。这种抑制作用阻断了病毒聚合蛋白的裂解，导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成。

2）药代动力学　空腹状态时，茚地那韦被快速吸收，在0．8h达到tmax。由于半寿期短（1．8h），在多次每8h用药800mg后，血浆浓度只有轻度升高（12%）。单次给药800mg的生物利用度大约是65%。HIV阳性儿童，每8h服用茚地那韦500mg，AUC和Cmax值与成人服用推荐剂量后测得的数值大致相似，但谷浓度较成人低。茚地那韦与人的血浆蛋白非高度结合（60%）。当茚地那韦与高热量、高脂、高蛋白饮食同时服用时，将导致药物吸收速度缓慢，吸收量减少，AUC降低约80%，Cmax降低约85%。与清淡饮食同服时（如酱面包、苹果汁、混有脱脂奶和糖的咖啡或玉米片、脱脂奶和糖）导致AUC和Cmax降低2%～8%。有肝硬化和轻中度肝功能不全病人，茚地那韦的代谢水平降低，单次服药400mg后，AUC平均提高约60%，半减期平均延长至约2．8h。

3）用法、用量

（1）成人：茚地那韦的推荐剂量为口服800mg，每8h1次。与奈韦拉平、依非韦伦合用时，推荐剂量为口服1000mg，每8h1次。

（2）3岁及3岁以上可口服片剂的儿童：茚地那韦的推荐剂量为口服500mg，每8h1次。儿童剂量不能超过800mg，每8h1次。

4）不良反应　消化不良、胃肠胀气、恶心、呕吐；9．8%病人报道有肾结石，包括伴有或不伴有血尿（包括镜检血尿）的腰痛，在3岁及以上儿童病人，肾结石发生率增高至24%；颈背部、腹部和腹膜后壁的脂肪重新分布／聚积；肝功能异常（ALT、AST、血清总胆红素，多数仅是非结合胆红素升高）；血友病病人的自发出血增加；急性溶血性贫血；新发生糖尿病或高血糖，或者原有的糖尿病加重；血清三酰甘油增高；过敏反应；皮疹；色素沉着。

5）注意事项

（1）建议每间隔8h服用1次，为使之吸收完全，最好别与食物一起服用，易在餐前1h或餐后2h用水送服。

（2）为了防止肾结石，建议病人在24h期间至少饮用1．5L液体。建议患儿：体重＜20kg者，每天至少饮用75ml／kg液体；体重在20～40kg者，每天至少饮用50ml／kg液体。除摄取足够的水量外，对于一次或多次肾结石发作的病人，在肾结石急性发作期可暂停治疗（如暂停1～3d）或者中断治疗。

（3）用茚地那韦治疗的甲型血友病和乙型血友病病人中有自发出血的报道。某些病人需增加用Ⅷ因子的次数。(www.daowen.com)

（4）在哺乳期妇女中，茚地那韦有可能从乳汁排泄，引起新生儿生理性高胆红素血症的可能。如果哺乳期正在服用本药，应建议中断哺乳。

6）药物相互作用

（1）利福平：是强效的P450诱导剂，能明显降低茚地那韦的血浆浓度，因此，茚地那韦不得与利福平合用。

（2）因为茚地那韦可抑制CYP3A4，因此不能与特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑仑、咪达唑仑、匹莫齐特或麦角衍生物同时服用。

（3）利福布汀：与利福布汀同时服用时，建议将利福布汀的剂量减少至标准剂量的一半，而茚地那韦剂量增加至1000mg，每8h1次。

（4）酮康唑或伊曲康唑（200mg／次，每日2次）：与酮康唑或伊曲康唑同时服用时，茚地那韦的剂量应减少至600mg，每8h1次。

（5）茚地那韦与地拉韦定同时服用时，茚地那韦的剂量应减少至600mg，每8h1次。

（6）茚地那韦与依非韦伦、奈韦拉平同时服用时，茚地那韦剂量应增加至每8h1000mg。

（7）如果茚地那韦与去羟肌苷合用，应在空腹时至少间隔1h分开服用。

（8）茚地那韦与昔地那韦合用能明显提高昔地那韦的血浆浓度，可能会增加与昔地那韦相关的不良反应，包括低血压、视力改变、阴茎异常勃起。

3．利托那韦

1）药理学　利托那韦是一种强效PI。绝对生物利用度尚不确定，口服600mg，利托那韦达到峰浓度时间为2～4h，半减期为3～5h。

2）用法、用量　600mg口服，每日2次。与食物同服，可增强耐受性。为了减少不良反应，建议逐渐加量。从每日300mg用起，与去羟肌苷同服间隔2h以上。

3）不良反应　过敏反应、腹泻、疲乏、集中力减退、高脂血症、肝功能不全、胰腺炎、糖尿病。

4）禁忌证　对利托那韦及其他组分过敏者。

5）药物相互作用　利托那韦禁止与消除高度依赖CYP3A或CYP2D6而且其血浆浓度升高会导致严重或致命的药物合用，主要包括：氟卡尼、普罗帕酮等抗心律失常药；阿司咪唑等特非那定抗组胺药；二氢麦角异胺、麦角新碱、麦角异胺、甲基麦角新碱等麦角衍生物；胃肠动力药——西沙必利；精神抑制药——匹莫齐特；咪达唑仑、三唑仑等镇静药／催眠药。

4．奈非那韦

1）药理学　本药通过抑制多聚蛋白gag和gag－pol的裂解，抑制病毒的成熟，产生无感染性的病毒。

2）药代动力学　奈非那韦1　250mg，每日2次给药时，药代动力学参数AUC为（52．8± 15．7）mg（h·L），Cmax为（4．0±0．8）mg／L，半减期为3．5～5h。

3）用法、用量　推荐剂量：750mg每日3次或1　250mg每日2次，与食物同服。

4）不良反应　腹泻、恶心、胃痛、皮疹、疲乏、集中力减退、高脂血症。

5）禁忌证　奈非那韦与利托那韦类似，也禁止与消除过程高度依赖CYP3A而且其血浆浓度升高会导致严重或致命的药物合用。

5．安普那韦

1）药理学　本药通过阻断受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟病毒的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。

2）药代动力学　吸收迅速，在1～2h内达血药浓度峰值，口服1　200mg，每日2次，3周后Cmax约为5．36μg／ml，表观分布容积为430L，体外蛋白结合率约90%。主要在肝中代谢，通过肝中P450酶CYP3A4的生物转化而清除，清除半减期为7．0～10．2h。高脂肪食物可降低其吸收。

3）用法、用量　推荐剂量为1　200mg，每日2次，口服。服用抗酸剂或去羟肌苷前后1h内不得服用本品。轻至中度肝功能不良的病人应降低剂量至450mg，甚至300mg。肾功能不全者无须调整剂量。4～16岁的儿童推荐剂量为22．5mg／kg，每日2次（或17mg／kg，每日3次），直至最大剂量2　800mg／d。

4）药物相互作用　下列药物可能会与本药出现严重的相互作用，不得同时服用：阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、双氢麦角碱、麦角胺、咪达唑仑、三唑仑，利福平会显著降低本药的血药浓度和AUC，因此也避免同服。可能会增加心血管不良反应，出现低血压，视力改变，阴茎勃起时间超过4h。合用胺碘酮、利多卡因、抗抑郁药及奎宁也会出现类似严重或威胁生命的相互作用。另外，可能会导致高血糖或糖尿病，如果正在使用胰岛素或口服降糖药，则应适当增加其剂量。

6．洛匹那韦／利托那韦

1）药代动力学　在本药复方中，利托那韦抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。本药400／100mg，每日2次，连续3～4周，结果洛匹那韦Cmax为（9．6± 4．4）μg／ml，约在给药后4h达峰值。清晨给药前的平均稳态谷浓度为（5．5±4．0）μg／ml。洛匹那韦在12h给药间隔内的AUC每小时平均为（82．8±44．5μg）／ml，洛匹那韦的半减期平均为5～6h，表观口服清除率为6～7L／h。洛匹那韦主要经肝脏被肝细胞色素P450系统（几乎全部由CYP3A同工酶）广泛代谢。利托那韦是一种强力的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。

2）用法、用量　成人剂量中洛匹那韦与利托那韦的比例为400／100mg（3粒胶囊或5．0ml），每日2次，与食物同服。当联用依非韦伦或奈韦拉平时，应考虑将本药的剂量比例调整为533／133mg（4粒胶囊或6．5ml），每日2次，与食物同服。对6个月～12岁的儿童，口服液的推荐剂量为：体重7～15kg以下者，其比例为12／3mg；体重15～40kg者为10／2．5mg［约230／57．5（mg·m2）］，每日2次，与食物同服；最大剂量：体重40kg以上儿童所用剂量比例为400／100mg（5．0ml或3粒胶囊），每日2次。12岁以上儿童应用成人推荐剂量。

当联用依非韦伦或奈韦拉平时，6个月～12岁病人应考虑将口服液的剂量按下列标准增加：体重7～15kg以下者，洛匹那韦与利托那韦的比例为13．3／3．25mg；体重15～50kg者，调整为11／2．75mg［约相当于300／（75mg·m2）］，每日2次，与食物同服。最大剂量：50kg以上儿童所用剂量为533／133mg（4粒胶囊），每日2次。12岁以上儿童应用成人推荐剂量。

3）不良反应　最常见的不良反应是腹泻，通常为轻至中度。其他不良反应有皮疹、腹痛、无力、头痛、大便异常、恶心、呕吐、失眠、葡萄糖耐受下降、乳酸性酸中毒、肥胖、周围性水肿、体重下降、焦虑、情绪不稳、性欲下降、周围性神经炎、射精异常、男子乳腺发育、男性性腺功能减退、肾结石、尿异常。生化指标异常：血糖、尿酸、淀粉酶升高，肝功能异常，血脂代谢异常，中性粒细胞降低。

4）药物相互作用　本药在体外是P450同工酶CYP3A的抑制剂。同时给予本药和主要由CYP3A代谢的药物可能会导致该药物浓度升高，这会增强或延长其疗效和不良反应。

7．阿扎卡韦

1）药代动力学　阿扎卡韦（ATV）的药代动力学特征允许每日1次给药即可有效控制病毒。因为阿扎卡韦主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP3A代谢，阿扎卡韦的氧化性肝脏代谢产物随后分泌入胆汁，然后进入肠道。

大约有86%的阿扎卡韦与人血清蛋白结合，阿扎卡韦与酸性糖蛋白和白蛋白的结合程度相似（分别为89%和86%）。阿扎卡韦400mg，每日1次，给药时少量进食。结果显示，给药后大约2．7h，阿扎卡韦Cmax达3　152ng／ml，平均稳态Cmin为273ng／ml。阿扎卡韦CSF／血浆浓度比为0．002　1～0．022　6，精液／血浆浓度比是0．11～4．42。

进食时给予阿扎卡韦可提高其生物利用度，减少药代动力学变异。与空腹时单次口服400mg阿扎卡韦相比，少量进食后单次口服同样剂量阿扎卡韦可使AUC增加70%，Cmax增加57%。阿扎卡韦的消除主要是通过粪便，所以推测，肾功能不全对其药代动力学的影响较小。

2）用法、用量　未经治疗病人推荐剂量为400mg（2粒200mg胶囊），每日1次，进食时服用。与利托那韦合用时，推荐剂量为阿扎卡韦300mg、利托那韦100mg，每日1次，进食时服用。与依非韦伦合用时，推荐剂量为阿扎卡韦300mg、利托那韦100mg、依非韦伦600mg，每日1次，进食时服用。不用利托那韦时，阿扎卡韦不能和依非韦伦合用。肾病病人无须调整剂量。轻、中度肝功能不全病人，使用阿扎卡韦时应谨慎。可以考虑剂量降低到300mg每日1次。重度肝功能不全病人不应使用。3个月以下的儿童不应使用阿扎卡韦。没有足够的资料，对3个月～16岁的儿童推荐合适的剂量。

3）不良反应　可逆、无症状的非结合胆红素升高，与抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）有关。可能导致血清氨基转移酶增高或肝脏失代偿。

4）禁忌证　对阿扎卡韦或其任何成分过敏的病人禁用。阿扎卡韦粉剂包含阿司帕坦，相当于每克阿扎卡韦粉剂中有56．1mg苯丙氨酸，所以苯丙酮尿症病人应慎用。同样高度依赖CYP3A的药物也禁忌与同阿扎卡韦时服用。

5）注意事项

（1）与去羟肌苷合用时，阿扎卡韦需要在服用去羟肌苷前2h或后1h，和食物同时服用。

（2）不用利托那韦时，阿扎卡韦不能和依非韦伦合用，因为依非韦伦是CYP3A的强效诱导剂，促进阿扎卡韦的代谢。

（3）甲型和丙型血友病病人使用时，使出血、自发性皮下血肿和关节积血的发生率增加。这类病人必须补充Ⅷ因子。

8．福沙那韦

1）药代动力学　福沙那韦（fAPV）是药物前体，当通过肠上皮组织吸收后在酶的作用下快速水解成安泼那韦。HIV感染者给予单剂量的福沙那韦后，安泼那韦峰浓度为1．5～4h（平均2．5h），血浆半减期7．7h。代谢P450酶CYP3A4的生物转化而清除。

2）用法、用量　福沙那韦推荐的剂量根据治疗史。若首次作为联合治疗的一部分，对于成人有3种给药方法：不同时使用利托那韦者，1　400mg每日2次；1　400mg每日1次，联合200mg利托那韦每日1次；700mg，每日2次加100mg利托那韦每日1次。若已经治疗，推荐使用福沙那韦700mg，每日2次联合利托那韦100mg每日2次。儿童剂量尚未确定。

3）不良反应　皮疹、腹泻、恶心、呕吐、头痛、高脂血症、血清氨基转移酶升高、高血糖、脂肪代谢异常，可能增加血友病病人出血。

4）禁忌证　对药物成分过敏者禁用，也禁止与消除过程高度依赖CYP3A4的药物合用。

9．替那那韦

1）药理学　替那那韦（TPV）是一种非肽类PI，抑制HIV－1感染细胞的病毒特异性蛋白Gag和Gag Pol多聚蛋白，因此阻断病毒的成熟。

2）药代动力学　替那那韦与HIV融合抑制剂有协同作用。为了取得有效的替那那韦血浆浓度，应当每日2次给药，联合使用利托那韦。替那那韦主要通过P450酶CYP3A4的生物转化而清除。当联合使用利托那韦时主要通过CYP3A4和CYP2D6代谢，血浆半减期为6h。

3）用法、用量　替那那韦500mg与利托那韦200mg联用，每日2次，不建议大剂量使用。

4）注意事项　对于已有肝病者慎用，需密切监测肝功能。还可引起高脂血症、高血糖、脂肪分布异常。含有磺胺类药物成分，对磺胺类过敏者慎用。颅内出血者慎用，有脑损伤、头外伤、周围神经病、凝血病、酒精中毒病史者，用药会增加出血的危险性，也可能会增加血友病病人出血。

10．地瑞那韦

1）药理学　地瑞那韦（Darunavir，DRV）选择性抑制感染细胞内编码Gag Pol蛋白的HIV分裂，继而抑制形成成熟的病毒颗粒，被用于治疗其他药物疗法无效的感染，需与低剂量利托那韦或其他抗HIV药合用治疗，利托那韦可减慢地瑞那韦在体内降解，有利于提高疗效。绝对生物利用度单独使用为37%，与利托那韦合用为82%。血浆半减期15h（与利托那韦合用），代谢P450酶CYP3A4的生物转化而清除。

2）用法、用量　地瑞那韦600mg与利托那韦100mg联用，每日2次。建议与食物同时服用。

3）注意事项　地瑞那韦含有磺胺类成分，曾有病人服药后出现Stevens Johnson综合征及多形性红斑、腹泻、恶心、头痛、高脂血症、血清氨基转移酶升高、高血糖、脂肪代谢异常，可能增加血友病病人出血。

（四）HIV融合抑制剂

目前批准上市的融合抑制剂是恩夫韦地。

1）药理学　本药为HIV融合抑制药。为HIV跨膜融合蛋白GP41内高度保守序列衍生而来的一种合成肽类物质。可防止病毒融合及进入细胞内。本药可与病毒包膜糖蛋白的GP41亚单位上的第1个7肽重复结构（HR4）相结合，以阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变。体外实验表明，本药可抑制HIV－1的活性，使HIV复制降低。

2）药代动力学　本药皮下给药后在4～8h达血药浓度峰值，AUC约48．7（μg·h）／ml。静脉给药可在2周内达峰值效应，皮下给药的生物利用度为84．3%。淋巴液中本药浓度可与血药浓度相近，本药蛋白结合率为92%，主要与白蛋白结合，分布容积为5．5L。在肝脏代谢，总体清除率为每小时30．6ml／kg，清除半减期为3．8h。

3）用法、用量　成人皮下给药，90mg，每日2次。肾功能不全者肌酐清除率＞35ml／L时，本药清除不受影响。儿童皮下给药，6岁以上儿童，2mg／kg，不超过90mg，每日2次。

4）注意事项　对本药过敏者禁用。肝、肾功能不全者慎用。对6岁以下儿童的安全有效性尚未确定，故儿童不推荐使用。尚不清楚本药是否可通过胎盘，FDA对本药的妊娠安全性分级为B级。

抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）的问世使艾滋病由迅速致死的瘟疫变为可控制的慢性病，而它的发展也是一个不断探索、积累经验教训的过程。1987年，齐多夫定开始用于临床，其他核苷类似物如扎西他滨、去羟肌苷、司坦夫定也相继问世。单一药物治疗虽然有一定的抗病毒效能，但临床症状改善有限，艾滋病发病率与病死率仍然没有明显改变。其后PI和非核苷类抗反转录病毒药物也开始投入使用，于是开始了将不同种类药物联合使用的尝试。1996年，何大一博士开创的鸡尾酒疗法（cocktail therapy），正式名称为高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）引起了广泛关注，在发达国家得到普遍推广。这种将两种核苷类似物与一种其他种类药物联合使用的治疗方案取得了较好的临床疗效，给艾滋病治疗带来了一线光明。到1998年，欧洲HIV感染者艾滋病发病率较之1994年下降了90%以上，美国、日本的情形也与之相似。随着免疫功能的恢复，对于预防机会性感染治疗的需求也明显减少，病人的整体健康状况改善、生活质量也有了明显的提高。艾滋病病人死亡原因中，各种机会性感染及机会性肿瘤发生率显著减少，而合并病毒性肝炎及抗病毒药物不良反应等问题则日渐凸显。HAART现已成为抗HIV治疗的标准方法，并通过临床实践和研究不断积累经验，日趋完善。

一、治疗目标

人们总是期望抗病毒药物能够根除病毒，治愈疾病。1997年，人们估计病毒的抑制只需要3年就足够了，在此之后所有感染的细胞都会死亡。但事实并非如此乐观，即使病毒被长期抑制，隐性感染的细胞内仍然有HIV。目前认为，HIV潜伏在肠淋巴结中，由于该处缺少细胞毒T淋巴细胞（CTL）致使HIV不能彻底清除，所以艾滋病仍然不能根治，而应将其看作是一种慢性的、可以通过坚持服药而长期控制的慢性病。

目前公认的基本目标包括：降低HIV相关疾病发病率和病死率，提高生存质量，重建和保护免疫功能，尽可能长期地抑制病毒载量。其中最根本的是抑制病毒载量。

初治病人通常在16～24周时病毒载量可降至检测下限以下。然而，良好的治疗反应未必能长期维持。预示长期病毒学抑制的因素有：HAART治疗依从性好，基线病毒载量低，基线CD4＋T细胞数高，治疗后迅速抑制病毒血症等。城市诊所大约有70%病人能长期维持良好的治疗反应。

二、治疗时机

国内艾滋病诊疗指南推荐的治疗时机见表9-2。

表9-2　成人及青少年HIV／AIDS病人开始HAART的指征和时机

如无法检测CD4＋T细胞数并且出现临床症状时，外周血淋巴细胞总数≤1．2×109／L时可开始HAART。在开始进行HAART前，如果病人存在严重的机会性感染，应控制感染后再开始治疗。对于CD4＋T细胞数在（200～350）×106／L之间者是否需要立即治疗还没有统一的认识，国外多数临床试验表明有益，但要综合考虑病人意愿及依从性、经济负担以及药物不良反应等问题。对于CD4＋T细胞数在350×106／L以上、血浆病毒载量＞100000拷贝／ml者，国外少数专家主张开始治疗。CD4＋T细胞数在350×106／L以上、血浆病毒载量＜100000拷贝／ml者应当延迟治疗。在药物品种相对有限、不良反应发生率比较高的情况下，不应当简单地照搬发达国家经验，而要结合国情和病人情况，慎重考虑开始治疗。如果决定治疗，应当取得病人充分的知情同意。

三、治疗前需要考虑的因素和评估措施

（一）需要考虑的因素

HIV／AIDS病情，包括病毒学、免疫学指标和临床表现等。合并疾病或情况，如结核、肝病、精神疾病、心血管疾病、化学物质依赖。坚持治疗的可能性。服药方便性，如药丸数量、服药频率、饮食影响。潜在的药物不良反应、潜在的药物间相互作用、妊娠可能性及基因型耐药检测结果。此外，使用奈韦拉平还要考虑性别和基线CD4＋T细胞数。

（二）评估措施

HIV确认试验（不具备条件者至少应进行抗体检测）；CD4＋T细胞数；HIV－RNA载量；血、尿常规，肝、肾功能，血糖、血脂；RPR，结核菌素皮试，弓形体IgG，甲型、乙型、丙型肝炎血清检测，沙眼衣原体和淋球菌检测；女性宫颈涂片，育龄女性尿妊娠试验。考虑到CD4＋T细胞数的变化较大，多家机构建议在治疗前进行两次基线计数。HIV－RNA载量＞103拷贝／ml者应在治疗前进行基因型耐药检测。如病情需要可行胸部X线检查。

此外，还要针对药物成瘾、经济因素、社会支持、精神疾病、合并疾病以及其他可能影响依从性和疗效的因素进行评估。

四、治疗方案

推荐使用HAART。推荐的方案包括2种NRTI加1种NNRTI，或者2种NRTI加一种PI（可以加用或不加用利托那韦）。药物选择要考虑每个病人的情况和药物特点。所有方案应当避免交叉耐药。以下是2006年美国抗反转录病毒治疗指南的观点。

（一）推荐的方案

1．一线方案　目前有2组方案，即2NRTI＋1NNRTI或2NRTI＋1PI。其中NNRTI首选依非韦伦每次600mg，每日1次。增强型PI可选择：阿扎那韦300mg＋利托那韦100mg，每日1次；福沙那韦700mg＋利托那韦100mg，每日2次；洛匹那韦400mg＋利托那韦100mg，每日2次。以上选择在国内有一定的困难。NRTI组合推荐：替诺福韦300mg，每日1次＋恩曲他滨200mg，每日1次。

2．二线方案　组合方式为2NRTI＋1NNRTI或2NRTI＋1PI。

NNRTI：奈韦拉平每次200mg，每日2次；PI：阿扎那韦（非增强的）400mg，每日1次；福沙那韦（非增强的）1　200mg，每日2次；福沙那韦1　400mg＋利托那韦300mg每日1次；洛匹那韦800mg＋利托那韦200mg每日1次。NRTI组合：齐多夫定300mg每日2次＋拉米夫定300mg，每日1次或150mg，每日2次；阿巴卡韦300mg每日2次＋拉米夫定300mg每日1次；ddI 200mg或125mg（根据体重）每日2次＋拉米夫定300mg每日1次。

特定情况下可以选择奈非那韦1　250mg，每日2次或750mg每8h1次；增强型沙奎那韦1000mg／100mg，每日2次；司坦夫定30mg（40mg），每日2次（根据体重）＋拉米夫定300mg每日1次作为治疗方案的组成部分。可以选择由前述剂量的阿巴卡韦＋拉米夫定＋齐多夫定组成的3种NRTI联合疗法。

（二）对于上述方案的补充说明

病人的初始治疗通常选择基于NNRTI的方案。总的来说，这些方案较之基于PI的方案具有药片数量少的优点，也可以减少或延迟PI的常见不良反应。NNRTI主要的不良反应是容易诱导耐药，只需要单个位点变异就可引起耐药，NNRTI之间又容易发生交叉耐药。因而，初始治疗失败的病人可能不选择其他NNRTI。

奈韦拉平变态反应发生率高且可能致命，只应在利大于弊时使用。要经过2周的诱导期（每次200mg，每日1次）后再加大到常规剂量，治疗后18周内要密切监测有无皮疹和血清氨基转移酶异常。一些病人停用奈韦拉平后，肝损害可能继续存在。但单用奈韦拉平进行母婴阻断未见肝损害报道。

妊娠前3个月和准备妊娠的女性避免使用依非韦伦，因其可能导致胎儿畸形。奈韦拉平只应用于CD4＋T细胞数＜250×106／L的女性和CD4＋T细胞数＜400×106／L的男性，否则肝功能损害的概率分别增加12倍和5倍。

基于PI的治疗可以达到持久的病毒抑制，免疫学功能改善和生存时间延长。PI对于妊娠后期的病人也有效，但对母婴阻断的效果尚不明确。然而PI短期不良反应也日渐引起关注，如血脂异常、脂肪重分布、胰岛素抵抗等代谢异常，心脏不良事件的风险则尚未明确。选择这类药物时，要考虑到服药频繁、对饮食有特殊需求、药片多、与其他药物间潜在的相互作用、基线肝功能损害和药物毒性等负面因素。

利托那韦可以强烈抑制细胞色素还原酶P450-3A4，每日100～400mg剂量即可增加其他PI（奈非那韦除外）的血药浓度并延长其半减期，使得需要服用的药片数量和服药次数都可减少。血药浓度增加后抗反转录病毒的效果也增强，缺点是血脂异常和药物相互作用的风险会增加。

阿扎那韦／利托那韦需要酸性环境才能吸收，因而要避免使用制酸剂，尤其是质子泵抑制剂。安普那韦／利托那韦疗效与洛匹那韦／利托那韦相似。洛匹那韦／利托那韦＋2种NRTI的治疗方案，经过7年随访证实能够实现持续的病毒学抑制，该药物与依非韦伦合用时剂量要增加1／3。主要不良反应包括消化道不适和高脂血症，尤其是三酰甘油升高。茚地那韦加用小剂量利托那韦也可降低对饮食的要求。

除去羟肌苷外的NRTI对食物都没有特殊要求。如果每日服药1次并使用复合药片，依从性可能会更好。目前已经开发的有替诺福韦、恩曲他滨、依非韦伦的三联片剂，商品名为Atripla，每日只需要服用1次，每次1片。拉米夫定和恩曲他滨没有明显的不良反应，其耐药突变为M184V变异，变异株对齐多夫定和替诺福韦敏感性上升。替诺福韦使用过程中有肾脏损害的个案报道，人群中发生率尚不明确，有肾脏疾病史的病人使用时要酌减剂量。阿巴卡韦的主要不良反应是超敏反应，发生率达5%～8%。

（三）不推荐的方案

（1）单药或2种药物治疗，不能起到强效和持续抑制病毒的作用。

（2）不含NRTI的方案，其药物相互作用、毒性、耐药性等问题较突出。

（3）3种NRTI联合治疗，其抗病毒效果不理想，唯一例外的是阿巴卡维／拉米夫定／齐多夫定组合。

（4）3类药物联合治疗（例如，NRTI＋NNRTI＋PI）、3种NRTI联合NNRTI，较之标准方案并无益处。

（5）其他一些方案，如4类药物联用［如NRTI＋NNRTI＋PI＋进入抑制剂（EI）］，包含EI的初始治疗，4种NNRTI联用、5种及以上药物联用等，也缺少随机对照试验支持。

（6）包含下列药物的方案：①沙奎那韦单用生物利用度很低，不推荐使用；②安普那韦口服液不应用于孕妇，4岁以下儿童，肝、肾功能不全病人，使用甲硝唑的病人。

（7）包含以下药物组合的方案：①安普那韦溶液＋磷酸安普那韦，合用不能增加疗效；②安普那韦口服溶液＋利托那韦口服溶液，两者的赋形剂代谢途径相同，容易在体内积聚；③阿扎那韦＋茚地那韦，增加高胆红素血症和黄疸的风险；④去羟肌苷＋司坦夫定增加外周神经炎、胰腺炎和乳酸性酸中毒的风险；⑤司坦夫定与齐多夫定有拮抗作用，不应合用。

五、疗效监测

治疗是否有效主要通过病毒学指标、免疫学指标和临床症状3个方面进行评估，其中最重要的是病毒学指标的改变。

（一）病毒学指标

治疗有效的病人血浆中病毒载量水平4周内应下降1个log以上，3～6个月内应达到检测不出的水平。一般在治疗2～8周后复查以观察疗效。治疗稳定的病人每3～4个月检查一次，或者在临床需要时开展检测。

（二）免疫学指标

治疗3个月后CD4＋T细胞数比治疗前增加30%，或治疗1年后CD4＋T细胞数增长＞100×106／L，提示治疗有效。一般每3～6个月复查一次。

（三）临床症状

治疗有效时临床症状能够缓解，机会性感染的发生率降低。

六、更改治疗方案的指征与原则

治疗失败和出现严重不良反应的病人要考虑更改治疗方案。

（一）治疗失败的处理

治疗失败包括病毒学失败、免疫学失败和临床失败。病毒学失败指ART后HIV－RNA抑制不完全或缺失，包括不完全病毒学反应，即治疗24周后HIV－RNA＞400拷贝／ml、48周后HIV－RNA＞50拷贝／ml，以及病毒反跳，即病毒控制在＜400拷贝／ml后再度升高到＞400拷贝／ml。免疫学失败是指经过第1年治疗CD4＋T细胞数较基线上升＜（25～50）×106／L，或者较前下降。临床失败是指治疗后HIV相关事件仍然发生或者复发，但免疫重建综合征除外。对于有些病人病毒学失败、免疫学失败和临床失败不一定一致出现；如果一致出现，在时间上往往也是依次出现，可以间隔数月或数年。

评估治疗失败时，要综合考虑病人HIV病情的严重性；ART史，包括持续时间、使用的药物、抗反转录病毒效能、依从性、药物不耐受或毒性、药物吸收情况和药物相互作用等；先前耐药检测的结果。

尽快进行耐药性检测。没有耐药的病人可以维持原先治疗，或者换用一个更强效的药物，或者强化原有药物（如利托那韦促进）。轻度耐药和中度耐药的病人仍然要求最大限度地抑制病毒复制，避免进一步选择耐药，建议更换至少2种药物，仅更换1种药物是不可靠的。

对于广泛耐药的病人，首先应当要求最大限度地抑制病毒复制，如果不能或者很难达到病毒学抑制，则以保持免疫功能和预防临床发病为目标。如果没有足够的药物可供选择，可以维持原有治疗加以观察，继续治疗较之完全停药能降低疾病进展的风险。这类病人的评估和管理是相当复杂的，专家意见至关重要。

换药的原则是改用未曾使用过的药物种类（如NNRTI和PI互换，使用EI等），或者选用强效药物，如使用过PI的病人改用利托那韦增强的PI。

（二）严重不良反应时的换药方案

我国艾滋病诊疗指南推荐的方案见表9-3。

表9-3　HAART中因药物不良反应换药的原则和方案

七、特殊病人的ART

一些特殊病人的治疗有所不同，如急性HIV感染者，HIV感染的婴幼儿和儿童，静脉药物依赖者，需要生育的女性与孕妇，合并乙型肝炎、丙型肝炎或结核感染者。

（一）急性HIV感染

不论急性感染期治疗是否可以实现长期的病毒学抑制、免疫学及临床改善，均应考虑治疗。先前6个月内发生HIV血清学转换的病人应当考虑治疗。如果决定治疗，治疗目标是将HIV－RNA控制在检测下限以下。血清HIV－RNA载量、CD4＋T细胞数及不良反应监测同慢性感染者。治疗前应当检测病毒有无基因型耐药。

（二）HIV感染的婴幼儿和儿童

婴幼儿病情进展比大龄儿童和成人快，对于年龄＜12月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及有无临床症状，均建议治疗。

1岁以上的儿童，处于艾滋病期或CD4＋T细胞＜15%者建议治疗；如果CD4＋T细胞为15%～20%者，推荐治疗；如果为21%～25%，建议延迟治疗，但须密切监测CD4＋T细胞数百分比的变化；无临床症状，CD4＋T细胞＞25%，也应延迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒学指标的变化。

根据现有的ART药物，可以组成2种NRTI联合1种NNRTI或联合1种PI方案，或3种NRTI联合应用方案等。每种方案都有其优、缺点，需根据病人的具体情况来掌握。具体方案可参见“儿童和妇女艾滋病”章节。

许多成人使用的ART药物根据儿童体重和体表面积调整剂量后也可以用于儿童。不能服用胶囊和片剂的婴幼儿可服用口服溶液。

（三）静脉药物依赖者

由于吸毒可能会影响病人对治疗的依从性，或因合并感染丙型肝炎而使病人难以耐受HAART，提高依从性是治疗成功的关键。

应当选择肝脏毒性和神经系统毒性较小的药物，注意药物与美沙酮的相互作用，降低治疗复杂性，选用一些简单的治疗以增强依从性。司坦夫定＋拉米夫定＋奈韦拉平是比较理想的方案，但应注意NVP的肝毒性。

（四）生育期女性和妊娠期女性HIV感染者

生育期女性治疗指征和目的与其他成人和青少年相同。

妊娠期女性的治疗目标还包括：预防母婴传播（prevention of mother－to－child transmission，PMTCT），这需要将HIV－RNA载量降至＜1000／ml，以减少HIV感染胎盘和新生儿的风险。

选择药物组合时要考虑安全性、有效性和妊娠期药代动力学情况。不过妊娠期病人应用ARV药物不良反应的资料多来源于动物模型、病例报道、注册的资料以及临床科研，临床研究尚有限。

应用司他夫定治疗的过程中发生乳酸性酸中毒或肝脂肪变性的概率大于应用其他NRTI类药物，因此对妊娠期HIV／AIDS病人不主张应用含司坦夫定的方案。由于依非韦伦有致畸性，至少在妊娠前3个月应避免应用。由于妊娠期服用PI类药物可发生妊娠糖尿病，从而增加巨大儿、流产、早产和死胎等的危险，故PI类药物一般不使用。国内推荐齐多夫定＋拉米夫定＋奈韦拉平作为妊娠期病人的一线方案。具体方案详见“HIV母婴传播的阻断”章。

（五）合并结核

HIV感染者结核治疗原则与非HIV感染者相同。活动性结核需要立即治疗。未曾接受抗病毒治疗的病人，抗病毒治疗应当推迟到抗结核治疗4～8周以后，这样有助于鉴别不良反应原因、减少治疗矛盾。但对于艾滋病晚期病人，推迟HAART可能会影响病人生存，故建议对CD4＋T细胞数＜50×106／L的病人一旦抗结核治疗有效，病情好转即开始进行HAART。

建议参考结核病防治经验，采取直视下督导服药（DOT）。CD4＋T细胞数＜100×106／L的病人使用基于利福平或利福布汀的方案至少每周给药3次，不推荐每周1次利福喷汀治疗。尽管存在药物相互作用，仍然推荐使用利福霉素，必要时作剂量调整。

ART药物首选包括齐多夫定／拉米夫定或司坦夫定／拉米夫定加1种NNRTI或阿巴卡韦。NNRTI首选依非韦伦，因为它对肝脏的毒性作用要小于奈韦拉平。但是，其剂量可能需要增加到800mg／d。在抗结核治疗过程中不推荐使用PI类药物，因为PI类与利福平有拮抗作用。

出现治疗矛盾后应当继续抗结核和抗HIV治疗，可以使用非类固醇抗炎药处理。对于重症病人有人建议使用大剂量糖皮质激素。

八、其他相关问题

（一）耐药性监测

开始治疗时应进行基因型耐药检测。病毒学改善不明显或病毒学失败的病人应行耐药性检测。HIV－RNA载量＜103拷贝／ml时不做耐药性检测，因为无法扩增病毒。除了基因型耐药检测外，还有表型耐药检测，但操作复杂、价格昂贵，较少开展。

在美国和欧洲，6%～16%的新近感染者感染的是耐药HIV，3%～5%对1类以上抗反转录病毒药物耐药。因此急性HIV感染者如需要治疗，应做耐药性检测。如不立即开始治疗，耐药株可能逐渐减少直至检测不出，但日后的治疗可能引起耐药株大量扩增而导致治疗失败。因而，急性HIV感染者如延迟治疗，也应当考虑耐药性检测。

慢性HIV感染者治疗前是否需要开展耐药性检测还存在争议。研究表明，原始耐药株比用药后耐药株更容易长期存在；原始耐药株在感染数年后仍能存在，而原始耐药可以导致病毒学反应不佳，因而一些专家推荐开展耐药检测。研究表明，治疗失败的病人耐药检测结果较之临床经验是更好的换药依据。

对于准备开始治疗并且HIV－RNA载量＞103拷贝／ml的妊娠期女性，也推荐进行耐药检测。

（二）依从性

临床研究表明，在治疗过程中病人漏服药物达5%以上时，则治疗很难成功，故在开始HAART之前应与病人充分交流，让其了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。

抑郁和吸毒会对依从性和治疗反应产生负面影响，应当在治疗前尽可能加以干预。然而，不能因为病人有某一种不良行为或某种可能引起失依从的特征，而简单地剥夺其抗病毒治疗的权利，应当由医患双方充分沟通来探讨和决定如何提高依从性。

（三）治疗药物浓度监测

治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是指对特定免疫抑制剂、抗肿瘤药物、抗生素等药物进行血清浓度监测，以确保治疗安全有效。对于接受ART的病人，可以对PI和NNRTI进行治疗药物浓度监测，NRTI治疗药物浓度监测的临床价值尚不明确。

治疗药物浓度监测的指征包括：临床发现明显的药物间和药物与食物相互作用；特殊的病理生理情况，如肝肾功能不全，消化道疾病影响药物吸收、分布、代谢和清除时；特殊病人如孕妇等；经治病人；使用非常规剂量的病人；出现浓度相关毒性；没有出现预期病毒学反应的初治病人。

由于该项检测需要使用色谱仪等昂贵仪器，成本较高，在国内尚未系统开展，有条件的地区可以进行相关探索。

一、概述

所有的抗病毒药物都具有不良反应，常是病人改变抗病毒治疗方案和停药的主要原因，约有25%的病人在开始HAART的一年内停止治疗，同样有25%的病人未能按照推荐剂量服药。所以在开始HAART的同时，医师应向病人详细介绍相关药物的不良反应，以便病人在出现类似表现时及时向医师咨询，让病人对可能发生的情况有所准备以使病人更好地接受治疗和提高治疗的依从性。病人不应对这些不良反应过于害怕，绝大多数病人可以很好地耐受HAART。当然，在抗病毒治疗过程中医务人员需要对病人进行监测，即使是无症状者也应3个月检查一次，而在HAART的开始阶段应更频繁地进行治疗评估。标准的评估应包括回顾病史、体格检查、血常规、胰腺和肝肾功能、电解质、血脂及血糖等。常见的不良反应包括胃肠道反应、中枢神经系统症状、外周神经病、肝肾功能损害、血液学改变、变态反应、乳酸性酸中毒、胰腺炎、骨质疏松、脂肪营养障碍、血友病病人增加出血等。有些不良反应较轻且常见，如胃肠道反应，几乎所有接受抗病毒治疗的病人都会出现，特别是在抗病毒治疗的开始阶段，4～6周后常可缓解。有些不良反应虽并不常见但较为严重，如乳酸性酸中毒合并肝脂肪变性、渐进性神经肌肉无力综合征，有些不良反应只在长期使用后才会发生（如血脂异常和脂肪重新分布），有些不良反应可以导致病死率的上升。

某些情形可能导致某些抗病毒治疗相关的不良反应更易发生，如女性病人较易出现Stevens Johnson综合征及使用奈韦拉平时较易出现肝功能异常，使用NRTI时由于NRTI具有线粒体毒性较易出现乳酸性酸中毒、肝脂肪变性、肌病、外周神经病、脂肪营养障碍。一般认为与药物阻断了线粒体DNA聚合酶有关。新一代的NRTI类药物（拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦）由于和线粒体DNA聚合酶亲和力较以前的NRTI类药物（去羟肌苷、司坦夫定、扎西他滨）为低，所以线粒体毒性也较低。乳酸性酸中毒出现的概率虽低，但一旦出现病死率可达33%～57%。发病机制目前认为与NRTI药物的线粒体毒性导致线粒体的氧化功能受损，细胞在缺氧条件下糖酵解增多，导致乳酸积聚。NRTI类药物中最为古老的药物齐多夫定目前仍广泛用于临床，它最明显的不良反应是骨髓抑制，并可引起大红细胞性贫血或中性粒细胞减少、胃肠道反应和头痛。大部分抗病毒药物都具有肝脏毒性，其中以PI类最易引起，其次为NNRTI类药物，如奈韦拉平就在暴露后预防的使用中曾导致病人肝衰竭而必须接受肝移植，所以在暴露后预防时目前已不再使用奈韦拉平，用于肝脏疾病的病人时需十分谨慎。抗病毒药物可通过多条途径引起胰岛素抵抗，如使用PI类药物中的茚地那韦，药物可直接引起胰岛素抵抗而导致高血糖，而NRTI类药物常通过脂肪重新分布等间接作用而导致胰岛素抵抗。但是HIV本身也可影响胰腺β细胞功能和胰岛素分泌。长期抗病毒治疗可以引起40%～50%的病人脂肪营养障碍，其中以PI类药物较易引起，导致病人脂肪分布异常，使面部、四肢、臀部脂肪丢失，而腹部、胸部、颈背部脂肪聚集。这些形体的变化考虑为脂肪营养不良综合征所致。除了PI类药物，现在认为NRTI类药物，尤其是司坦夫定，也可引起脂肪营养不良综合征，引起的机制主要仍考虑与NRTI类药物的线粒体毒性有关。使用NNRTI类药物尚没有引起脂肪营养不良综合征的报告。使用抗病毒治疗的病人70%可以出现血脂障碍，增加了心血管疾病的风险。血脂障碍的特点是高三酰甘油血症、高密度脂蛋白浓度低、低密度脂蛋白水平高，其中以利托那韦引起血脂障碍最为明显。有研究认为PI类药物，具有阻断载脂蛋白B降解的作用，从而引起血脂升高。PI类药物，尤其是利托那韦，有可能增加血友病病人出血的发生，出血的频率可能增加，也可能出现在不常见的部位如小关节、手掌等部位，所以血友病病人使用PI类药物需谨慎。PI类药物中的茚地那韦在10%病人可以出现肾结石，20%的病人尿液中可找到茚地那韦结晶并可能伴有逐步发生的肾功能损害。目前推荐每日饮水1．5L用于预防肾结石。另一种可能引起肾功能损害的药物是替诺福韦，应避免用于已有肾功能损害的病人，并尽量避免与其他可能导致肾功能损害的药物同时使用。依非韦伦在40%病人可以出现中枢神经系统症状，包括头晕、失眠、做噩梦、抑郁、人格障碍、妄想、自杀倾向等，其中3%的病人不得不停药。使用ddI、司坦夫定、扎西他滨的病人较易出现外周神经病变，主要表现为双足和脚趾的刺痛感、腱反射消失和远侧感觉消失。去羟肌苷和司坦夫定所致胰腺炎与剂量明显相关，在目前的推荐剂量下，胰腺炎的发生率是4%～7%。超敏反应在HAART治疗中也较为常见，所有的NNRTI类药物及阿巴卡韦和安普那韦都可出现超敏反应，病人可出现皮疹、发热、肌痛、乏力、肝功能损害等，尤其是奈韦拉平，6．5%的病人在最初使用抗病毒药物的4周内可能出现严重的皮疹，包括Stevens Johnson综合征。

二、常见抗病毒药物的不良反应

NRTI、NNRTI、PI及融合酶抑制剂的不良反应分别见表9-4、表9-5、表9-6和表9-7。

表9-4　NRTI的不良反应

表9-5　NNRTI的不良反应

表9-6　PI的不良反应

续　表

表9-7　融合酶抑制剂的不良反应

使用几种抗病毒药物时由于相关不良反应相同或相近，通过叠加可能导致某些不良反应更突出加重，合并感染乙型肝炎或丙型肝炎的病人更易出现肝脏毒性，药物间的交互影响可能增加相关的药物毒性（如合并使用羟基脲或利巴韦林可以增加ddI相关的毒性）。选择抗病毒药物时应注意药物间的相互作用和食物对药物的影响。

所有的PI与NNRTI类药物是通过肝脏细胞色素P450系统进行代谢，大多数通过CYP3A4同工酶进行。能影响PI与NNRTI类的药物很多，如降血脂药物（他汀类药物）、地西泮、钙离子通道阻滞剂、免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）、抗惊厥药、利福霉素、影响勃起功能的药物（如伟哥）、麦角衍生物、吡咯类抗真菌药、大环内酯类药、口服避孕药和美沙酮等。

所有的PI类药物均是CYP3A4同工酶的底物，它的代谢率与CYP诱导物或抑制剂的存在有关。一些PI类药物就可诱导其他的CYP同工酶或P糖蛋白，比如替拉那韦是一种有效的P糖蛋白诱导剂。替拉那韦／利托那韦合剂则在体内对CYP同工酶起抑制作用，所以使用该合剂就需要增加CYP3A4同工酶的底物浓度。

NNRTI类药物也是CYP3A4同工酶的底物，它可以作为诱导剂（奈韦拉平）、抑制剂（地拉韦定），或者诱导剂与抑制剂的混合物（依非韦伦），这些药物可以与其他多种药物通过多条途径相互影响。比如，如果作为CYP3A4同工酶的抑制剂，可以明显延长某些药物的半减期，导致药物的毒性积累，降低药物的安全性。

但利托那韦的抑制作用却带来好处，比如可将它加入PI类药物（如安普那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦及沙奎那韦）。小剂量的利托那韦常被加入PI类药物以提高其他PI类药物的谷浓度和延长半减期，该方法可减少药物耐药性的产生，延长半减期还可减少服药次数，增加服药的依从性。

PI与NNRTI药物合用时，如果药物作为CYP3A4同工酶的诱导剂，也可导致药物浓度下降而影响治疗效果，这种药物合用应该尽量避免，不能避免时应进行HIV－RNA监测，调整抗病毒药物的剂量或进行治疗药物监测。另外，利福霉素类药物是CYP3A4同工酶的诱导剂，它可以显著降低PI与NNRTI的血浆浓度，其中利福布汀的诱导作用较弱，所以在以PI或NNRTI类药物作为基础药物的抗病毒治疗时，常用来替换利福平作为抗结核治疗的药物。

与PI和NNRTI类药物不同，NRTI类药物不通过肝脏的CYP代谢途径。常见的药物相互作用包括当去羟肌苷与羟基脲或利巴韦林合用时，可以增加细胞内的药物浓度和毒性；齐多夫定与更昔洛韦合用时可以增加骨髓抑制，齐多夫定与司坦夫定合用时可以对抗细胞内的磷酸化，所以禁忌联合应用。有些药物相互作用的机制尚不清楚，比如在口服更昔洛韦或替诺福韦时ddI的浓度会增加，阿扎那韦与替诺福韦合用时阿扎那韦的浓度会降低。

抗病毒治疗是艾滋病治疗的关键。HAART的应用大大提高了抗HIV的疗效，显著改善了艾滋病病人的生存质量和预后，使艾滋病的治疗前进了一大步。随着研究的深入，新型高效、安全抗病毒药物将不断问世，这些新型抗病毒药物将进一步优化抗病毒治疗方案，从而提高抗HIV疗效。

一、HAART的益处

HAART是目前治疗艾滋病的最有效措施，HAART的出现是HIV感染和艾滋病治疗史上一个重要的里程碑。HAART能够将病人体内的HIV载量控制在现有方法无法检测的水平（≤50拷贝／ml），推迟感染的临床进程，有助于病人的免疫重建，提高病人的生存质量和存活率，显著降低母婴传播的危险性。HAART的应用使得艾滋病从一种致命性疾病变为一种可以治疗的慢性疾病。一项研究表明，HAART诞生10周年以来，给美国艾滋病病人所带来的生存受益已超过14年。

二、HAART的药物

对病毒与其宿主细胞相互作用的研究使人们获得了更多信息，在此基础上人们可以发现治疗HIV感染的新方法。药物研发包括两个方面：一个是新药的研制；另一个是通过联合用药来减少药物服用的次数，减少药物的毒性，提高抗病毒活性。目前，正在研究的许多药物不是作用于反转录酶和蛋白酶，而是作用于病毒颗粒的组装。与目前广泛应用的阻断病毒酶活性部位的方法相比，研制口服小剂量具有生物学活性的制剂以阻止病毒进入宿主细胞更有价值但也更加困难。已有证据表明，干扰病毒生活周期早期蛋白蛋白间独特的相互作用在临床上具有应用价值。仅作用于病毒进入细胞多个步骤的抑制剂就可组成新的治疗HIV－1感染的“三联鸡尾酒疗法”。

目前艾滋病抗病毒治疗的主要进展为：选择应用毒副作用较小的核苷类药物，如阿巴卡韦及替诺福韦；选择加入利托那韦的增效剂型PI，降低耐药发生率，解决未增效的PI引起的耐药和药物依从性差等问题；第3代PI和融合抑制剂的应用以及CCR5抑制剂、整合酶抑制剂的出现，给耐药病人带来新的希望。

（一）黏附抑制剂

对gp120蛋白结构的研究，揭示了病毒表面gp120env刺突三聚体与靶细胞表面CD4受体之间类似“锁与钥匙”的相配组合，从而加速了黏附抑制剂的研发。CD4蛋白外端一个苯丙氨酸残基插入到gp120隐窝中，启动了这两种蛋白间高亲和力的相互作用。基于对病毒黏附机制的认识，百时美施贵宝公司正在开发第2代新型小分子HIV－1黏附抑制剂BMS488043，该抑制剂可选择性地结合gp120，阻止CD4残基插入gp120隐窝中。早期临床试验表明本药无不良反应，大剂量作用下每毫升血浆中的HIV－RNA拷贝数可降低1log以上。干扰gp120蛋白与CD4细胞相互作用的药物也在研制中。如PRO542为一种含有人类CD4细胞D1、D2区域和人免疫球蛋白G2（IgG2）重链与轻链恒定区的4价融合蛋白，胃肠外给药Ⅰ期与Ⅱ期临床试验显示良好的黏附抑制作用。CD4细胞D2区域与gp120构象相配的表位是随后env连接HIV趋化因子辅助受体的位点，TNX 355是针对CD4细胞的人类IgG4单克隆抗体，可与上述表位特异性相互作用，从而阻断env与趋化因子辅助受体的连接。每周1次或2周1次给药可降低病毒载量0．5～1log RNA拷贝／ml血浆，在Ⅰ期试验中未见有任何毒性，更为重要的是并不损耗CD4细胞。（二）辅助受体抑制剂

与HIV－1相关的CXCR4和CCR5辅助受体是1996年发现的。其后不久人们发现近1%的高加索人因为CCR5基因中32个碱基缺失使得细胞表面无CCR5表达，从而不易感染HIV。但这些缺乏CCR5的人们仍很健康，而且由于趋化因子受体过剩仍可产生正常的炎症反应。此种现象促使人们集中精力发展CCR5抑制剂。HIV－1辅助受体阻断是一种新的治疗途径，目前已有至少1／3的临床药物作用于CD4细胞跨膜区域辅助受体的7个靶位，包括CXCR4和CCR5，数个小分子的CCR5拮抗剂如Schering D、UK427　857、GW873140和TAK220，临床试验中均显示出良好的应用前景。UK427　857能够干扰HIV－1和CCR5受体结合前与CD4受体结合后的膜融合过程。在320名健康志愿者中进行的试验显示剂量达到900mg／d，单剂或分2次给药，使用28d，临床使用安全且耐受性好。最常见的不良反应为头痛、胃肠胀气、眩晕、恶心和体位性低血压。在第11天时，病毒载量平均下降了1．42log。一旦停药后，病毒载量在经过短暂的延迟后回到基线水平，这一现象提示UK427　857可能具有持久的疗效。12名CD4＋T细胞数＞250×106／L的慢性HIV－1感染者，口服CCR5受体拮抗剂SCHC治疗，每隔12h，口服25mg SCHC，连续10d，在头3d，每6h检测HIV－1RNA，而后改为每日1次，连续18d。结果与基线水平相比，在治疗期间，有10例病人的病毒载量至少下降了0．5log，有4名病人的病毒载量则降低了1．0log或更多。经过约3个的短期迟滞效应后，SCHC治疗在停止用药后引发了持久效应。

人们必然会关心阻断HIV－1与CCR5结合后病毒将增强与CXCR4辅助受体的结合。研究发现在应用药物阻断CCR5后50%病人体内病毒转而使用了CXCR4，这种情况下病人的病情往往恶化。这种现象也解释了以下事实：阻断CCR5后有更多的CD4＋T细胞表达CXCR4。若应用药物阻断CCR5后却诱导了病毒向CXCR4辅助受体的转换，对于体内病毒不是双嗜性（CXCR4与CCR5）的病人应该限制使用此类药物，或同时应用CXCR4与CCR5抑制剂。已经进入临床评价的CXCR4抑制剂有AMD070与KRH 2731。以蛋白为基础的阻断CCR5药物也在研发中。PRO140是人IgG4单克隆抗体，可与CCR5结合以阻断HIV感染，目前正在进行临床Ⅰ期试验。科学家也正致力于CCR5自然配基趋化因子RANTES（活化T细胞表达与分泌的调控）的研究，经过修饰的RANTES也有望阻断HIV感染。

（三）融合抑制剂

通过与靶细胞融合，使病毒核进入靶细胞是病毒生活周期的重要步骤。此步骤的抑制药物恩夫韦地（T 20；ENF），一种合成肽，是阻止病毒进入宿主细胞这一新的抗病毒药物中的第1个药物，已于2003年通过FDA批准。T 20通过干扰病毒和细胞膜融合及进入细胞所需细胞膜的构象变化而达到抗病毒目的。通过对gp41三聚体在融合过程中构象变化的深入研究为融合抑制剂的研发打下了基础。gp120与CD4及趋化因子受体的结合启动了gp41三聚体构象改变，gp41三聚体伸展为卷曲的螺旋状，位于gp41蛋白末端的融合肽暴露并插入靶细胞膜中。随后，通过gp41近端与远端螺旋区（分别为HR1与HR2）相互作用产生的“发夹”，最终形成6螺旋束，此步骤是融合的开始。T 20肽构象与HR2相一致，可结合到HR1三聚体形成的槽沟中，干扰了6螺旋束“发夹”的形成，进而阻断病毒与细胞的融合。这种发夹结构仅在融合反应发生时出现，所以，T 20仅在此时发挥抑制作用。膜融合的过程越慢对T 20类抑制剂越敏感。遗憾的是由于HR1区域氨基酸的改变已经有对T 20耐药现象。设想联合应用融合抑制剂与趋化因子受体拮抗剂可起到协同抑制作用。与反转录酶抑制剂及PI不同，由于受体表达不均，gp120与趋化因子受体的亲嗜性有别，env棘突密度也不一致，可以预见接受病毒进入抑制剂的病人临床治疗反应会相差甚远。最佳的治疗方法应该是阻止病毒进入和抑制病毒复制两类药物的组合。

（四）整合抑制剂

融合完成后，在反转录酶作用下将HIV－1基因组转化为双链cDNA。此病毒cDNA与基质、整合酶、Vpr及宿主的多种蛋白共同组成病毒前整合复合物，慢病毒前整合复合物经细胞核孔进入细胞核。整合复合物就其体积而言是能通过细胞核孔的最大成分之一。与其他反转录病毒不同，HIV－1可感染不分裂的细胞。此特性已被开发作为载体将转基因传给不分化的细胞如神经元细胞，但其临床安全性尚存疑虑。病毒前整合复合物一旦进入细胞核即在整合酶蛋白的作用下整合到宿主染色体形成HIV前病毒。有效整合酶抑制剂的研究一直进展缓慢，但近年来取得令人兴奋的突破。含萘啶（L 870，81）与二酮酸（S 1360）的复合物可干扰整合反应的最后步骤即整合酶介导的链转移。这两种药物均进入临床试验，但由于其毒性或体内药物有效利用度差而延缓开发。无论如何，多数人仍认为整合抑制剂最终将用于HIV－1的治疗。

（五）成熟抑制剂

具有感染性全病毒颗粒的组装需要病毒蛋白酶将HIV－1Pr55Gag蛋白裂解成基质、衣壳、核衣壳、P6蛋白及2个小肽称为SP1和SP2，裂解反应产生的片段动力学差异显著，最慢者p25裂解为p24基质与SP1。裂解反应可被桦木酸（betulinic acid）衍生物三萜PA 457所抑制，PA 457可经一步反应而合成。桦木酸是造纸工业的副产品，原料充足，药物价格也将十分低廉，不久第1个成熟抑制剂即将进入临床试验。

三、HAART的时机

目前有关HIV感染是否需要治疗尚存在争议，但伴有严重症状的HIV感染是需要接受治疗的，特别是出现神经系统病变或CD4＋T细胞数比较低时，但具体的疗程还有待确定；症状比较轻的慢性HIV感染者也应该进行治疗，因为疾病有进一步发展为艾滋病的危险；无症状的慢性感染者是否需要治疗主要取决于病人的CD4＋T细胞数，但具体的CD4细胞临界值并未确定：一旦有合并严重机会感染的可能，即CD4＋T细胞数＜200×106／L时需立即进行抗病毒治疗；而当CD4＋T细胞数＞350×106／L时通常无须治疗，因为此时药物毒性的危险要大于HIV感染进一步发展成艾滋病的危险；CD4＋T细胞数为（200～350）×106／L时，治疗的选择主要取决于CD4＋T细胞数、细胞下降的幅度、病毒载量以及病人的意愿等。

四、HAART的毒性

由于HAART的疗程较长，所以药物不良反应往往比较严重，而且不良反应还与药物的种类有关：NRTI的毒性主要是由于它可以抑制细胞线粒体的DNA聚合酶，从而引起乳酸性酸中毒、皮下脂肪分布异常、外周神经病变以及胰腺炎等不良反应，其中的乳酸性酸中毒和胰腺炎是可以直接导致病人死亡的。另外，各种NRTI药物的线粒体毒性不尽相同，司坦夫定、去羟肌苷和齐多夫定毒性相对较高，而拉米夫定、恩曲他滨和TDF的毒性相对较低。NNRTI的不良反应常常发生在治疗的早期阶段，主要包括皮肤不良反应（部分奈韦拉平引起的皮肤反应可以致死）和肝脏毒性等。而PI的不良反应主要是脏器脂肪的堆积和各种代谢紊乱，如胰岛素抵抗（少数可以引起糖尿病）和高脂血症等。另外，心肌梗死也是HAART的不良反应之一，往往与疗程长短有关。

五、耐药性检测

抗病毒药物的广泛应用及治疗的不规范有可能使病毒迅速产生耐药性，耐药性毒株进一步传播可能导致HIV流行株对抗病毒药物的敏感性降低和抗病毒治疗的失败。HAART的效果受多种因素的影响，其中HIV的耐药性是导致抗病毒治疗失败的主要原因之一。由于HIV－1基因的高度变异性以及耐药性毒株的传播，未经抗病毒治疗的病人也可能携带耐药性HIV毒株。病毒耐药是抗病毒治疗中一个十分棘手的问题，它直接影响到病人的治疗效果以及预后。为了提高抗病毒治疗的疗效，目前主张在抗病毒治疗之前进行基因型耐药检测。

六、展望

（一）HIV－1潜伏是HAART面临的严峻挑战

在HAART停止后，几乎所有的病人均出现了病毒载量的快速反弹，其病毒载量上升双倍的时间为1．5～2．5d。反弹病毒的来源之一是残余静止记忆CD4＋T细胞的潜伏感染或体内潜伏病毒的活化，HAART可以在病人治疗的过程中使血浆病毒水平控制在很低的水平。然而，潜伏感染的持续存在，静止记忆CD4＋T细胞中持续存在的具有复制功能的HIV－1是目前治疗面临的主要问题。并且，由于现阶段的药物治疗方案均不能完全抑制体内病毒的复制，需要有更强有力的抗反转录药物出现。

病毒基因组整合到宿主染色体后产生前病毒，前病毒通常在早期即转录，后期病毒mRNA翻译后形成新的具有感染性颗粒从宿主细胞以出芽的方式释放。然而，前病毒偶尔呈现潜伏感染形式。目前研究较深入者为记忆CD4＋T细胞内的潜伏病毒库。前病毒的潜伏可能由于异染色质沉默、长末端重复序列不能接近主要的转录因子或Tat产物缺乏。虽然病人往往仅有1×105～1×106潜伏感染的CD4＋T细胞，但目前这些细胞中的病毒却无法清除。又由于此类细胞的长生存期，估计若要清除体内CD4＋记忆T细胞病毒储存库，病人需要60年以上的抗病毒治疗。要努力寻求清除潜伏病毒新的方法，首先要更多了解HIV－1潜伏的分子基础及含有潜伏前病毒的细胞在体内的分布范围。

（二）HIV－1早期表达的蛋白可望成为药物的靶位

Tat、Rev、Nef等均是HIV－1感染早期表达的蛋白，起到触发病毒生活周期主要步骤的作用，使得宿主细胞内环境适宜于病毒复制。尽管在病毒生活周期中Tat、Rev、Nef等均起到重要作用，但这些病毒基因早期产物作为治疗靶位并未被重视，主要因为这些蛋白不是酶。但随着对病毒发病机制的深入研究，有必要对这些蛋白作为治疗靶位进行重新审视。

（三）固有的抗病毒因子

近来，HIV研究领域令人兴奋的发现是宿主体内固有的物质称为APOBEC3G，为一种胞苷脱氨酶，可有效阻断病毒复制。APOBEC3G掺和到出芽阶段的病毒体内，使得病毒侵犯下一个靶细胞时，病毒负链DNA在反转录过程中产生大量的突变，这些突变几乎可终止病毒的生活周期。但APOBEC3G的活性又可被HIV的Vif蛋白所降解。Vif与APOBEC3G在病毒体内的聚集、Vif诱导的抗病毒酶降解是药物研究的新热点。另外了解黑猩猩与类人猿对HIV不易感的机制也可帮助人类制定新的治疗策略。

在HIV流行的最初10年，仅能够治疗病人的机会感染，给予支持治疗；在第2个10年致力于抑制病毒的复制，并主要发展针对病毒反转录酶和蛋白酶的抑制剂；现在已经是HIV流行的第3个10年，随着对病毒病原学基础研究的深入，新的有效抗病毒药物将快速发展。