乙型肝炎病毒（HBV）是影响人类最主要的病原体之一，约95%人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者曾感染过HBV，10%～15%为慢性感染者。合并感染HBV增加了肝细胞癌的发生率和抗反转录病毒药物的肝毒性。因为HIV感染者存在免疫功能缺陷，给慢性乙型肝炎的治疗带来了困难。

一、流行病学

HIV与HBV有相同的传播途径，因此大部分HIV感染者曾感染过HBV。虽然在免疫功能正常的病人中，HBV自发清除率达到90%以上，但HIV感染成人HBV暴露后有10%～15%感染者会成为慢性感染者，这可能是因为HIV相关的T细胞损伤，Th2型反应减弱了特异性细胞防御机制。研究表明，HIV感染者和非HIV感染者在HBV病毒血症的严重程度、基因型（A～H）及病毒免疫逃逸发生率等方面基本相同。但男性同性恋者中以基因型A多见，在静脉吸毒者和南欧地区最主要是基因D型，且乙型肝炎e抗原（HBeAg）通常阴性。基因型可能影响治疗反应（基因A型对干扰素治疗反应较好）。

二、临床特点

HIV感染者合并慢性乙型肝炎时，肝病病情进展较快，病死率增加。来自美国多中心研究显示，HIV感染对乙型肝炎有不利的影响。对5000名病人经过14年以上的观察发现，HIV合并乙型肝炎相关的病死率比HBsAg阴性的HIV病人高8倍。

HIV／HBV合并感染者肝纤维化、肝硬化进展快。对132名患有慢性乙型肝炎的男性同性恋者（其中65名合并有HIV感染）做肝脏组织学分析，发现HBV／HIV合并感染中肝硬化的发生率较高，但炎症活动程度却无区别。与此相应的是病人开始时的临床表现较轻。可能是细胞免疫受损之故，病毒复制虽增加，但肝细胞破坏程度较轻。因此，HBV／HIV合并感染者血清氨基转移酶通常仅轻微升高。然而，HBV DNA复制却显著增加，明显高于免疫功能正常的病人。而且尽管肝脏炎性程度较轻，但肝纤维化和肝硬化更为常见。

研究显示，HBV感染对HIV疾病进程无影响，HIV感染者的存活时间并不因此而减少。HBV感染不影响CD4＋T细胞数也不增加艾滋病的并发症。然而，由于HAART的广泛开展，HIV感染者因肝功能不全、肝癌所致的病死率增加，且HAART相关肝毒性的发生率是单纯HIV感染者的3倍。

随着HBV DNA扩增技术的广泛应用，发现在HIV感染者中部分虽为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性，但HBV DNA呈阳性，即存在隐匿性乙型肝炎。隐匿性乙型肝炎在HIV感染者中发生率约为10%，且大部分病人乙型肝炎核心抗体（抗HBc）阳性。因此对抗－HBc阳性病人应检测HBV DNA。

三、诊断

HIV合并HBV感染的诊断与单纯HBV感染的诊断相同。

HBsAg阳性超过6个月，或有乙型肝炎病史，且HBsAg仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，现将慢性HBV感染分为：①慢性乙型肝炎；②乙型肝炎肝硬化；③HBV携带者；④隐匿性慢性乙型肝炎。

四、治疗

由于免疫功能缺陷，故治疗慢性乙型肝炎非常困难。使用目前的治疗方案尚不能彻底清除HBV，因为与宿主细胞基因组整合的HBV可以逃避大部分抗病毒药物的作用。目前治疗目标是将HBeAg转阴，减少HBV DNA，恢复血清氨基转移酶，改善肝组织学，预防肝癌。

（一）抗HBV药物

1．干扰素　早期研究表明，普通干扰素用于HBV／HIV合并感染的效果较差。HIV抗体是干扰素治疗无反应的重要因素，治疗初可发生HBV激活。聚乙二醇干扰素（PEG－IFN）对单纯HBV感染有效，而在HBV／HIV合并感染人群中的效果尚不明。对肝脏失代偿者禁用干扰素，对于进展期的肝病应谨慎使用。

2．核苷类似物　对于CD4＋T细胞数低者，普通干扰素反应较低。唯给予核苷类似物可抑制HBV聚合酶。

拉米夫定（3TC）除可有效抗HIV外，对HBV也有良好的效果，可以抑制病毒的复制并且改善组织学病变。在合并感染者中血清转换率为22%～28%，但最佳疗程仍未确定。对于非HIV感染者推荐HBV阳性病人持续治疗1年以上。长期的治疗可取得良好的应答率。长期的3TC治疗后，HBV DNA聚合酶基因YMDD序列可出现耐药变异。而过早停止3TC治疗，病毒易活化并出现急性乙型肝炎症状。

恩曲他滨（FTC）是治疗乙型肝炎的新药。FTC和3TC一样，也是胞嘧啶类似物，首先用于治疗HIV感染。两种药物有非常相似的特征和毒性，存在交叉耐药。有效剂量为200mg／d。FTC耐受性好，无剂量相关的不良反应。初步的结果显示FTC比3TC的耐药率低。

阿德福韦（ADV）是核苷类似物一类的抗反转录病毒药物，由于临床试验中发现治疗剂量即有明显的肾脏毒性，而不适用于HIV治疗。但阿德福韦高度特异的抗HBV活性使之能以小剂量（10mg／d）用于抗HBV的治疗。美国于2002年底、欧洲于2003年批准ADV用于治疗慢性乙型肝炎。体外实验证明ADV具有良好的抗HBV活性。有部分病人HBeAg转阴。长期使用ADV治疗耐药发生率较低，治疗后2年约2．5%病人出现耐药，治疗3年后耐药率为6%，并且与3TC不存在交叉耐药。因此，ADV是3TC耐药后的一种选择。目前尚无小剂量ADV使HIV出现耐药的报道。与3TC相似，当停止使用ADV后也会出现类似急性肝炎的临床症状。ADV的标准剂量是10mg／d，若有肾功能不全应调整剂量。

替诺福韦对于HIV／HBV合并感染的HBV也有好的治疗效果。约70%病人治疗后2年HBV DNA消失，15%病人HBeAg转阴。替诺福韦对于3TC耐药病人也有效果。很少出现肾毒性，应当常规监测肌酐、血磷等。当ADV治疗失败后，替诺福韦依然有效。

恩替卡韦对HBV疗效肯定。对HIV没有活性，特别适用于不需进行HAART的病人。当病人未使用过3TC时，恩替卡韦剂量为0．5mg／d。使用过3TC的病人剂量为1mg／d。

（二）治疗方案

由于合并感染会加速肝脏疾病进展并增加病死率，下列情况为治疗指征：①ALT始终大于正常2倍以上，治疗前高ALT预示对干扰素和3TC反应效果好。②HBeAg阳性。③如果HBeAg阳性，HBV DNA＞1×105拷贝／ml时；如果HBeAg阴性，HBV DNA＞1×104拷贝／ml时。④通过活检表明肝脏存在明显炎症或肝纤维化。

现在对于HBV的治疗指征一般根据血清学指标。肝活检可以明确肝脏的炎症程度，从而选择合适治疗方案和时间，也可以排除其他肝脏疾病。推荐进行肝活检，特别是对处于静止状态的携带者。有多种肝组织学分级标准，但最简单的是欧洲METAVIR纤维化评分标准。肝纤维化分为5级（F0＝无纤维化，F1＝部分纤维化不伴有纤维间隔，F2＝门管区纤维化伴纤维间隔，F3＝大量纤维间隔不伴肝硬化，F4＝肝硬化）。根据坏死炎症损伤炎症活动度分5级（G0为无活动，G1为轻微活动，G2为轻度活动，G3为中重度活动，G4为重度活动）。G2～G4推荐治疗，G0＋G1暂不治疗。

若暂无HAART指征，使用的药物最好无抗HIV活性（如ADV、恩替卡韦或干扰素），避免使用3TC、FTC和替诺福韦。

若病人已经接受HAART或者CD4＋T细胞数较低需要HAART时，HAART方案中应包括对HBV亦有活性的抗病毒药物，推荐联合FTC（或3TC）和替诺福韦。任何兼具抗HIV和抗HBV活性的药物不应单独使用于该类合并感染者，因单用易产生HIV耐药。目前认为，使用低剂量ADV治疗不会出现HIV耐药突变株。对ADV耐药的HIV突变株，可能也对替诺福韦存在交叉耐药。

大部分病人通过使用抗HBV药物，可以显著减少HBV DNA，血清氨基转移酶也可恢复正常。但血清氨基转移酶水平与乙型肝炎的活动不完全相关，许多其他因素如HAART或其他药物的肝脏毒性、饮酒、免疫重建综合征等均可引起血清氨基转移酶异常。约有25%的病人发生HBeAg转化。

对于单纯HBV感染者，血清学转换（HBeAg转阴）或HBsAg转阴后，应当继续治疗4～6个月，每3个月检测血清学指标。对于HBeAg阴性变异株，治疗成功的指标是血清氨基转移酶和HBV DNA（＜103拷贝／ml）或HBsAg转阴。若无效应当停止治疗。

在开始HBV治疗后可能会出现短暂的血清氨基转移酶升高，但通常较轻微且很快会恢复，这可能是由于免疫重建后免疫活性恢复引起的。如果血清氨基转移酶显著或进行性升高，可能存在其他原因，如HBV复制增加、出现HBV耐药、乳酸酸中毒、抗反转录病毒药物的肝脏毒性等。

对于晚期肝硬化、肝癌病人可考虑行肝脏移植术。

五、预防

所有乙型肝炎血清学阴性的HIV感染者，均应当接受免疫接种。然而，由于免疫功能缺陷使抗体滴度不高。约30%的HIV感染者缺乏反应（免疫功能正常人中仅2．5%）。尤其是CD4＋T细胞数＜500×106／L时反应率仅为33%。因此，对于CD4＋T细胞数＞500×106／L者给予常规计量（20μg，0、1和12个月注射），然而对于CD4＋T细胞数低于500×106／L者应加强免疫（20μg，0、1、2个月，在第6～12个月之间加强一次）。对于无反应者，应给予双倍剂量（40μg，0、1、2和6～12个月之间加强一次）。CD4＋T细胞数＜200×106／L，还没有给予HAART的病人应当先给予HAART，再给予HBV免疫接种。由于血清学转换者每年约有30%失去免疫保护作用，故应每年监测抗－HBs。若＜100IU／L，应考虑加强注射。对乙型肝炎疫苗无应答者，需每年检测HBV血清学指标。

HIV／HBV合并感染者如果甲型肝炎血清学阴性应当给予甲型肝炎疫苗（0、6个月）。因为若合并急性甲型肝炎，会增加急性重型肝炎的概率。

丙型肝炎病毒（HCV）与HIV具有相同的传播途径，因此在HIV感染者中常常合并HCV感染。HIV／HCV感染可加速丙型肝炎的病程，加快肝硬化、肝细胞癌的发生，增加抗反转录病毒药物的肝毒性作用。HCV感染及相关的肝脏疾病（终末期肝衰竭和肝癌）已成为影响HIV感染人群发病率和病死率的重要因素。

一、流行病学

HCV属于黄病毒科，其基因组为单股正链RNA，易变异。目前可分为6个基因型及不同亚型。不同的地区分布不同：基因型1和3主要分布在欧洲，基因型4和5主要分布在非洲，基因型6主要分布在亚洲。HIV和HCV均可以通过血液传播、性传播及母婴垂直传播，因此HIV感染者常合并HCV感染。目前的研究显示，有1／4～1／3的HIV感染者合并HCV感染。据估计，全球约有近1000万的HIV／HCV合并感染者。

HIV合并HCV的感染率与获得HIV感染的途径有关。HCV感染主要通过直接暴露于污染的血液或血制品而感染。HIV合并丙型肝炎主要存在于血友病和静脉吸毒者中，这部分HIV感染者中合并HCV感染率达到70%～90%，而在男性同性恋HIV感染者中仅为1%～12%。约90%的HIV／HCV感染者为HCV RNA阳性的慢性丙型肝炎。

二、临床特点

（一）HIV／HCV合并感染中丙型肝炎的病程特点

HIV／HCV合并感染的临床过程受HIV感染相关的免疫功能缺陷影响。免疫功能受损加速了HCV感染的自然病程。来自美国多中心研究显示：成人血友病HIV感染者中丙型肝炎发展到肝衰竭经过10～20年，HIV／HCV感染者中肝脏疾病速度加快，特别是当CD4＋T细胞数＜100×106／L时，进展更快。而HIV阴性的HCV感染者中，在相同的观察期之内无1例出现肝功能衰竭。这组人群潜伏感染直到出现肝衰竭或肝细胞癌估计需30～40年。还有一些研究通过肝脏组织学分析证实，HIV／HCV合并感染可加速肝硬化、肝功能不全、肝癌的进程。随着HAART的广泛开展，HIV感染的病死率下降，肝脏疾病的病死率增加。

除了肝脏疾病，HCV感染也会改变认知和精神状态，导致生活质量下降；增加糖尿病的发病率，潜在影响HIV的治疗。

（二）丙型肝炎对HIV感染病程的影响

HCV感染对于HIV进程的影响现在还不是很清楚。有报道HIV／HCV合并感染相对于单独HIV感染者而言，前者的免疫功能重建会受影响。然而，这种影响是轻微的。但也有研究显示丙型肝炎对HIV感染的进程没有影响，特别是进行HAART的病人。

（三）HAART对丙型肝炎的影响

HIV感染对于丙型肝炎有不利的影响，当给予HAART后可能改善。另外，使用HAART后由于免疫功能的改善可以延缓肝衰竭的发生。但丙型肝炎感染可能加重抗反转录病毒药物潜在的肝脏毒性。约10%病人由于严重的肝毒性而停止HAART。抗反转录病毒药物中ddI、ddC、d4T、奈韦拉平和替拉那韦更易引起肝脏毒性，合并感染者中应避免使用这些药物。

一些合并感染者中，当HAART开始后血清氨基转移酶可能暂时增加，这最主要可能是由于免疫功能改善引起肝脏炎症活化。长期的研究显示HAART可以改善丙型肝炎的病程。

三、诊断

合并丙型肝炎感染的诊断方法与单独丙型肝炎感染相同。检测HCV抗体（抗－HCV）证明曾感染过HCV，但慢性感染和急性感染恢复后抗－HCV均为阳性。慢性丙型肝炎的诊断是通过检测HCV RNA。因为HCV急性感染和免疫功能严重缺陷时，可能存在抗－HCV阴性，所以当临床怀疑为病毒性肝炎时也需要进行HCV RNA检查。

HIV／HCV合并感染者与单纯HCV感染相比，前者HCV病毒载量升高。由于病毒载量升高，通过围生期或性传播的可能性增加。然而，病毒载量对于丙型肝炎病程没有预测价值。但可预测治疗反应。如果HCV RNA＜2×106／ml，治疗成功率的可能性要比＞2×106／ml要高。

检测HCV RNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的方案。基因型2和3对IFN治疗效果较好。血清氨基转移酶、ALP、γ－GT及肝脏合成功能指标，如胆固醇、白蛋白、总蛋白和凝血因子，有助于判断肝脏的储备功能。

HCV治疗前是否进行肝活检存在争议。一方面，有人认为只有当组织学证实有绝对指征时才治疗，因为治疗可能产生不良反应，且可能对HAART有影响，治疗效果相对较差。有的则推荐对基因型2＋3或基因型1和低的HCV病毒载量进行治疗。如果肝活检发现没有显著的纤维化时，尽管基因型相符但不推荐立即治疗。

对丙型肝炎病人推荐进行自身免疫抗体检测排除自身免疫性疾病：约60%以上的病人存在自身抗体，如ANA、RF、抗心磷脂、SMA和肝肾微粒体抗体－1（LKM－1）等，但没有任何相关的临床症状。如果这些抗体滴度上升或者在干扰素（IFN）治疗期间出现，应继续治疗。为了排除自身免疫性肝炎，应在IFN治疗前检测ANA、SMA、ANCA和LKM1抗体。阳性病人如出现肝功能恶化，应当停止使用IFN。

IFN治疗前，也应当检测促甲状腺激素（TSH）了解甲状腺疾病。IFN治疗前，如果甲状腺功能减退，推荐使用左甲状腺素，甲状腺功能亢进者推荐使用甲硫氧嘧啶类药物治疗。当给予充分的治疗后，在密切监测TSH（每隔4周）下通常可给予IFN。IFN治疗后，约5%病人会出现甲状腺功能不全。通常发生在治疗的前3周内。如果出现情绪低落，通常应停止IFN治疗，联合使用左甲状腺素。大部分病人停止IFN治疗后甲状腺功能不全会恢复，但有少数病人会成为慢性患者。

约有12%丙型肝炎病人在IFN治疗前即存在甲状腺自身抗体（抗－TPO、抗甲状腺球蛋白抗体和TSH受体抗体）。这部分病人使用IFN治疗后产生甲状腺功能减退的比例显著高于无抗体者。如果可能，所有病人开始治疗前应当检测自身抗体。

四、治疗

（一）适应证和禁忌证

由于HIV合并感染可加速丙型肝炎的进程和增加HAART的肝脏毒性，每个HIV／HCV合并感染者应慎重判断是否需要治疗。特别是肝活检证实肝纤维化分级为F2～F4级的病人。伴有肝外表现如血管炎、肾小球肾炎、系统性冷球蛋白血症等也是治疗的指征。

慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响。下列因素的治疗反应好：①HCVRNA＜2×106／ml（基因型1）；②HCV基因型2＋3；③年龄＜50岁；④组织学检查显示纤维化程度较低；⑤γ－GT正常；⑥HIV感染稳定；⑦女性。

抗HCV治疗的禁忌证为：①白细胞减少症（＜15×108／L）；②血小板减少症（＜50× 109／L）；③贫血（＜100g／L）；④未治疗的严重甲状腺功能不全；⑤CD4＋T细胞数＜200× 106／L（相对禁忌）；⑥严重的精神疾病；⑦心脏疾病；⑧活动性机会感染；⑨吸毒或嗜酒；⑩使用ddI、AZT和d4T者。

使用美沙酮或盐酸美沙酮（Polamidone）替代治疗则不列入禁忌证。

（二）治疗时机

1．病人未给予HAART时　如果CD4＋T细胞数＞350×106／L，应当开始丙型肝炎的治疗。如果CD4＋T细胞数在（200～350）×106／L，而HIV－RNA＜5000拷贝／ml，治疗HCV的反应较好。

CD4＋T细胞数＜200×106／L是相对禁忌证，应首先开始HAART。CD4＋T细胞数升高后再应考虑干扰素治疗。

2．病人已经进行HAART时　如果给予稳定的HAART，CD4＋T细胞数＞350×106／L，HIV载量低于检测下限，应开始治疗。如果CD4＋T细胞数在（200～350）×106／L，病毒载量低于检测下限，应当根据总体情况决定，如肝炎的严重度、HCV基因型和HIV感染状态。

CD4＋T细胞数＜200×106／L是相对禁忌证。应当谨慎考虑IFN治疗的利弊，如治疗反应可能较差，IFN治疗后CD4＋T细胞数下降等。

如必须治疗，应在HCV开始治疗前几周，对抗反转录病毒治疗的方案进行调整。同时治疗HCV时禁忌使用ddI，因为ddI可能导致胰腺炎、线粒体毒性和肝功能不全。

（三）治疗方案

针对已有基因型的标准治疗方案是PEG－IFN联合利巴韦林治疗48周。根据目前的推荐标准对于基因型2和3利巴韦林用量为800mg／d，而对于基因型1和4则应给予1000～2000mg／d。

（四）治疗目标

丙型肝炎的治疗目标是获得持续性HCV RNA阴性。持久性反应：即治疗完成后6个月定性检测HCV RNA阴性。治疗结束时病毒学应答（ETVR）：即治疗结束时定性检测HCVRNA为阴性（或定量检测小于最低检测限）。生化学反应：ALT和AST恢复正常，但生化反应与丙型肝炎的临床进程无明显相关性。治疗失败指无反应。

当HCV RNA转阴后再次出现阳性时，提示复发。治疗结束1个月内复发的可能性最高，以后逐渐减低。通常在治疗结束6个月后评估治疗是否成功，但有少数病人可在数年后复发。因此，治疗成功后也应常规监测血清氨基转移酶。如果怀疑复发应检查HCV RNA。

（五）HIV／HCV合并感染丙型肝炎治疗的特点

HIV合并丙型肝炎的治疗与单纯的丙型肝炎治疗有两点不同：①免疫缺陷治疗导致治疗反应差；②常因不良反应而放弃治疗。

单纯使用普通IFN或联合使用利巴韦林反应率为13%～40%，约有30%的病人因不良反应而停止治疗。现在推荐使用PEG－IFN代替标准剂量的IFN。当治疗48周后约有40%的病人取得持续性反应。仅12%病人由于不良反应而停止使用。基因型1反应率为29%，基因型2和3反应率达到62%。标准的IFNα＋利巴韦林，总的反应率为12%，基因型1为7%，基因型2＋3为20%，PEG－IFN＋安慰剂（总反应率为20%；基因型1为14%；基因型2＋3为36%）。所有的病人治疗时间均超过48周。第72周时基因型2＋3仅有2%复发，治疗24周者，复发率高达50%。因此，基因型2＋3应当治疗48周。

现在还没有证实IFN对HIV感染的影响。IFN、抗－HCV的同时可能也抑制HIV。

急性丙型肝炎的治疗依然不清楚。如果病人单纯感染HCV，早期使用IFN－α 2b，在6个月内的疗效好，可达到98%。合并HIV感染者反应率80%以上。对于有症状的病人可等待12周以观察是否自发清除。如果没有清除，推荐对于基因型单独使用PEG－IFN治疗24周，对于基因型1＋4使用PEG－IFN＋利巴韦林。然而，最佳的治疗方案依然不清楚。

治疗时间依赖治疗反应而定。如HCV RNA在治疗后12周依然是阳性，无论哪种基因型治疗均应停止，因继续治疗无效果。如果HCV RNA下降2log或是转为阴性，所有基因型均应再治疗36周。治疗48周后复发率较低，而仅治疗24周者的复发率达50%。因此，所有基因型病人应当接受至少48周的治疗。

（六）主要不良反应

PEG－IFN主要不良反应包括流感样综合征、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。

五、预防

HCV至今尚无有效的疫苗，预防主要是加强对病人的健康教育，尽可能避免肠道外传播的各种危险因素，以预防合并感染。

性传播疾病（STD）和HIV感染无论是在感染的危险因素还是在疾病的传播途径方面都有共同之处，而且STD作为HIV传播的一个协同因素，已越来越被人们所认识和重视。无论是溃疡性还是非溃疡性STD都可以通过各种生物学途径促进HIV的传播。由于STD的存在，一方面促使HIV阳性者更易将HIV传染给其他人，另一方面也会促使HIV阴性者更易感染HIV。反过来，HIV感染也使STD的病情变得复杂，治疗变得困难。以下就常见STD与HIV之间的关系从流行病学、发病机制、临床表现和治疗等方面予以阐述。

一、流行病学证据

2005年，全球成人HIV感染率为1．1%，非洲感染率最高为7．2%，东南亚和南亚为0．7%，东亚为0．1%。而STD病人HIV的感染率显著高于一般人群，生殖器溃疡性疾病（GUD）、淋病、细菌性阴道炎等STD均可增加病人感染HIV的机会。有研究表明，GUD病人HIV感染率较普通人群高2～4倍。Gray报道了HIV感染高流行区乌干达Rakai地区STD病人中HIV感染情况，共调查8089例病人，其中HIV感染率为16%，并发现HIV危险因素与生殖器溃疡、尿痛和尿分泌物有关。南非农村STD病人的HIV检出率为42．5%，印度Mumbai地区STD病人的HIV检出率为31．18%。我国云南地区报道STD病人的HIV检出率为2．9%。有学者认为，STD的广泛存在为异性间传播HIV的基础，未经治疗的STD尤其是GUD病人更易感染HIV，而具有GUD的HIV携带者亦更倾向于将HIV传播至其性伴侣。

在感染HIV的人群中，其生殖器溃疡的渗出物常常发现含有HIV。由于溃疡处在性交过程中通常会出血，因此会导致HIV感染的概率增加。在科特迪瓦609名HIV－1阳性的女性性工作者中，宫颈溃疡者HIV－1的检出比例显著高于非溃疡者（55．8%∶21．5%），并且患溃疡的妇女在经过约1周的成功治疗后，其HIV－1的检出率与入选时未患有溃疡的妇女相似。在对马拉维86名同时患有尿道炎的男性HIV－1感染者的精液进行检测后发现，生殖器溃疡可增加HIV的浓度。在另一项研究中，从破溃的生殖器疱疹（HSV）中有效检出复制的HIV，且与从破损处培养出HSV－2是相关联的。在HIV血清反应阴性的人群中，生殖器溃疡可能会通过破坏黏膜的完整性以及增加并激活生殖系统内的HIV敏感细胞来增加机体对HIV的敏感性。

全球HSV－2流行状况与HIV流行状况紧密相连。在美国患有慢性生殖器溃疡的严重免疫缺陷艾滋病病人中，最早发生艾滋病相关机会性感染之一就是生殖器疱疹。美国Severso报道HIV感染者伴HSV感染的比例最高。过去的数十年中，大量流行病学证据表明HSV－2感染可促进HIV的感染与传播，并可加速HIV病情进展，同时HIV感染增加了HSV－2亚临床感染的频率，也增加了HSV－2临床复发的频率、严重度，并延长了病期。前瞻性研究表明，感染HSV－2可增加大约2倍感染与传播HIV的危险性。在美国旧金山及荷兰阿姆斯特丹的男性同性恋研究中发现HSV－2血清学阳性显著增加感染HIV的危险。生殖器疱疹不但促进HIV性传播，还增加HIV母婴垂直传播的危险。一项孕妇队列研究表明，妊娠期间确诊生殖器疱疹是围生期HIV传染的显著独立预测因素。

在迈阿密的4家性病诊所进行的研究中，对5　100多名病人前后进行了两次HIV的检测。在两次检测期间感染上梅毒的病人发生HIV血清转化的危险性是在第1次检测前就患有梅毒病人的3倍，而这些病人发生HIV血清转化的危险性是从未患梅毒的115倍。我国广州地区的调查显示，梅毒病人中HIV检出率高于其他性病病人。有学者在坦桑尼亚所做的研究显示梅毒病人HIV抗体阳性率为41．18%。

非溃疡性STD如淋病和衣原体感染也能促进HIV在生殖系统内的散播，其原因可能是机体把HIV感染的炎性细胞作为正常机体反应的一部分聚在一起，从而增加了感染的可能。在HIV阴性的人群中，非溃疡性STD通过吸收HIV的靶细胞来增加对HIV的敏感性。在男性中进行的研究表明，非溃疡性STD与HIV浓度增加之间有关联，主要表现在精液中HIV酸性细胞核复制的数量因非溃疡性STD的存在而增加。一项对同时感染HIV和淋病的男子研究发现：治疗后HIV散播的水平从42%降到24%。在女性中这种研究尚处于初步阶段。蒙巴萨和肯尼亚的研究者发现，在子宫颈炎和阴道炎而没有衣原体和滴虫感染情况下，HIV的散播与淋病有关联。在巴尔的摩一家STD诊所就诊者中进行的研究中发现，淋病能以5倍的危险性增加HIV血清转化的概率。美国学者Torian报道，纽约市在1990～1997年其他STD病人HIV感染率从8%下降到5%，但患淋病的男性HIV感染率仍波动在11%～12%，其中25岁以上的男性淋病病人HIV感染率波动在14%～16%。作者认为，HIV感染与淋病密切相关，提示淋病是非安全性行为的一个危险标记。

研究表明，在HIV感染者中，生殖器人乳头瘤病毒（HPV）的感染率明显增高。Ahdieh等随访了84名HIV阴性及184例HIV阳性的静脉药瘾妇女，发现HIV感染妇女伴有相对高的HPV感染，有68．5%HIV阳性妇女发现宫颈HPV感染，而HIV阴性妇女仅有26．2%宫颈HPV阳性。HIV阳性的女性有较高的宫颈上皮内瘤（CIN）发病率。一项研究表明，在30个月的观察中，20%HIV阳性的女性被诊断有CIN，而HIV阴性的只有5%。在年轻女性中，侵袭性宫颈癌病人多为HIV阳性者，而且HIV阳性者从CIN发展为侵袭性宫颈癌的过程明显短于HIV阴性者。

肛周是男性生殖器HPV感染较为常见的部位。肛周HPV感染是肛门上皮内瘤（AIN）和肛周癌的重要危险因子。在HIV影响下，肛周HPV的感染率明显高于平常。如Palefsky等在美国旧金山的调查显示：在男性同性恋中HIV阴性和HIV阳性病人HPV的感染率分别是60%和93%。正如宫颈HPV感染及其相关病变一样，肛周从感染HPV到进展为肛周癌也要经历AIN1、AIN2及AIN3等阶段。与AIN2或AIN3不同，AIN1并不直接进展为肛门癌，而AIN3则被认为是真正的肛门癌癌前病变。与感染HPV相类似，HIV阳性病人AIN的患病率及其进展速度也高于HIV阴性病人。越来越多的HIV阳性男女被发现患有AIN，并且随着时间推移，这个比例还在不断增加。一项横断面研究显示，251名HIV阳性的女性中26%患有AIN，而在68名HIV阴性女性中只有8%患有AIN。另一项研究显示，在男性中36%HIV阳性者患有AIN，而HIV阴性者只有7%患有AIN。

研究证实，女性的滴虫感染与HIV－1感染存在相关性，滴虫病能通过因子2和3增加女性HIV感染危险性。新近的一项前瞻性临床研究观察到，1　335名HIV－1阴性的女性监测了平均566d后，有806名发生阴道滴虫感染（每年23．6／100），265名出现HIV－1血清转化（每年7．7／100）。在调整了潜在性的混淆因素后，发现滴虫病可增加HIV－1感染的风险，相关度为1．52倍（95%可信区间，1．04～2．24倍）。研究显示，伴有生殖器排菌的阴道滴虫阳性者比阴道滴虫阴性者及没有生殖器排菌史的女性更易发展为HIV阳性。

男性病人的滴虫感染与尿道炎、附睾炎及前列腺炎相关，症状轻微可持续数月。滴虫性尿道炎的HIV阳性男性精液中HIV－RNA水平升高，许多没有明显的尿道炎症状的滴虫感染男性存在亚临床的尿道炎症。滴虫病相关的男性尿道炎通过因子8增加精液中HIV的排毒。研究证实非洲男性的滴虫感染与年龄成正相关，虽然感染具有自限性，部分病人可持续1年。这种伴有低度炎症的长期携带感染状态可导致治疗失败及传染期的延长，进而也增加了HIV的感染机会。

有研究发现，积极控制和治疗STD，可使HIV感染率下降40%。

二、STD与HIV感染相互作用的发病机制(www.daowen.com)

（一）生殖器疱疹

由HSV－2感染发生的生殖器溃疡导致黏膜上皮的破裂并有CD4＋T细胞存在，因此，HIV与HSV－2流行病学协同作用的生物学机制假定认为：HIV阴性个体发生HSV－2再激活后，CD4＋T细胞被募集到生殖器HSV－2病损处，从而导致CD4＋T细胞数目的增加，病损处就可作为HIV感染的靶点，增加HIV－1感染的风险；对于HIV阳性个体，所募集到疱疹皮损处的CD4＋T细胞增加了HIV－1的接种，因此就增加了HIV传播的危险。

HSV通过与HIV长末端重复序列（LTR）结合上调HIV复制，从而与HIV在分子水平的相互作用。HSV即刻早期调节蛋白（ICP0与ICP4）反式激活HIV－1LTR。转染的ICP0可激活整合的嵌合体HIV－1前蛋白表达的HIV－1LTR。HSV－1ICP0、ICP4和ICP27蛋白在体外可特异性增加HIV－1的转录。对HSV－1即刻早期基因产物的研究也表明，HSV蛋白通过HIV－1RNA转录后稳定可放大HIV－1的表达。HSV可介导HIV－1的表达，可能是通过利用基因表达激活剂NF－κ B的机制。

HSV感染细胞所释放的细胞因子可刺激HIV的复制。在吞噬细胞和T细胞中HIV－1的复制主要受到前炎症因子和免疫调节细胞因子的影响。HIV的复制在体外可被特定细胞因子表达水平上调所抑制，包括IFN－γ、IL－12以及趋化因子RANTES、SDF－1与MIP－1α／β。最新的体外研究表明，HSV－1感染介导下调RANTES。HSV－2可减弱IFN－γ介导的反应并破坏IFN－γ信号通路。在内罗毕女性性工作者中的最近研究表明，HIV感染与HSV－2的排毒和特定前炎症因子及趋化因子相关。

（二）衣原体

衣原体感染生殖道初期，在阴道与子宫角局部便出现有髓样细胞所介导的免疫反应，紧接着局部CD4＋T细胞明显增加，在血管周围聚集，并持续几周。可见，CD4＋T细胞在衣原体感染的免疫中起着重要作用，同时相关研究表明，CD4＋T细胞对衣原体再感染具有短暂的保护性作用。HIV感染可造成外周血以CD4＋T细胞为主的免疫细胞数下降，并影响相关细胞因子的分泌；而在生殖道局部，这种免疫学改变也同样明显可见。通过活检发现，HIV阳性的女性，其宫颈黏膜下层CD4＋／CD8＋T细胞比例倒置，CD8＋T细胞数虽有所增加，但其细胞毒活性却有所下降，浆细胞和朗格汉斯细胞明显减少，这很可能是由于缺乏来自CD4＋T细胞的信号刺激。同时，还有研究发现，HIV阳性病人生殖道局部黏膜中，由1型T辅助细胞分泌的IL－4、IL－5、IL－10水平升高，而由2型T辅助细胞分泌的IL－2和IFN－γ则较HIV阴性病人有所下降。因此，HIV阳性的病人，无论初次还是再次感染衣原体，其危险性都有所增加。

通过单次性交感染HIV的概率很小，但是感染的危险性在生殖器溃疡存在的情况下会明显升高。生殖器衣原体感染虽然并不表现为局部皮肤黏膜破溃，但有学者认为，包括衣原体感染在内的不伴溃疡的STD，也同样会增加感染HIV的概率。研究结果表明，淋病、衣原体感染等常见性病病人宫颈内分泌物中含有大量的淋巴细胞、单核细胞和朗格汉斯细胞，其中CD4＋T细胞数较正常人明显增多，这可能是患有这些性病的病人更易感染HIV的原因。而也有学者认为，衣原体感染病人局部特异性IgA和C3的活化增加了其HIV感染的风险。

（三）淋球菌感染

据推测，淋球菌感染增加HIV感染的易感性与淋球菌感染后募集激活的免疫细胞导致局部炎症及引起局部的微小溃疡有关。淋球菌感染后产生的IgA蛋白酶以及对HIV特异性细胞免疫应答的损伤也增加了HIV感染的易感性。女性HIV感染者合并淋球菌感染后，其血中HIV病毒载量增加，而男性病人精液中HIV量可增加10倍之多。

（四）HPV感染

Levi等指出，由于感染HIV，病人免疫系统减弱，不能清除HPV而增强其感染的持续程度，同时在免疫抑制病人体内HPV保持着更为高效的复制能力，即在正常情况下检测不出的血清低水平HPV，此时可得到大量复制。任何能增加HPV感染率的因素亦能增加生殖器疣的发生，Silverberg等认为一方面是由于减弱的免疫系统未能控制HPV感染，并有可能使得原先处于潜伏状态的HPV受到再次激活；另一方面是由于能增加各型HPV感染的概率，从而增加生殖器疣的发生。

细胞免疫在HPV感染的发生及HPV相关病损转归中起着关键性作用。持续的HPV感染与血中CD4＋T细胞数有关：CD4＋T细胞数＜500×106／L的病人比高于此值的病人更容易感染HPV；而有严重免疫抑制（CD4＋T细胞数＜200×106／L）的病人，进一步发展为各种生殖器疣的百分率远高于正常人，如Heard等报道有严重免疫抑制的妇女发展为宫颈上皮内瘤的概率是CD4＋T细胞数＞200×106／L妇女的10倍。细胞免疫低下病人，HPV感染的发生率及相关病损的恶变率均明显升高，尤其是伴有T细胞免疫缺陷的遗传性疣状表皮发育不良等疾病。HIV能使外周CD4＋T细胞数量减少和功能下降，这与在其他免疫抑制病人中所观察到的现象相似。如Shamanin等报道接受免疫抑制治疗的器官移植受者也表现出很高的HPV感染率及皮肤恶性肿瘤的发生率，它们的发生与免疫抑制的程度和持续时间是相关的。

在HIV的影响下，机体的体液免疫也受到一定的影响。但目前对此方面的报道较少，对体液免疫应答的作用了解亦不多。然而有一点是肯定的，在细胞免疫受到抑制的前后都存在着抗体介导的免疫应答。Zbar等指出，在CIN中同种型特异的IgG应答与高度CIN有着密切联系，后者可进展为侵袭性宫颈癌。在这些病人中系统HPV特异的IgG和IgA应答与致癌病毒的清除是有关系的。在HIV阳性病人中，HPV被检测出之前，就存在着高水平的针对高危HPV衣壳蛋白的IgG。另Petter等报道，对83例HIV阳性妇女用ELISA检测特异性抗体，其结果是这些妇女血清IgG针对HPV6／11及HPV16／18／31的阳性反应率分别是19%／31%和49%／30%／24%。IgA应答与IgG相当，IgM的应答较低。这恰恰说明在HIV阳性病人中由于细胞免疫抑制不能及时清除HPV，而导致HPV感染及不断增高的病毒衣壳蛋白的表达。

三、临床表现

（一）梅毒

大部分HIV阳性的梅毒病人，其临床表现与HIV阴性的梅毒病人相似，但仍有不少报道HIV阳性病人的临床表现发生变化，至少25%一期梅毒的硬下疳是多发的而不是单个损害。个别报道硬下疳损害大且具侵袭性偶尔引起大阴唇或包皮穿孔。治疗后硬下疳愈合时间比HIV阴性的梅毒病人长。

生殖器溃疡性疾病包括一期梅毒是HIV传播的危险因素，根据地区的不同，有超过75%的高危人群可同时感染一期梅毒和HIV。

在硬下疳尚未愈合的同时出现二期梅毒的症状和体征是十分少见的，但这种现象在HIV感染者身上确有增加。黏膜损害在HIV阳性和阴性病人中无明显差异，但由于HIV感染本身常可出现口腔黏膜损害如念珠菌感染或口腔毛状白斑病，而使两者鉴别困难。

在艾滋病流行以前，恶性梅毒是非常罕见的，它的出现多半与恶病质、酗酒或吸毒有关。首例报道HIV感染者出现恶性梅毒的症状是在1987年，以后陆续有报道。Sands等总结了20世纪的英文文献，1900～1988年共报道了14例恶性梅毒，1989～1994年报道了12例，其中11例合并HIV感染。1994年以后仍有病例报道。病人的免疫状态是发生恶性梅毒的危险因素，一项回顾性调查研究显示：大约80%表现为恶性梅毒症状的病人符合艾滋病的诊断标准，CD4＋T细胞数＜200×106／L。因此，对有恶性梅毒表现的病人要警惕合并艾滋病的可能。

梅毒螺旋体是HIV病人眼睛受损的常见病原，从轻微的葡萄膜炎到全视网膜炎甚至失明。病情进展快，与CD4＋T细胞数无关。早期治疗有效，然而，有些HIV感染病人治疗反应不佳。HIV感染病人有眼睛损害时应做CSF检查除外神经梅毒。

Cohen等在2005年发表的一项对2　389例HIV感染者所做的为期2年的前瞻性研究中发现，无症状梅毒的发病率在升高，建议HIV感染者应常规筛查梅毒螺旋体。

合并HIV感染的梅毒易进展为三期梅毒，尤其是神经梅毒。Nnoruka等报道1例合并HIV感染的一期梅毒病人同时出现三期梅毒的症状。虽然皮肤树胶肿损害仍少见，但内脏树胶肿又复现，特别是神经树胶肿。有将近70%～80%未经治疗的梅毒病人有心血管梅毒的证据，但有症状的心血管梅毒还是很少见。与其他三期梅毒的损害不同的是，心血管梅毒的发病率并没有因为合并HIV的感染而增加。

神经梅毒在HIV感染者中的发病率不断增加，临床表现非常复杂，由于HIV本身以及机会性感染如弓形虫、隐球菌等感染也可致神经病变，在诊断神经梅毒时必须考虑这些因素。

通常情况下，HIV阳性和HIV阴性的梅毒病人血清学检查无差异，但有越来越多的研究报道HIV阳性的梅毒病人，其梅毒血清学检查和HIV相关血清学检查都有改变。Hicks等最早报道1例HIV感染者皮肤活检组织银染检查证实二期梅毒，但非特异性梅毒螺旋体血清试验反复检测阴性。HIV感染病人合并梅毒可致HIV病毒载量升高、CD4＋T细胞数下降。HIV感染者梅毒血清学试验阴性由前带现象引起。因此，当临床怀疑梅毒诊断而血清学试验阴性时，应稀释血清重新检测，必要时做皮肤活组织检查、暗视野显微镜检查、直接荧光抗体检查和PCR检查。

神经梅毒的诊断更加复杂，CSF检查是必须做的。一般情况下，病人血清RPR滴度＞1∶32。

（二）生殖器疱疹

在HIV感染的背景下，HSV可导致口咽及生殖器疱疹的频繁发作并使病期延长。免疫功能严重缺陷病人可发生巨大生殖器溃疡，而且对抗病毒治疗反应差。也可有不典型的表现，除了有大而持久的溃疡，还可伴有疣状及外形损害。虽然组织病理活检通常能找到特征性的感染疱疹病毒的多核巨细胞，但是用拭子取皮损做培养及电镜观察HSV可能是阴性结果。CD4＋T细胞数＜50×106／L的皮肤黏膜HSV感染者存在发生混合细菌感染、直肠生殖道瘘、里急后重、排尿淋漓不尽、骶尾部感觉异常及重症多形红斑的危险，偶尔发生肺、肝、肾上腺及胃肠消化道等器官的内脏播散。另外，HSV被认为是艾滋病病人发生视网膜炎的病因，病人往往发生迅速进展的双侧视网膜坏死，同时伴有视网膜内出血和弥漫性血管炎。

在HIV感染者中，常存在无症状HSV－2感染。一项纳入549名HSV－2血清学阳性的HIV－1感染者的研究显示：在随访的中位时间3年间（1～16年），只有116例（21%）临床诊断有生殖器疱疹。其他HIV感染者队列研究发现，只有25%HSV－2血清学阳性女性和33%男性同性恋者有生殖器疱疹病史。

（三）衣原体感染

衣原体感染的病人，其泌尿生殖系统的表现常不甚明显，通常为轻度的尿道刺激症状或外阴瘙痒以及分泌物增多等，有的病人甚至没有症状，但也有病人因感染向周边蔓延而出现前列腺炎、附睾炎或者盆腔炎等。有文献报道，HIV感染，尤其是处于免疫抑制状态的病人，如果同时伴有衣原体感染，则更容易出现盆腔炎等较为严重的情况。

关于衣原体感染如何影响HIV感染者病情进展的相关文献较为少见。偶有流行病学调查数据提示，艾滋病相关卡波西肉瘤的发生率与病人沙眼衣原体特异性IgG滴度可能存在相关性，但尚缺乏对这一可能的相关性做出合理解释的进一步研究。

四、治疗

（一）生殖器疱疹

由于HIV－1与HSV之间的复发生物学联系，共感染可能是HIV传播的主要危险因素。HAART可能对HSV感染产生影响。接受HAART的HIV感染者发生生殖器疱疹的天数明显少于未接受HAART者，而且CD4＋T细胞数与生殖器疱疹临床表现相关。HAART介导的CD4＋T细胞数恢复与提高抗疱疹病毒反应相关。通过HAART优化控制HIV感染联合抗HSV治疗能减少HSV复发的频率。间断疗法能减少发作的持续时间，在症状发作初始采用是最有效的。使用持续抑制口服抗病毒疗法可能使HIV感染者更好地控制生殖器疱疹病情，并有可能降低HSV对HIV复制和病原学的影响。最近一项对接受过HAART女性使用伐昔洛韦抑制疗法的随机对照试验表明，抗HSV治疗可显著降低机体的HIV－1RNA排毒水平和频率。

HIV感染的免疫缺陷人群相对HIV阴性人群发生对HSV耐药的危险性增加。阿昔洛韦耐药率为2%～5%。一项从3　357位住院病人分离得到3　900株HSV的调查显示，免疫力正常者和免疫缺陷者发生阿昔洛韦耐药率分别为0．32%和3．5%。在免疫缺陷者中，阿昔洛韦耐药率最高者为骨髓移植病人（11%），其次为HIV感染者（4%）。阿昔洛韦耐药通常与胸腺嘧啶激酶基因突变相关，对膦甲酸钠和西多福韦仍保持敏感。一项随机试验纳入14名有疱疹皮损的对阿昔洛韦耐药艾滋病病人，采用静注膦甲酸钠（每8h40mg／kg）治疗10～42d，57%病人在10～24d内皮损消退。局部外用膦甲酸钠可使HIV免疫抑制病人（CD4＋T细胞数＜50×106／L）的生殖器溃疡愈合。西多福韦可有效用于治疗HSV感染，包括体外病毒株和对阿昔洛韦及膦甲酸钠均为临床耐药的病毒株。

（二）梅毒

目前还没有大量的临床研究来评价HIV阳性梅毒病人的治疗，但已有比较高失败率的报道。青霉素过敏的病人选用头孢曲松、多西环素（强力霉素）或大环内酯类药物治疗有效，但对HIV阳性病人没有相关研究。近年来有报道口服阿奇霉素治疗合并HIV感染的梅毒病人有效，但Lukehart等证实梅毒螺旋体RNA基因23S核糖体突变导致对阿奇霉素耐药。因此，无论是HIV阴性还是阳性者，用阿奇霉素治疗的有效性受到怀疑。

美国CDC《性病艾滋病治疗指南》推荐一期、二期梅毒和早期隐性梅毒HIV阳性病人治疗方案同HIV阴性者，但治疗后随访时间缩短至3个月一次。治疗失败病人应检查CSF以排除无症状神经梅毒。HIV阳性的晚期隐性梅毒、不明病期的隐性梅毒、梅毒树胶肿和心血管梅毒治疗方案也同HIV阴性者，但治疗前建议做CSF检查。对神经梅毒的HIV阳性和阴性病人治疗也一样，但神经梅毒较易发生血清不转阴。吉赫反应并不因HIV阳性而增加。

一、血友病概况

世界血友病联盟（WFH）估计全世界有315000例甲型血友病病人、85000例乙型血友病病人，总数达400000例。在这些人群中，估计约220000例是重度的血友病病人。在过去的3年中，WFH从各国的血友病组织收集到了全球性的数据。

血友病（hemophilia）是一组先天性凝血因子缺乏，以致凝血活酶生成障碍的出血性疾病。其中包括甲型血友病（因子Ⅷ、AHG缺乏）、乙型血友病（因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏）及丙型血友病（因子Ⅺ、PTA缺乏）。甲型血友病多见，约为乙型血友病的7倍。

先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者；正常男性与传递者女性婚配，子女中男性半数为病人，女性半数为传递者；男性病人与传递者女性婚配，所生男孩半数有血友病，新生女孩半数为传递者。约30%无家族史，其发病可为基因突变所致。因子Ⅸ缺乏的遗传方式与甲型血友病相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子Ⅺ缺乏，均可导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

Ⅷ基因定位于Xq28，全长186kb，由26个外显子和25个内含子组成。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度Ⅷ缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的Ⅷ缺乏和临床表型。已证实Ⅷ22内含子倒位突变引起Ⅷ严重缺乏是45%甲型重型血友病的分子发病机制。最近在1%甲型重型血友病中还发现FⅧ内含子1倒位突变。

出血特点是延迟、持续而缓慢的渗血，可自发出血，但主要是轻伤后出血不易停止。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏出血较重，两者临床表现无差别；因子Ⅺ缺乏症状轻，自发性出血者甚少见。因子浓度越低，出血越严重。

实验室检查包括出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间（试管法）在重型血友病延长（Ⅷ：C浓度＜1%～2%时延长，＞4%可正常）。初筛试验有凝血酶原消耗试验（PCT），正常＞25s，＜20s为异常；白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）是敏感的过筛试验，35～45s为正常范围，超过正常对照10s以上有意义；Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长，需加以鉴别；简易凝血活酶生成试验（STGT）正常值为10～14s，＞15s为异常。确诊试验有凝血活酶生成试验（STGT、Biggs TGT）做纠正试验，确定血友病类型。利用下述纠正剂特点，即能对3种血友病做出鉴别（表6－1）。

表6－1　确定血友病类型的常用纠正剂特点

因子活性测定：采用一期法，将已知有关因子缺乏的血浆作为基质血浆，加入兔脑浸出液、白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆，按凝固时间制成有关因子活性曲线。然后对受检标本进行换算，以确定病情程度，根据Ⅷ：C百分率分型，重型＜2%，中型2%～5%，轻型6%～25%，亚临床型＞45%。因子Ⅸ分型不同。

血友病的诊断及鉴别诊断：根据男性病人（因子Ⅷ、Ⅸ缺乏），有家族史，性联隐性遗传（因子Ⅺ缺乏为常染色本不完全隐遗传），有关节、肌肉等出血特点；实验室检查KPTT、STGT异常，纠正试验及相应凝血因子减少等，诊断无困难。血友病须与血管性假血友病（von Willebrand病）鉴别，后者的特点是常染色体显性遗传，血浆中缺乏因子Ⅷ相关Vw因子（ⅧR：WF）及因子Ⅷ相关抗原（ⅧR：Ag）。ⅧR：WF具有ⅧR：RCF、ⅧR：WF／BT和ⅧR：WF／GB活性。本病的特点是出血时间延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板对玻璃珠的黏附性降低，对瑞斯托霉不聚集，血浆中因子Ⅷ：C、ⅧR：Ag减低，Ⅷ：C／Ⅷ：Ag比值增高。临床上以皮肤黏膜出血为主。

二、血友病合并艾滋病

（一）血友病合并艾滋病的流行病学

就上海地区血友病感染艾滋病的比例为94．36%（67／71），文献报道为85%。

（二）血友病感染HIV的亚型分布

（1）上海地区血友病合并艾滋病和丙型肝炎病人的HIV流行株基因全部为HIV－1M组B亚群。应用CLUSTAL－X分别得出上海及河南地区各自的B亚型共享序列并与国际共享序列进行比对，发现这两个共享序列产生氨基酸变异的比例均为2．2%（5／231），其中有3个变异位点相同，分别为A14P、I91V及E180D，而这两个共享序列之间的差异却极小，仅为0．9% （2／231）。进化树分析亦表明所有样本中大多为B亚型，且所有来自河南的B亚型样本以及大部分上海的B亚型样本多与源自泰国的B′亚型相距较近。我国上海及河南地区的B亚型之间有较高的同源性，且P24蛋白有共同的氨基酸变异位点。

（2）65例病人的HCV基因分别为：基因型未检出17例；1b型25例；2a型18例；2a／2c型5例。

（三）血友病合并艾滋病的复杂性

血友病病人因长期使用凝血Ⅷ因子，除感染HIV外，经血液传播途径可同时感染各型肝炎。

文献报道在HIV感染者中合并HBV感染的占24%～60%，在不同的危险人群中存在差异，在同性恋者中的HBV亚型主要是A型。在静脉药瘾者（IDU）中的HBV亚型主要是A型。中国杭州朱彪等报道62份HIV感染血清中，合并HBV感染率为53．2%（33／62），上海地区血友病病人中同时合并感染HIV／HBV为83%（54／65）。

文献又报道在HIV感染者中合并HCV感染的约占30%，但在不同的危险人群中存在差异，在血友病病人中发生HIV／HCV合并感染率高于85%，在静脉药瘾者中则为52%～90%。中国罗端德等报道HIV／HCV合并感染率高达56．9%。上海地区HIV／HCV的合并感染率为45．3%（77／170）。上海地区血友病病人中同时合并感染HIV／HCV为91．54% （65／71）。

HIV感染者中合并庚型肝炎病毒（HGV）感染约占83%。有报道HIV／HGV合并感染为91．4%（64／71）。上海地区血友病病人中同时合并感染HIV／HGV为72．72%（32／44）。

（四）临床特点

（1）并发症多，由于具有相同的血液传播途径，常同时感染乙型肝炎、丙型肝炎和庚型肝炎等。

（2）血红蛋白低，关节畸形多，身体各部位的血肿多。

（3）骨质疏松和骨坏死。正常人的发生率已很高。在中国对40岁以上的普通人群调查结果显示，骨质疏松的患病率为16．1%，其中男性为11．5%、女性为19．9%。而艾滋病病人发生该异常的因素更多，其中包括：①因经常出血引起关节畸形、血肿压迫关节，长期不运动引起肌肉萎缩等原因，导致骨质营养不良而致使骨质疏松和骨坏死。②在感染HIV的成年人中有22%～50%病人存在骨质减少，而患骨质疏松的则有3%～21%。现认为HIV感染后，T细胞活化可促进某些细胞因子的产生，并影响骨代谢。当HIV外膜蛋白gp120与T细胞表面受体结合后，可以诱导NF－κ B受体活化因子配体（RANKL）的表达。RANKL与破骨细胞膜上的NF－κ B受体活化因子（RANK）结合后刺激破骨细胞分化、活化以及抑制其凋亡，从而打破骨重建平衡，最终使骨密度下降。③HAART对骨密度的影响。据分析应用HAART后的265名HIV感染者，发现HAART与骨密度下降及脂肪重新分布明显关联。在抗病毒药物中，蛋白酶抑制剂（PI）对骨密度的影响较大，而也有报道AZT影响骨密度。接受PI治疗组罹患骨质疏松和骨质减少的相对危险度是对照组的2．19倍。

（五）治疗

2006年，通过美国FDA的药物有4类：细胞融合酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和PI。

1．抗反转录病毒治疗方案的选择　血友病合并感染艾滋病病人的病情复杂，基础差，合并感染多。这些病人大多自幼患血友病，长期输注凝血Ⅷ因子和输血。由于疾病长期反复发作，全身各脏器多次反复出血以及其他各种严重机会性感染，导致身体状况极差，各器官脏器都有不同程度的受损；再加上后来合并了HIV、HCV、HBV、HGV的感染，更使得这些病人的整体情况不佳，对药物的耐受性很差。因此在HAART药物的选择上，所要考虑的因素和应注意的问题远比一般的HIV感染病人要复杂得多，困难得多。PI类可以加重血友病病人的出血，因此对于存在随时有严重出血可能的血友病病人，原则上不能选择这类药物。所能选择的HAART药物是极为有限的，只能在余下的两类中进行选择。根据笔者的经验和国内目前的药物状况，建议方案为依非韦伦胶囊＋拉米夫定片剂＋齐多夫定胶囊／司坦夫定胶囊（EFV＋3TC＋AZT／d4T）。经过3年的临床观察，病人在接受本HAART方案2～6个月后，HIV病毒载量检测全部＜50拷贝／ml，CD4＋T细胞数在HAART后平均每年上升86×106／L（表6－2）。血红蛋白及白细胞治疗后上升。

表6－2　43例血友病合并艾滋病和丙型肝炎病人HAART 3年疗效的观察　（x±s）

2．合并感染病人的治疗方案选择

1）HIV合并HBV的治疗

（1）只需要治疗HBV，原则上选择对HIV无效，但对HBV有效的药物，如PEG－IFN－α、恩替卡韦、克拉夫定和特比夫定。

（2）只需要治疗HIV，可以选择依非韦伦（EFV）＋恩曲他滨／3TC＋替诺福韦（TDF）／AZT。

（3）如果HIV及HBV都需要治疗，选择对HIV和HBV都有效的药物，EFV＋恩曲他滨＋TDF。

2）HIV合并HCV的治疗　奈韦拉平有肝毒性，可致ALT明显升高，在CD4＋T细胞数高的女性病人尤易发生，因此奈韦拉平应慎用。初期抗病毒治疗应依据HIV单独感染抗病毒的有关原则。

（1）治疗的时机：CD4＋T细胞数≤200×106／L时先治疗HIV，CD4＋T细胞数＞200× 106／L先治疗HCV。

（2）HCV的治疗方案：PEG－IFN－α＋利巴韦林联合抗病毒治疗是HCV感染的首选治疗方案。对有些难治病人可以应用长效IFN＋HCV蛋白酶抑制剂或＋HCV聚合酶抑制剂治疗，但蛋白酶及聚合酶抑制剂尚处于临床研究阶段。

（3）HIV／HCV的治疗方案：EFV＋3TC／恩曲他滨＋TDF／AZT。

3．血友病的治疗

1）局部止血治疗　包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。

2）替代疗法

（1）输血浆：为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冷冻血浆含有所有的凝血因子。因子Ⅷ：C不稳定，生物半寿期为8～12h。因子Ⅸ较稳定，可输5d以内的库存血，一次最大安全量为10～15ml／kg。输注1000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的20%～25%，不易达到25%以上，重症出血需提高到正常的25%～40%。因子Ⅸ易弥散至血管外，输血浆15～20ml／kg，仅可使之升高5%～10%，故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散，一次输血浆7～20ml／kg，可使因子浓度提高30%～50%，且可持续1～2d，对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情5～10ml／kg，每12h1次或每日1次。术后用到10～14d或至伤口愈合。

需要输入的凝血因子理论值计算法：

需要输入的血浆量（ml）＝（要求达到的血浆水平%－测得的血浆%）×血浆容积。

血浆容积（L）＝体重（kg）×0．07×（1－血细胞比容%）。计算出理论值后，尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率，决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充1次。

（2）冷沉淀物：所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5～10倍。须冷冻干燥存于－20℃下，室温下放1h活性即丧失50%，故应于1h之内输完。

（3）中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床，因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4℃冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静滴，用于重度血友病。国外已有高纯度因子Ⅷ。

（4）凝血酶原复合物浓缩剂：即因子Ⅸ浓缩剂中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。后两者剂量，轻型出血每次5～10u／kg，1～2次；中度出血每次30u／kg，重度出血50u／kg，连用4～5d或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml。

3）去氨基－D－精氨酸血管加压素（DDAVP）　可使血管内皮细胞释放ⅧR：Ag，而Ⅷ：C的升高与ⅧR：Ag上升有关，用后可使Ⅷ：C增加2～3倍，但对严重血友病无效，常用于轻型甲型血友病及血管性假血友病。0．3～0．5μg／kg，以30ml生理盐水稀释后在20min内静滴完毕。12h后重复1次，每疗程2～5次。亦可局部应用，但剂量须加大。不良反应为心率过快、颜面潮红，有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放，激活纤溶系统，故应同时应用6－氨基己酸1g，每日3次口服，也可先用1g静注，后改为口服。

4）肾上腺皮质激素　改善毛细血管通透性，对控制血尿、加速急性关节积血吸收及对有Ⅷ因子抗体的病人有一定疗效，可与输血浆及浓缩剂合用。

5）抗纤溶药物　常用6－氨基己酸，有血尿及脑出血者禁用。

6）达那唑　可使Ⅷ因子浓度上升。用法：600mg／d，连服14d。

4．治疗期间应该注意的问题　需要加强血友病合并丙型肝炎病人的肝细胞癌监测工作，肝细胞癌是发生慢性病毒性肝炎血友病病人的常见死亡原因，早期诊断肿瘤能够改善预后。曾有研究提示，丙氨酸氨基转移酶升高的血友病病人每年进行一次超声检查，能够诊断多结节肝细胞癌。

需要加强血友病合并艾滋病病人凝血Ⅷ因子抗体的监测工作。许多血友病病人在接受输入凝血因子治疗后，体内所产生的Ⅷ因子抗体大大降低了凝血因子的治疗效果。据报道，在重症甲型血友病病人体内，有25%～50%的人有抑制Ⅷ凝血因子的抗体；在轻症到中等甲型血友病病人体内，有5%～15%含此抗体。随着时间的延长，许多病人会对凝血Ⅷ因子产生耐药性，使他们更容易出血。