理论教育 艾滋病防治学:各系统的相关性疾病

艾滋病防治学:各系统的相关性疾病

时间:2023-12-01 理论教育 版权反馈
【摘要】:一般晚期艾滋病病人易患此病。艾滋病病人对镇静剂和其他作用于中枢神经系统的药物尤其敏感。在艾滋病病人中,活化的小胶质细胞数量是正常人的2倍。HAART的广泛使用减少了ADC的发病率,ADC病人的认知功能有部分恢复。在儿童中,艾滋病病人中HPE的发病率为12%~67%,平均约50%。

艾滋病防治学:各系统的相关性疾病

艾滋病(AIDS)相关性脑病主要是艾滋病痴呆综合征(AIDS dementia complex,ADC),ADC是由人类免疫缺陷病毒(HIV)侵犯中枢神经系统造成病人意识、行为和运动功能改变为主要表现的综合征。一般晚期艾滋病病人易患此病。

一、发病机制

HIV相关性痴呆综合征(HIV-associatiated dementia,HAD)是HIV急性感染后在血清转化过程中出现的,以成年人的认知、运动及行为异常为特征的疾病。HIV相关性进行性发展性脑病(HPE)则是在儿童身上出现的认知、运动和行为的异常。ADC是由HIV感染及其他包括空泡性脊髓病、周围神经病和多发性肌炎组成的神经系统病变。HIV引起痴呆的具体机制尚未明确,可由HIV本身、机会性感染、肿瘤或者药物引起。

(一)HIV的神经侵袭作用

现在普遍认为HIV可随被感染的单核细胞或淋巴细胞进入大脑,并进一步感染巨噬细胞和星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等脑细胞引发痴呆。HIV在理论上可侵入诸如小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元,并在这些细胞内复制,其中巨噬细胞和小胶质细胞最易受染。被感染的细胞通过其产生的过氧化物和氮氧化物的相互反应可产生过氧化亚硝酸盐。CD68小胶质神经细胞和70%表达HIV-P24抗体的巨噬细胞能表达超氧化物歧化酶(SOD),星形细胞和部分小胶质神经细胞上则可表达氧化亚氮。氧化亚氮和SOD相互作用产生神经毒素过氧化亚硝酸盐。这些研究表明大脑损伤是HIV感染和神经氧化损伤的结果,后者能对大脑产生毒性作用。

(二)细胞蛋白质

大脑感染HIV后,脑内免疫系统反应过度。所产生的免疫信使即细胞因子也称为化学因子(chemokines),能抑制脑细胞的生长,并诱导细胞死亡。随着化学因子,致炎细胞因子及一氧化二氮等分泌的细胞反应可引发广泛的病理学损害。这些产物不仅可由被感染的细胞产生,还可以由其他未被感染的活化细胞产生,其中细胞因子制瘤素M(oncostatin M)可能是最主要的致病因素。最近,CCL4和CXCL12的化学因子以及其相应的受体CCR5和CXCR4备受注意。CCR5和CXCR4可影响烟胺比林迁移,引起细胞凋亡和影响神经递质的传导。

(三)HIV蛋白

HIV的gp120、gp41及tat、nef、vpr和rev 4个基因编码的蛋白均可能有直接的毒性作用,这些物质可以直接对神经细胞产生毒性作用或通过激活星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞释放细胞因子或神经毒性物质引起神经细胞损伤。

除了HIV本身可直接引起神经系统病变,其他还有很多原因诸如感染、肿瘤等也可造成神经系统损伤。目前所知道的有:隐球菌感染、巨细胞病毒(CMV)感染、弓形虫感染以及进行性多发性脑白质病等。另外,由于HIV感染并发的肺部感染、肝功能衰竭以及血液黏度增加等均可造成脑缺氧,进而引发相应的脑部病变。

同样,许多治疗也能造成病人精神异常。艾滋病病人对镇静剂和其他作用于中枢神经系统的药物尤其敏感。此外,还有以下药物也能造成各种各样的神经精神症状。如阿昔洛韦、α-干扰素、两性霉素B(AMB)、齐多夫定、激素、磺胺类药物、依非韦仑、更昔洛韦、异烟肼、甲氨蝶呤、喷他脒、丙卡巴肼、长春新碱等,上述药物所造成的精神症状有抑郁症、谵妄和幻想等。

二、组织学改变

ADC的组织学特征主要表现为发生在白质及皮质下灰质的HIV脑炎。有20%~90%的病人出现这些病变。一些ADC病人只呈现轻微的改变,萎缩性病变主要出现在额颞部。弥漫性髓鞘苍白常更多的是由于脑血流障碍引起,而不是脱髓鞘。另外,还可发现空泡形成。

18%~50%病人出现皮质烟胺吡啉缺失,病人可出现突触密度和树突状连接减少。一些神经元和星形细胞可被吞噬。脑组织有小胶质细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和多核巨细胞浸润。在艾滋病病人中,活化的小胶质细胞数量是正常人的2倍。微珠蛋白常在白质与白质下灰质的血管床周围弥漫聚集成团。被感染的星形胶质细胞和神经元几乎都表达HIV基因。

三、流行病学

未实施HAART前,ADC病人的生存均值为6个月,比无痴呆的艾滋病病人少2个月。HAART的广泛使用减少了ADC的发病率,ADC病人的认知功能有部分恢复。多中心调查显示在实施HAART前(1990~1992年),痴呆的发病率是每年21例/1000个;在实施HAART之后(1996~1998年),已降到每年10.5例/1000个。在儿童中,艾滋病病人中HPE的发病率为12%~67%,平均约50%。接受HAART治疗的患儿中,2000年活动性HPE的比例为1.6%,非活动性HPE者约为10%。

澳大利亚,也有数据表明,在进行HAART治疗后,ADC病人人数由1993~1995年的135例降至1996~2000年的119例。在同样的时间间隔内,由于接受HAART治疗ADC病人寿命延长,患病率也由5.2%升至6.8%。那些ADC病人生存率由未接受HAART治疗前的5个月增至接受治疗后的38.5个月。

此外,病人的年龄也是发生ADC的一个重要因素。年龄>50岁的病人更易患ADC。年长者患痴呆的概率是年轻者的3.26倍。

随着研究的深入,病毒蛋白Tat和gp120已经被证实与可卡因和甲基苯丙胺有协同神经毒性作用。因此,静脉吸毒者进展为ADC的可能性更大。其他诸如低教育程度、CD4T细胞数低、HIV载量高、贫血、体重低等均预示预后不良。

四、临床表现

ADC以轻微的行为、智商和协调能力下降为始发症状,还可表现健忘、抑郁、人格改变以及食欲减退等症状。病人不能完成需要高度注意力的工作。运动技能逐渐退化,行为笨拙,眼球阵发性抽动。在临床上可有以下表现:①常为发作性工作效率降低,注意力下降,精神迟钝,性欲下降和健忘;②常有情感淡漠,回避各类活动,但此症状须与抑郁症相鉴别;③少见的特征有睡眠障碍、躁狂以及癫痫发作;④动作障碍包括动作失衡、笨拙、无力等;⑤早期的症状和体征轻微而又不易发现;⑥晚期这些症状将发展为全面性痴呆伴有记忆力丧失、语言功能减退等,导致病人进入植物状态;⑦与ADC相比,轻微认知运动障碍(MCMD)对日常活动的影响轻微。

关于HPE,在婴儿阶段的主要特征包括智力和动作功能减退。在小儿,获得新技能的能力降低并伴有精细动作功能的减退及损害。另外,也会有喂养困难。对于较年长的小孩与青少年,临床表现与成年ADC病人的症状类似。

神经心理学实验揭示与皮质性痴呆相比,ADC和帕金森综合征一样与皮质下痴呆有更多的联系。在早期,神经心理学实验揭示了精神运动迟缓、记忆力丧失和发音困难,尤其主要是与皮质下有关的对所获知识的记忆及操作功能受损。晚期,严重的精神运动性阻滞和语言功能损害将越明显,并导致无动性缄默症。在对早期成年病人的神经系统检查可正常或通过快速的四肢和眼球运动发现轻微损害。后期,神经检查可发现额叶释放症状、震颤、反射亢进、阵挛、僵直、虚弱以及协调力差等。这些症状可以反映有空泡性脊髓病的伴发。在ADC终末期,经过数月的进展,病人将出现严重的精神运动性阻滞和痴呆、精神性失用症、下肢轻瘫和无动性缄默症。随着终末期的进展,最终死亡。此外,在整个发病过程中,癫痫发作少见,并需要排除其他病因引起的癫痫。

对于儿童,在新生儿期,体格检查可以正常。尽管发病年龄通常在1岁,但直到2~3岁症状才会明显。在此期间,患儿可出现意识损害、面具脸、获得性小头畸形,以及假延髓病和皮质脊髓束体征。在年长患儿和青少年中通常出现注意力缺陷、语言能力和学习成绩下降、精神运动迟缓、情绪不稳定和社交回避症等。在体格检查方面,他们的体征与成年ADC病人类似。

由于ADC在不同发病阶段有不同的临床表现,因此,国际权威机构于1998年制定了ADC临床分期。

0期(正常):精神和动作功能正常。

0.5期(亚临床期):可以不出现症状,或症状极微,不伴有日常生活及工作能力的损害。可出现轻微的嗅觉,眼球运动或末梢运动异常。步态和肌力可正常。

1期(轻微):病人能完成所有较复杂的工作,日常生活也正常,但有明确的智力或运动损害。

2期(中等):病人生活能自理,但是无法工作,也无法完成日常生活中较复杂的动作。病人需要在外人的帮助下完成行走。

3期(严重):病人主要表现为智力残缺,不能理解新闻内容,不能进行复杂的交流,表达能力严重迟缓。行走通常缓慢并伴有上肢运动笨拙。

4期(终末期):病人接近于植物人状态。智力理解能力和表达能力处于初级阶段。病人缄默无语。可有下身轻瘫或半身麻痹,大、小便常失禁。

五、实验室检查

实验室检查可帮助明确诊断,并有助于更多了解其发病机制。在ADC发病早期,能检测到记忆力、注意力和信息处理能力的轻微减退。在晚期,主要的实验室检查有以下几项。

(一)脑脊液检查

脑脊液(CSF)检查几乎很少正常,此项检查有助于排除其他引起精神改变的病因。CSF中可提示蛋白(60%)和IgG(80%)升高,出现寡克隆带。25%病人CSF中细胞数呈现单核细胞增多。聚合酶链反应(PCR)可检测到HIV。此也是HIV与ADC之间相关的佐证。许多细胞因子,包括β2微球蛋白、新蝶呤和喹啉酸。另外还可测得多巴胺水平下降。在CD4T细胞数<200×106/L的HIV病人中,CSF中HIV载量与ADC的严重程度有一定关系。

(二)血清学检查

可测定维生素B12叶酸,用高半胱氨酸和甲基丙二酸测定其是否缺乏。维生素B12水平低至临界水平,抗壁细胞抗体、抗内因子抗体的检测和希林实验可判断自身免疫系统的变化。

(三)影像学检查

在CT或MRI检测中常见弥漫性皮质萎缩。在成年病人中基底神经节钙化多见,患儿则更多见。根据目前所能提供的影像学检查,对于ADC可有以下几种检查方法,但其作用却各不相同。

1.MRI 在T2加权的影像中可发现在脑室周白质损害,这些损害在疾病早期是局限的,随着病情发展可呈弥漫。MRI可供与多发性硬化和小血管病作鉴别。

2.正电子发射计算机体层摄影术(PET) 可揭示皮质内的异常代谢,目前只用于研究探索。

3.单光子发射计算机体层摄影术(SPECT) 可揭示皮质内血流的异常。这项检测也只用于研究,而不能作为常规检测手段。

4.功能性MRI 可广泛应用,在临床出现轻微的痴呆症状即可提示大脑区域性异常。

5.其他检测 在ADC晚期,脑电图显示无特异性迟缓波。不推荐做脑活组织检查。

六、治疗

HAART治疗后,病人CSF及血液中的病毒载量同步降低。大脑内的免疫功能增加能使神经毒素降低,从而提高神经系统功能。抗HIV联合治疗能够改善60%ADC病人的症状。因免疫能力的提高,且得益于HAART降低了大脑和CSF内HIV载量。

齐多夫定(AZT)的疗效较好,每日1000mg的疗效更佳。安慰剂对照实验已经发现在服用AZT后很少有病人会进一步发展为HIV痴呆。服用AZT治疗的效果还取决于痴呆的程度。

除了AZT,还有很多抗HIV药物也能透过血-脑屏障,其中阿巴卡韦也有一定效果,司坦夫定(d4T)(不可与AZT同用)及去羟肌苷(ddI)均有效。

非核苷类抗反转录病毒药物奈韦拉平、地拉韦定和依非韦仑可透过血-脑屏障,但它们预防或治疗痴呆的效果尚未明确。但有研究发现依非韦仑的联合治疗能将CSF内的HIV载量降至测不出,其他报道也发现在采用依非韦仑和奈韦拉平为基础的联合治疗后,HIV痴呆病人的神经学症状得到改善。蛋白酶抑制剂茚地那韦也能透过血-脑屏障。

中枢神经兴奋药司来吉兰对注意力和记忆力的改善有帮助。昔帕泛(Lexipafant)在小规模研究中已证实能改善记忆能力。关于它的大规模长期研究也正在进行中。司来吉林也能改善HIV痴呆病人的神经症状,如改善口头记忆和思维活动速度等。对于反应迟缓的病人可用诸如哌甲酯(利他林)的精神兴奋剂来治疗。对于有躁狂的病人可用诸如利哌酮的镇静药物从小剂量开始治疗。

关于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)对抗物、胆碱酯酶抑制因子、抗氧化物和趋化因子对抗物的研究也正在进行中。目前,尚无相关数据证实后者的效果。有研究认为过量的肿瘤坏死因子(TNF)能引起大脑病变。能降低TNF水平的药物,诸如巡能泰(Trental)效用也正在研究中。

当抗病毒治疗失败,病毒载量反跳,意识功能将会恶化。关于治疗ADC的最佳剂量尚未明确。如果在用抗反转录病毒药物治疗过程中ADC进一步发展,就应考虑调整药物方案。有时抑郁症和行为障碍,诸如出现幻觉或错觉也应予药物治疗。然而,ADC病人在应用精神活性药物治疗时应慎重,诸如抗抑郁药、抗癫痫药等。

ADC病人需要紧密的随访,定期检测HIV载量和CD4T细胞数,从而判断临床反应和治疗效果。

七、预后

ADC病人的预后不佳。HAART已经降低了ADC和PHE的发病率。然而,HAART中的药物不能完全通过血-脑屏障,轻微认知运动障碍(MCMD)发生率则不见降低,它被认为是一种慢性疾病,但由于低水平的HIV能继续复制,MCMD将发展成严重的痴呆症。一旦HAART不能有效抑制病毒,将导致ADC复发。

外周神经是HIV感染者神经系统最易受累的部位。按照HIV感染期间出现时间的不同、病因以及原发部位(轴突或脱髓鞘)不同将HIV相关外周神经病变进行分类,即远端感觉神经病[远端对称性多发性神经病(DSP)、抗反转录病毒药物中毒性神经病(TNA)〗、多发性单神经病(血管炎性神经病变、由条件致病病原体所致的多发性单神经炎)、炎性脱髓鞘性多发性神经根病(急性炎性脱髓鞘性多发性神经根病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根病)、进行性多发性神经根病(CMV多发性神经根炎、带状疱疹神经根病或者脊髓神经根病)、其他(弥漫性浸润性低分化淋巴瘤性淋巴细胞增多综合征)。其中有些是由HIV感染本身导致(既可以由HIV直接介导,也可以由细胞因子间接介导所致),有些是由条件致病病原体感染所致,另一些是由具有神经毒性的抗反转录病毒药物导致。此外,HIV感染者常出现的并发症也可导致或加重外周神经病变,如糖尿病、酒精中毒、维生素B12和叶酸缺乏以及其他营养障碍等。

外周神经病变在HIV感染者有较高的发生率,并且由于治疗方法有限,成为导致病人丧失劳动能力的主要因素,所以应该引起临床医师的足够重视,通过对外周神经病变的鉴别诊断,根据各种神经损伤的不同发病机制进行相应的治疗才能取得最大限度的临床缓解率。

HIV感染后可以出现多种原因引起的肌病,但是最常见的是HIV相关性肌病。HIV相关性肌病主要包括HIV引起的原发性肌病和HIV消耗综合征。此外,AZT治疗后导致的药物性肌病也较常见。

一、远端感觉神经病

HIV相关的感觉神经病包括HIV感染本身造成的DSP和与使用核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)有关的TNA,尤其是使用扎西他滨(ddC)、d4T以及ddI。这两种情况所表现的症状是相似的,是最常见的神经病变。有研究表明超过1/3的艾滋病病人遭受远端感觉神经病变的影响。随着ddC、ddI和d4T的广泛使用,TNA的发病率日益增多。从1990年中期开始使用联合抗反转录病毒治疗起,HIV相关其他所有神经系统并发症的发生率都在降低,但是远端感觉神经病的发生率却在上升。

(一)发病机制

1.DSP DSP特征性病变是长轴突出现末梢变性缺失,与糖尿病和淀粉样变性神经病相似,病理显示小的无髓鞘感觉神经纤维缺失。在DSP中还发现背根神经节(DRG)缺失。

免疫病理学研究发现,在DSP中轴突发生变性的部位有炎细胞因子释放和巨噬细胞活化。此外,由卫星细胞增殖组成的Nageotte小瘤频繁出现。DSP病人外周神经和DRG中巨噬细胞活化的原因目前还不清楚。

在DSP病人中,与外周神经和DRG中持续显著的巨噬细胞活化相反的是在这些组织中HIV复制被单核-巨噬细胞所抑制。由于在DSP病人中,HIV局部复制减少,并且有大量的巨噬细胞活化,该改变与HIV痴呆和空泡性骨髓病的情况相似,主要是由炎性细胞因子而不是HIV直接作用导致神经损伤,是属于HIV的间接神经毒性。但也有人认为,HIV可能有直接的神经毒性,因血浆中的HIV-1RNA水平与疼痛的程度相关。

DSP发病的概率会随着HIV的进展而增加,在许多不伴有DSP症状的HIV感染者中也可能出现亚临床的或不活动的神经损害,所有艾滋病死亡病人都可以检测出外周神经存在病理异常。

DSP发病的高危因素:CD4T细胞数低、HIV-RNA载量>10000拷贝/ml。早期研究已确认,DSP是HIV疾病进展到进行性免疫抑制晚期时的主要并发症。多中心的研究数据表明,在CD4T细胞数<200×106/L的病人中,每年感觉神经病变的发生率为7%。并且除了CD4T细胞数较低的病人易发生神经病变外,HIV-RNA载量>10000拷贝/ml的病人比<500拷贝/ml者的危险性高2.3倍。

2.TNA 目前认为,TNA是由于NRTI毒性导致线粒体功能障碍所致。由于DSP和TNA的表现相同,因此推测NRTI导致静止期的HIV介导了神经病变,DSP可能是TNA的基础。HIV感染导致在外周神经和DRG中出现多灶性炎症以及巨噬细胞活化,这一过程导致有髓鞘及无髓鞘的神经纤维缺失,使用NRTI后在DRG产生线粒体毒性使缺失过程加快。

抗反转录病毒治疗的应用是增加神经病变危险性的独立因素。最近一项研究显示,在中度免疫抑制病人中(平均CD4T细胞数为160×106/L),大部分应用两种NRTI进行治疗的病人出现严重神经病变症状的比例高,第1年为25%,第2年为52%。NRTI中的ddC、ddI和d4T已被公认为具有外周神经毒性。这些药物均具剂量依赖性的毒性作用,TNA的发生与剂量、药品种类及持续使用的时间有关。ddC在这些药物中神经毒性最大。

促使TNA发生的危险因素包括原先的神经病变(如由糖尿病、维生素B12缺乏以及严重的酒精中毒等引起的神经病变)、年龄较大、营养状况较差以及HIV进展较快等。

(二)临床表现

DSP和TNA具有相似的临床表现。主要症状是疼痛。典型的疼痛是双侧缓慢起病,并被病人描述为“疼痛的”、“疼痛性的麻木感”或者“烧灼感”。最严重的部位在足底,夜间加重。病人通常有痛觉过敏以及异常性疼痛(如摩擦可导致疼痛)。病人的足部常不愿被触碰,穿鞋也可引起疼痛,常为减轻疼痛而出现特殊的步态。在长期随访的典型病例中,发病几个月后触物疼痛感可扩展至下肢近端,逐步上升至大腿中部水平,此时指尖周围也有症状。以“无力”为主诉者较少见。体检可发现除末梢感觉缺失(最具特征性的表现是袜套-手套样分布的痛觉、温度觉缺失)外,还有膝反射、踝反射消失或减弱。神经纤维的电生理发现,神经传导速度正常或轻度降低,感觉功能缺乏或稍增强,常提示为神经轴突病变。

TNA的临床症状、体格检查以及电生理实验检查与DSP非常相似。临床上鉴别要点是在开始NRTI治疗后即出现感觉异常。在临床实验中,发现TNA出现在开始使用NRTI后的1周至6个月内,这与NRTI使用的种类及给药剂量有关。有2/3的病人在出现症状恶化前停用药物后数周至数月后症状可有改善。TNA的起病较DSP的起病更急,并且疼痛可能更加剧烈。然而该两种疾病很难进行鉴别。另1/3的TNA在停药后不能改善症状。

(三)治疗

目前对于感觉神经病主要是对症治疗,目前还没有可逆转潜在性病变的方法。抗反转录病毒治疗已被证实可以改善病人症状。对于TNA病人,如果高度怀疑是NRTI所导致的应停药或减量以控制症状。但不少病人停药后仍有疼痛感。

已有报道5%利多卡因凝胶和抗惊厥药物加巴喷丁可在一定程度上减轻疼痛。大多数药物(包括阿米替林、美西律、局部使用辣椒碱和针灸)与安慰剂组相比较,在减轻疼痛方面均无效。拉莫三嗪和神经生长因子(NGF)有一定疗效。

1.拉莫三嗪 拉莫三嗪是一种抗惊厥药物,可以阻断电压敏感性的钠离子通道,可抑制谷氨酸和天冬氨酸释放。在HIV感染病人中使用拉莫三嗪优于其他抗惊厥药物。由于该药是通过与葡萄糖醛酸结合进行代谢而非经细胞色素P450系统进行,因此它的使用不会和蛋白酶抑制剂发生相互作用。

2.NGF NGF是一种对小的无髓鞘的感觉神经纤维发育有用的神经营养因子。尽管对于感觉神经病,NGF可以有效减轻神经性疼痛,但是目前尚未广泛应用于临床。

二、多发性单神经病

多发性单神经病(MM)可能是由于在HIV感染早期免疫复合物沉积而导致坏死性血管炎,也可能与艾滋病造成较低的CD4T细胞数有关。此时可能有条件致病病原体,比如CMV和VZV感染。MM也可以由乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染造成,尤其是伴随有冷球蛋白血症时。HIV感染早期出现的MM往往仅局限于单个神经,且不经任何治疗可自然缓解。但是在HIV感染晚期,本病可急速进展。

电生理实验对诊断有帮助,常表现为多发的、不对称的单神经病变,异常表现常不集中在一个特定的部位。由于对血管炎所致者应行免疫抑制治疗,而CMV神经炎则应采用更昔洛韦。为鉴别起见,需行神经/肌肉活组织检查。

三、炎性脱髓鞘性多发性神经根病

急性和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病(分别称为AIDP和CIDP)在HIV感染人群中的发生率正在增加,常见于感染早期和出现自身免疫现象的病人中。其临床表现和电生理特征无法与非HIV相关的AIDP和CIDP相鉴别,免疫调节治疗如皮质激素、静注免疫球蛋白及血浆置换等与非HIV相关者的AIDP和CIDP效果相似。

神经传导研究符合原发性脱髓鞘性神经病变的特征。CSF中发现“蛋白-细胞分离”现象,即CSF中蛋白升高但是细胞数正常。但是在典型的HIV相关IDP中,除了CSF蛋白升高外,还包括淋巴细胞增多,因此有助于鉴别HIV阴性的IDP病人。

四、进行性多发性神经根病

进展性多发性神经根病有特征性的表现:腰背痛、“鞍状”麻木、迅速出现进行性的下肢松弛性瘫痪并有反射消失、上行性感觉丧失以及尿潴留。多发生在艾滋病晚期,最常见的原因是免疫缺陷晚期时合并CMV感染。其临床特征是CSF中多形核细胞显著增高。CSF培养、免疫组化、原位杂交以及PCR方法检测CMV有助于诊断。早期的抗CMV治疗(膦甲酸或更昔洛韦)有效,可能阻止神经损害。

进行性多发性神经根病的其他病因有VZV感染、神经梅毒、结核以及软脑膜淋巴瘤,应予以鉴别,并针对不同的病因进行治疗。

五、肌病

HIV感染后可合并多种肌肉病变,最常见的是HIV相关性肌病。艾滋病病人的肌肉病变以炎性肌病为常见,HIV感染病程中各个阶段均可伴发肌肉病变。

临床表现主要为亚急性起病的肢体近端肌无力、肌肉酸痛、极度疲劳、血清中的磷酸肌酸激酶水平升高等,病人出现体重减轻和消耗表现,尤其是臀部肌肉萎缩明显。肌肉活检可见血管周围、肌膜或间质炎性浸润,肌纤维变性、坏死,少数病人还可出现线粒体疾病、肌萎缩侧索硬化综合征等。由AZT引起药物性肌病的临床表现与HIV相关性肌病的表现相同,唯一的区别方法是停止使用AZT,观察病情有无减轻。

HIV相关性肌病没有很明确有效的治疗方法,皮质激素的疗效尚无法确定。

临床流行病学研究发现,肾功能损害是HIV感染者的一种重要并发症。在HIV感染者中近30%出现肾功能异常,HIV相关肾病(HIV-associated nephropathy,HIVAN)已成为终末期肾病(ESRD)的常见原因,并与疾病进展及死亡密切相关,故了解HIV感染者患慢性肾脏疾病(CKD)的危险因素、流行病学、监测方法以及治疗策略是非常重要的。应对所有HIVAN病人检测尿蛋白和肌酐清除率(GFR)、肾小球滤过率以评估肾功能,临床医师可根据肾功能对各种治疗药物等进行适当调整剂量。CKD的高危人群有:黑种人、CD4T细胞数<200×106/L、HIV-RNA载量>14000拷贝/ml、糖尿病、高血压或合并丙型肝炎者,上述病人每年均应接受肾功能监测。

一、肾病状况的界定

(一)急性肾衰竭

急性肾衰竭(ARF)是一种临床综合征,指GFR在数日至数周内突然下降。为了研究药物毒性及分级,成人艾滋病临床试验组把ARF定义为肌酐水平上升>132.6μmol/L(1.5mg/dl)(或在各自的实验室中大于正常上限1.3倍),并可在3个月内回到基线水平。门诊病人ARF普遍由特殊药物肾毒性和肾前性脱水引起。

(二)CKD

CKD的定义:肾功能损害或肾小球滤过率GFR<60ml/(min·1.73m2),并且持续≥3个月,肾损害定义为有肾病理学异常或肾损害的标记,包括尿检测或肾影像学异常。应测定病人的内生肌酐清除率,也可按血肌酐值计算出内生肌酐清除率,但肌肉组织较少的病人(如女性、老年病人、因恶液质和肝病而体重减低的病人)不易发现肾功能异常。计算公式为:CrCl(ml/min)=[140-年龄(岁)〗×体重(kg)[×0.85(女性)〗÷[72×血肌酐(mg/dl)〗。

慢性肾衰竭的分级如下。

Ⅰ级:GFR正常或增加的肾损害[≥90ml/(min·1.73m2)〗;

Ⅱ级:GFR轻度减少的肾损害[60~89ml/(min·1.73m2)〗;

Ⅲ级:GFR适度减少的肾损害[30~59ml/(min·1.73m2)〗;

Ⅳ级:GFR严重减少的肾损害[15~29ml/(min·1.73m2)〗;

Ⅴ级:肾衰竭[<15ml/(min·1.73m2)或透析〗。

若镜检尿蛋白≥1+(相当于蛋白水平30mg/dl)及肾功能减低[GFR<60ml/(min· 1.73m2)]者应咨询肾病专家,并以斑点尿白蛋白/肌酐或蛋白/肌酐比值的相关信息来定量分析尿蛋白量,确定肾病的类型和活动度,必要时可行肾活检。对于CKD病人,肾B超或其他的影像学检查可确定结石的诊断、肾脏的形态与大小。HIVAN者肾脏增大,但反之,此关系不能成为HIVAN的诊断依据。B超检查显示的小肾脏(如长度<9cm)提示病人会发生不可逆转的肾病。为确定CKD的病因可进行乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)及补体、抗核抗体、血清冷球蛋白、免疫球蛋白定量、血清和尿蛋白电泳、血糖检测等。HIV病人肾活检的指征与HIV阴性病人一样,包括显著的蛋白尿、疾病进行性加重(尿蛋白增加,GFR降低)、不能解释的ARF、亚急性肾衰竭、急性肾病综合征(血尿、蛋白尿、高血压合并肾功能不全)等,确切的组织学诊断有利于治疗方案的选择及预后的判断。

二、病理

通过肾组织活检最新发现近60%的CKD病人有HIVAN特征性组织学改变,即局部肾小球硬化(FSGS)合并肾小管损害,经常表现为肾病综合征。目前越来越多的证据提示肾内HIV和基因的表达是HIVAN的病因。HIVAN有几种特殊的肾组织学情况,包括因HBV、HCV或梅毒造成的膜性肾病,细胞管型尿相关的膜性肾小球肾炎,糖尿病和高血压肾病,免疫复合物性肾小球肾炎。肾活检是最好、最直接鉴别HIVAN与其他疾病的方法。

三、流行病学

(一)发病率

美国疾病控制预防中心(CDC)或美国Rendal数据系统(USRDS)的报道,接受透析的病人中HIV感染率和艾滋病分别为1.5%(0.3%~3.4%)和0.4%(0~1.0%)。由于美国的透析病人并不常规筛查HIV,所以真正的发病率可能还要高。USRDS不同研究报道HIV感染者ESRD的发病率是相似的。1995年前接受透析的HIVAN病人的人数逐年增加。由于HAART治疗对HIV感染自然病程的影响,使得继发于HIVAN的ESRD发生率逐年下降。

(二)危险因素

由于HIVAN主要影响黑种人,美国HIV感染者中ESRD病人黑种人占87.8%。HIVAN与黑色人种相关性高于其他原因。美国黑种人中发展为HIVAN的危险因素包括CD4T细胞数降低和肾病家族史。早先的报道提示吸毒也可能是危险因素,但可能混杂着其他的流行病学因素,如经济条件、人种和HCV合并感染。以HAART治疗女性肾功能减低相关的特殊危险因素,包括高HIV载量(>4000/ml)、低CD4T细胞基线(<200×106/L)、糖尿病、高血压。近年来有报告提示,蛋白尿的基线水平是评估CKD进展的敏感预测指标。我国在此领域的研究不多,有待今后进一步研究。

(三)存活率

早期研究报道新诊断的艾滋病合并ESRD在初次血透后的平均存活时间为1~3个月。数据表明,艾滋病相关性肾病的病死率相对于HARRT治疗时代前有所降低,目前已接近于单纯ESRD病人的病死率,HIV(阳性)ESRD病人1年存活率增加到74%(接受HARRT治疗),接受透析的HIV感染者年病死率和无HIV感染者年病死率相似。近年来的研究数据显示,接受HAART治疗者,其艾滋病相关的病死率和艾滋病相关机会性感染发生率均降低,而严重肾功能异常与艾滋病病死率显著相关。

四、治疗

HIVAN的治疗应根据病人的临床情况和肾脏组织学特征而个体化对待。HIV感染是导致HIVAN的根本原因,因而抗病毒治疗是HIVAN合理的治疗选择。病人一旦诊断为HIVAN,就应进行HAART。治疗过程中即使肾功能恶化,也不应该简单地停用HARRT。若单用HAART不能改善肾功能者,则无论成人还是儿童均应考虑加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)。尽管对于HIVAN患儿不推荐使用激素,但成人难治性HIVAN应当考虑使用泼尼松。有研究数据提示,单用AZT对改善肾功能的作用有限,而用HAART治疗的益处更多。另外的研究分析发现,接受蛋白酶抑制剂的病人,较仅接受核苷类制剂者,GFR的下降率更明显。接受HAART的病人,行肾活检可发现肾脏病理情况得到显著改善,然而,一些病人在接受HAART后几年内仍进展为ESRD,其机制不明。研究显示ESRD病人可进行肾移植。

(一)抗反转录病毒治疗

由于肾病的因素,抗反转录病毒药物的使用必须注意以下问题。

HIVAN病人使用主要由肾脏清除的抗病毒药,应减少剂量;由于透析可造成药物额外损失,在血透后应增加药物剂量。

接受茚地那韦的病人每日至少饮1 500ml水以避免结石形成。接受茚地那韦的病人在最初6个月内定期检测肾功能和脓尿,之后每年2次;若不考虑肾结石,没有必要常规检查尿结晶。若病人肾功能减低没有必要停用茚地那韦。使用茚地那韦的病人发生肾结石时应停用,在肾结石好转后可再次使用茚地那韦;若病人发生茚地那韦诱导的高血压、脓尿、横纹肌溶解症、急性或慢性肾功能障碍,应当永久停用。

以替诺福韦治疗的病人[在GFR<90ml/(min·1.73m2)〗,在接受其他肾清除的药物(阿德福韦、阿昔洛韦、更昔洛韦或西多福韦)治疗,合并其他疾病(糖尿病、高血压)时,以利托那韦合并蛋白酶抑制剂治疗的病人,每年都要至少检测肾功能、血磷、尿蛋白、尿糖各2次。

有CKD或ESRD病人抗反转录病毒药物种类及推荐剂量如下(分级)。(www.daowen.com)

1.核苷类反转录酶抑制剂

(1)AZT:常用剂量300mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:①GFR≥15ml/min,不必调整;②GFR<15ml/min,100mg,口服,每6~8h1次;③接受血透的,100mg,口服,每6~8h1次;④接受腹透的,100mg,口服,每6~8h1次。

(2)拉米夫定:常用剂量150mg,口服,每日2次;或300mg,口服,每日1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR≥50ml/min,不必调整;②GFR 30~49ml/min,150mg,口服,每日1次;③GFR 15~29ml/min,首剂150mg,口服,然后100mg,口服,每日1次;④GFR 5~14ml/min,首剂150mg,口服,然后50mg,口服,每日1次;⑤GFR<5ml/min,首剂50mg,口服,然后25mg,口服,每日1次;⑥接受血透的,首剂50mg,口服,然后25mg,口服,每日1次;⑦接受腹透的,首剂50mg,口服,然后25mg,口服,每日1次。

(3)阿巴卡韦:常用剂量300mg,口服,每日2次;或600mg,口服,每日1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR不限,不必调整;②接受血透的,不必调整;③接受腹透的,未知,小心使用。

(4)d4T:体重≥60kg,常用剂量30mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min,不必调整;②GFR 26~50ml/min,20mg,口服,每日2次;③GFR<25ml/min,20mg,口服,每日1次;④接受血透的,20mg,口服,每日1次;⑤接受腹透的,未知,小心使用。体重<60kg:常用剂量30mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min,不必调整;②GFR 26~50ml/min,15mg,口服,每日2次;③GFR<25ml/min,15mg,口服,每日1次;④接受血透的,15mg,口服,每日1次;⑤接受腹透的,未知,小心使用。

(5)ddI:体重≥60kg,常用剂量400mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>60ml/min,不必调整;②GFR 30~59ml/min,200mg,口服,每日1次;③GFR 10~29ml/min,125mg,口服,每日1次;④GFR<10ml/min,125mg,口服,每日1次;⑤接受血透的,125mg,口服,每日1次;⑥接受腹透的,125mg,口服,每日1次。体重<60kg:常用剂量250mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>60ml/min,不必调整;②GFR 30~59ml/min,125mg,口服,每日1次;③GFR 10~29ml/min,125mg,口服,每日1次;④GFR<10ml/min,不用,以缓释剂替代;⑤接受血透的,不用,以缓释剂替代;⑥接受腹透的,不用,以缓释剂替代。

(6)扎西他滨:常用剂量0.75mg,口服,每日3次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>40ml/min,不必调整;②GFR 10~40ml/min,0.75mg,口服,每12h1次;③GFR<10ml/min,0.75mg,口服,每24h1次;④接受血透的,不明,小心使用;⑤接受腹透的,不明,小心使用。

(7)恩曲他滨:常用剂量200mg,口服,每日1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min,不必调整;②GFR 30~49ml/min,200mg,口服,每48h1次;③GFR 15~29ml/min,200mg,口服,每72h1次;④GFR<15ml/min,200mg,口服,每96h1次;⑤接受血透的,200mg,口服,每96h1次;⑥接受腹透的,不明,小心使用。

(8)替诺福韦:常用剂量300mg,口服,每日1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min,不必调整;②GFR 30~49ml/min,300mg,口服,每48h1次;③GFR 10~29ml/min,300mg,口服,每72h1次;④接受血透的,300mg,口服,每7d1次;⑤接受腹透的,不明,小心使用。

(9)恩曲他滨/替诺福韦:常用剂量200mg/300mg,口服,每日1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min,不必调整;②GFR 30~49ml/min,1片口服,每48h1次;③GFR<30ml/min,不明,避免使用复合片。

2.非核苷反转录酶抑制剂

(1)奈韦拉平:常用剂量200mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>20ml/min,不必调整;②接受血透的,不必调整;③接受腹透的,不明,小心使用。

(2)依非韦伦:常用剂量600mg,口服,每日1次。有CKD或ESRD者不必调整。

(3)地拉韦定:常用剂量400mg,口服,每日3次。有CKD或ESRD者不必调整。

3.蛋白酶抑制剂

(1)茚地那韦:常用剂量800mg,口服,每日3次。有CKD或ESRD者不必调整。

(2)沙奎那韦软胶囊:常用剂量1 200mg,口服,每日3次。有CKD或ESRD者不必调整。

(3)沙奎那韦硬胶囊:常用剂量600mg,口服,每日3次。有CKD或ESRD的病人:不必调整。

(4)奈非那韦:常用剂量1 250mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD者不必调整。

(5)安普那韦:常用剂量1 200mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD者不必调整。

(6)福沙那韦:常用剂量1 400mg,口服,每日1次或700mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:不必调整。

(7)利托那韦:常用剂量600mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:不必调整。

(8)洛匹那韦/利托那韦:常用剂量400mg/100mg,口服,每日2次。有CKD或ESRD的病人:不必调整。

(9)阿扎那韦:常用剂量400mg,口服,每日1次。有CKD或ESRD的病人:不必调整。

4.结合/融合抑制剂

恩夫韦地:常用剂量90mg,皮下注射,每日2次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>35ml/min,不必调整;②GFR<35ml/min,小心使用。

(二)非抗病毒治疗

1.ACEI ACEI可改善肾血流,减少蛋白尿。对于有肾病(斑点尿蛋白/血清肌酐水平>200mg/g)的HIV感染者,血压应控制在125/75mmHg以内,降压药应优先考虑使用ACEI类;有蛋白尿的病人还应使用血管紧张肽受体拮抗剂(ARB);接受蛋白酶抑制剂治疗的病人应避免使用钙离子通道阻断剂。

2.透析 ESRD的病人接受HARRT治疗的HIV感染者进行血透和腹透,存活率与非HIV感染的透析病人存活率相近。HIV感染的ESRD病人血透和腹透的死亡率没有差别。

3.移植 对于ESRD的病人,可考虑进行肾移植。

4.激素 有研究报道表明,以HAART治疗的HIVAN病人接受激素治疗后肾功能和蛋白尿都得到改善。大量回顾分析研究发现,激素治疗同GFR的改善相关。目前治疗最佳持续时间和强度尚不明确,但治疗前应排除潜在感染。一般认为免疫抑制状态是治疗的禁忌证,然而近年来的研究表明短期的激素治疗作为HIV感染治疗的一部分,特别是联合HAART治疗,在CD4T细胞计数<200×106/L时相对安全,不易发展为严重感染。虽然目前尚未进行全面HAART联合短期的激素治疗HIVAN的研究,但当HIVAN的病人肾功能恶化时,无论是否行HAART,没有活动感染,或是吸毒者(或是潜在的移植候选者),都应当考虑使用泼尼松1mg/(kg·d)(最大剂量80mg/d)2个月,并有2~4个月的减量期。

5.抗生素 抗生素一般用来预防和治疗机会性感染,诸如肺孢子菌肺炎、弓形虫脑炎、胞内分枝杆菌感染。由于这些药经肾脏消除,对于有CKD的HIV病人要减少用量。这些药物的推荐治疗剂量如下。

(1)阿昔洛韦:正常剂量200~800mg,口服,每日5次;5~12.4mg/kg,静注,每8h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min时,剂量200mg,每12h1次;②GFR10~50ml/min时,5~12.4mg/kg,每12~24h1次;③GFR<10ml/min时,2.5~5mg/kg,每24h1次;④接受血透的,每次透析后加药。

(2)阿德福韦:正常剂量10mg,口服,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR20~59ml/min时,10mg,每48h1次;②GFR 10~19ml/min时,10mg,每72h1次;③接受血透的,血透后7d,每日10mg。

(3)脱氧胆酸AMB:正常剂量20~50mg,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min时,20~50mg,每24h1次;②GFR 10~50ml/min时,20~50mg,静注,每24h1次;③GFR<10ml/min时,20~50mg,静注,每24~36h1次;④接受血透的,20~50mg,静注,每24h1次。

(4)AMB脂质体:正常剂量3~5mg/kg,静注,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR>50ml/min时,3~5mg/kg,静注,每24h1次;②GFR 10~50ml/min时,3~5mg/kg,静注,每24h1次;③GFR<10ml/min时,3~5mg/kg,静注,每24~36h1次;④接受血透的,剂量3~5mg/kg,静注,每24h1次。

(5)西多福韦:正常剂量5mg/kg,静注,每2周(丙磺舒和水合)。有CKD或ESRD的病人:①肌酐水平较基线高0.3时,剂量0.4~3mg/kg,静注,每2周(丙磺舒和水合);②肌酐水平较基线高0.5时,尿蛋白3+,停用;③肌酐水平较基线高>1.5时,GFR 55ml/min,或尿蛋白2+,不推荐使用。

(6)环丙沙星:正常剂量500mg,口服,每12h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR30~50ml/min时,250~500mg,口服,每12h1次;②GFR<30ml/min时,250~500mg,口服,每18h1次;③接受血透的,透析后250~500mg,口服。

(7)克拉霉素:正常剂量500mg,口服,每12h1次。有CKD或ESRD的病人:若肌酐<30ml/min时,减量使用或是延长用药间隔。

(8)乙胺丁醇:正常剂量15~25mg/kg,口服,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR 10~50ml/min时,15~25mg/kg,口服,每24~36h1次;②GFR<10ml/min时,15~25mg/kg,口服,每48h1次。

(9)泛昔洛韦:正常剂量250~500mg,口服,每12h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR 20~39ml/min时,125~250mg,口服,每12h1次;②GFR<20ml/min时,125~250mg,口服,每24h1次;③接受血透的,每次透析后加用125mg,口服。

(10)氟康唑:正常剂量50~400mg,口服,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR<50ml/min时,1/2剂量;②接受血透的,透析后全剂量。

(11)更昔洛韦:正常剂量胶囊为1g,口服,每8h1次。静注剂量为5mg/kg,每天1次或6mg/kg;每24h1次,每周5次。有CKD或ESRD的病人:①GFR 50~69ml/min时,胶囊1 500mg,口服,每天1次;或500mg,口服,每天3次。静注2.5mg/kg,每24h1次。②GFR 25~49ml/min时,胶囊1000mg,口服,每天1次;或500mg,口服,每天2次。静注1.25mg/kg,每24h1次;③GFR 10~24ml/min时,胶囊500mg,口服,每天1次。静注0.625mg/kg,每24h1次。④GFR<10ml/min时,透析后口服500mg胶囊,每周3次。静注0.625mg/kg,每周3次。

(12)异烟肼:正常剂量300mg,口服,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:透析后加药。

(13)左氧氟沙星:正常剂量250~500mg,口服,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR 50~80ml/min时,500mg,口服,负荷量;然后250mg,口服,每24h1次。②GFR<50ml/min时,500mg,口服,负荷量;然后250mg,口服,每48h1次。

(14)喷他脒:正常剂量4.0mg/kg,静注,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR 10~50ml/min时,4.0mg/kg,静注,每24h1次;②GFR<10ml/min时,4.0mg/kg,静注,每24~36h1次。

(15)吡嗪酰胺:正常剂量25~30mg/kg,静注,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR<50ml/min时,50%~100%的全剂量,静注,每24h1次;②接受血透的,透析后剂量25~30mg/kg,静注。

(16)利巴韦林:正常剂量200mg,口服,每8h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR≥10ml/min时,200mg,口服,每8h1次;②GFR<10ml/min时,透析后加药。

(17)利福平:正常剂量600mg,口服,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR10~50ml/min时,50%~100%的全剂量;②GFR<10ml/min时,50%~100%的全剂量;③接受血透者,50%~100%的全剂量,不补充;④接受腹透者,50%~100%的全剂量,在腹透后再加全剂量的50%~100%。

(18)SMZ-TMP:正常剂量双倍强度剂量,口服,每24h1次;双倍强度剂量,口服,每周3次;单倍强度剂量,口服,每24h1次。有CKD或ESRD的病人:①GFR 15~30ml/min时,1/2剂量;②GFR<15ml/min时,1/2剂量或使用替代药物。治疗肺孢子菌肺炎的剂量:无CKD或ESRD的病人,3~5mg/kg,静注,每6~8h1次(同TMP)。有CKD或ESRD的病人:①GFR 10~50ml/min时,3~5mg/kg,静注,每12h1次;②GFR<10ml/min时,3~5mg/kg,静注,每24h1次。

(三)儿童HIVAN的治疗

(1)无肾病的儿童,采用成人一样的HIVAN筛选评估法,应当包括完整的尿液分析、血浆电解质、血尿素氮、肌酐,每6个月检查一次。

(2)HIV感染儿童的HIVAN和其他蛋白尿肾病也应当以高效联合抗反转录病毒治疗,并咨询肾病专科医师;对于更严重的蛋白尿应当考虑ACEI治疗(3次独立检测尿液检查积分≥1+,尿蛋白/肌酐≥0.2g/g)。对于儿童不推荐使用激素。

HAART的应用使HIV感染者预期寿命大为延长,但艾滋病晚期的各种并发症亦明显增加,艾滋病相关性心血管疾病即为其中之一。艾滋病相关性心血管疾病既可由HIV感染本身引起,也可因机会性感染或ART的药物不良反应产生,在临床诊疗中需及时发现与处理。

一、HIV相关扩张型心肌病

HIV感染者中心肌病的发病率为10%~20%,有扩张型心肌病的病死率是原发性心肌病的4倍。心肌病的表现有:劳力性呼吸困难、胸痛、肺水肿、周围性水肿、心律失常、颈静脉充盈及肝大。有诊断价值的发现包括:胸片见心脏增大及肺充血;心电图可出现左心室肥大(心电图可见ST段异常,左侧束支传导阻滞或心室内传导延迟,心房颤动,异常P波)及异常心律;心脏超声提示心室结构异常及功能障碍,同时心脏射血分数<40%。扩张型心肌病是HIV感染者中最常见的心肌病类型,若出现左心室增大(左心室舒张末期容积大于正常值的115%)及射血分数<40%,往往提示心力衰竭。HIV/AIDS相关性左心室功能不全的病理生理目前尚未阐明。一般认为HIV可直接作用于心肌细胞继而导致心肌病的发生,但由于心肌细胞并无病毒受体,因而其致病过程有待明确。在一些HIV感染者中常有柯萨奇病毒、EB病毒及CMV的合并感染,这些病毒的直接或间接作用可能构成了心肌病的病因。CMV感染在HIV病人中极为常见,目前认为,CMV可在HIV感染者中通过介导自身免疫反应最终导致心肌炎的发生。近年来,同时在人和动物的研究中发现长期滥用可卡因可导致左心室增大及扩张型心肌病的发生,其复杂的发病机制尚待明确。

二、HIV相关的其他心脏并发症

除了扩张型心肌病之外,还有许多其他的HIV相关性心脏疾病。感染性心内膜炎常为静脉吸毒人群的严重并发症,病死率为5%~10%,晚期HIV感染者病死率达30%。感染性心内膜炎大多累及三尖瓣,病原以金黄色葡萄球菌多见,假丝酵母(又称念珠菌)也常见。

心包炎也是常见心脏疾病,可为自限性或有心包渗出液。大多数病人并无明显症状,而仅通过尸检发现。有症状的心包炎病人临床表现为胸痛及偶发的低血压、心动过速、呼吸急促、颈静脉充盈和心电图异常。心脏听诊常能闻及心包摩擦音。心电图检查常能发现ST段抬高,PR段压低或T波倒置。心脏超声检查对心包炎的诊断有很大的帮助,同时能够明确心包积液的情况。心包积液有多种不同表现。HAART应用前,无症状的HIV感染者心包积液的发生率为11%~20%。CD4T细胞数<500×106/L病人的心包积液和二尖瓣反流发生率高。其余导致HIV感染者发生心包积液的原因包括机会性感染、卡波西肉瘤及非霍奇金淋巴瘤等。通常少量心包积液无须处理。当积液量较大发生心脏压塞时,需行心包穿刺放液术或心包造口术。研究显示,并发心包积液的HIV感染者生存时间大大短于无心包积液的病人(前者半年生存率为36%,后者为93%),HIV相关的肺动脉高压发生率亦显著高于普通人群(分别为1/200及1/200000)。HIV及慢性乙型肝炎、丙型肝炎被认为是肺动脉高压发生及发展的危险因素,根据推测细胞因子可能在此发病过程中起重要作用。晚期艾滋病病人易发生恶性肿瘤。心脏的恶性肿瘤多为他处转移而来。常见为心脏淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤在HIV感染者中的发生率为正常的25~60倍。在接受HAART前,白种人中最多报道35%的艾滋病病人合并卡波西肉瘤,发病率与病人的CD4细胞数成反比。急性心肌梗死在HIV感染者中的发病率据报道为5~5.5/1000(人·年),而非HIV人群的发病率为1.52/1000(人·年)。且HIV感染者急性心肌梗死有更高的复发率。

三、艾滋病药物相关性心血管问题

根据研究NRTI,特别是AZT在扩张型心肌病的发病过程中起到一定的作用。目前认为,NRTI类药物有心脏细胞线粒体损害。近来有研究表明,蛋白酶抑制剂(PI)可能与冠状动脉疾病有关。蛋白酶抑制剂经典毒副作用为血脂代谢障碍及出现胰岛素抵抗,从而增加心血管疾病危险因素,促使动脉硬化发生。非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)能够提高体内高密度脂蛋白的水平,因此这类药物可降低冠状动脉疾病的发生。HIV阳性病人常服用各种药物用以预防各种机会性感染,其中许多药物可造成严重的心脏并发症(如喷他脒、膦甲酸、TMP及SMZ等)。这些药物同样可使心脏复极化延迟、QT间期延长及出现U波,并发生尖端扭转型室性心动过速。若心律失常持续超过10s常可导致意识丧失。若持续时间<10s,病人常可主诉头晕目眩、眩晕、心悸、呼吸急促。如果发作时未及时救治,可发生心源性猝死。

四、实验室检查

心脏超声检查对HIV感染者是廉价且无创的心功能评估手段。在病人确诊HIV感染时即应进行心超检查作为初始状态评估,然后每隔6~12个月后复查。通过心室壁的厚度、运动及心脏射血分数等信息,未诊断的扩张型心肌病可经心脏超声检查发现。心电图检查也应当在确诊HIV感染之初一起完善以作比较之用,并在之后终身定期随访。心电图能够发现心脏传导及节律的异常,提示需要进行下一步的临床诊断性检查。

通过发现左心室功能不全,应激试验有助于扩张型心肌病的诊断。试验能够测得病人的心力储备,在劳累诱导出现与病人症状一致的心肌缺血表现。在应激试验中能够根据病人心排出量对其心功能衰竭程度作出评估。如果最大摄氧量(VO2max)<14ml/(kg·m2),即使积极治疗且心输出量、肺小动脉楔压(PAWP)或肺动脉压等均无异常,病人的预期生存时间仅一年。在为HIV感染者筛查心血管疾病时,以下检查应当作为常规:血细胞计数、电解质、尿素氮、肌酐、三酰甘油(甘油三酯)、胆固醇等脂类。如果怀疑有慢性酒精中毒,需另查平均红细胞容积、肝脏酶类、γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶以及糖基缺乏性转铁蛋白(CDT)。其他必要血清学检查包括硒、维生素B1及生长激素水平,以上物质的缺乏可导致心肌病的发生。此外,在心力衰竭病人中,B型利尿肽(BNP)的测定能够作为一项诊断依据,且可以预示与左心室功能障碍相关的发病及死亡概率。B型利尿肽测定能于床边完成,并可在15min内得到结果。此检查无论对于新近诊断的病人或是心脏处于失代偿期的危重病人均有价值。

五、治疗

HIV相关扩张型心肌病的主要治疗为针对疾病的症状,减少心力衰竭的发生及病死率。主要药物选择包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)、β受体阻滞剂、地高辛及利尿剂。当药物治疗不能够改善病人病情时,可予以植入双心室起搏器或考虑心脏移植。预防性使用抗凝血药物(华法林)或抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)的效果尚未肯定,有待进一步研究。用免疫球蛋白治疗扩张型心肌病及心肌炎在近10多年来已成为一个热点,研究表明,对HIV阳性非充血性心力衰竭的儿童使用静注人免疫球蛋白,能够使左心室结构及功能得到改善,且明显增加心壁的厚度。但随后在成人心力衰竭病人的研究中未发现有明确疗效。然而对于有炎症活动的心力衰竭病人,仍然推荐使用静脉免疫球蛋白。

HIV感染病人常发生进行性全血细胞减少(贫血、血小板减少和白细胞减少)。其病理生理机制由多种因素参与,诸如HIV直接作用于造血祖细胞、骨髓微环境的改变和外周血细胞免疫功能的损害等。这些病变的严重程度与在艾滋病基础上的感染或恶性疾病以及抗病毒药物、抗生素和抗肿瘤治疗所致的骨髓抑制等有关。

一、贫血

(一)病因

约25%无症状的HIV感染者可发生铁再利用障碍性贫血。在临床艾滋病发作时,所有病人均有贫血。在艾滋病的病程中发生的多种感染为进行性贫血的原因,如人微小病毒B19和鸟胞内复合型分枝杆菌(MAC)感染。此外,结核分枝杆菌、CMV、荚膜组织胞浆菌、鼠弓形体感染,疟疾,淋巴瘤,进食障碍等导致维生素缺乏、贫血;应用AZT、利巴韦林和磺胺类药物治疗以及HIV本身作用于骨髓细胞均可导致贫血。

(二)发病机制

1.微小病毒B19感染 感染人类红系祖细胞,可导致一过性红细胞生成障碍。在免疫功能健全的宿主体内,一般在2周内特异性抗体产生后可被清除。血液学检测提示轻微的血红蛋白下降。HIV感染者中的微小病毒B19不能被迅速清除,因而能长期存在于体内导致慢性贫血。

2.非结核分枝杆菌感染 是艾滋病常见的机会性感染。由于胃肠道是MAC主要的侵入门户,病人常因消化功能减退而并发贫血。若发生全身播散性MAC感染已属艾滋病晚期,此时病人全身一般情况差,机体消耗增加,贫血更为严重。

3.抗病毒药物的不良反应 许多抗病毒、抗感染、抗肿瘤药物均会抑制骨髓,是引起HIV感染者贫血的重要原因。AZT和d4T能诱导巨红细胞症,AZT无论在体内和体外对骨髓都有很强的抑制作用,是引起贫血最常见的治疗药物。利巴韦林常用于HIV合并HCV感染的病人,且已明确其可抑制骨髓从而引起贫血。其他常用药物如磺胺类抗生素、更昔洛韦等也可引起贫血。若病人处在HIV进展期,已有贫血,AZT等治疗药物剂量又偏大或联用两种或两种以上骨髓抑制剂则将加重贫血。

(三)临床表现

贫血的临床表现取决于贫血的程度、贫血进展的速度、机体对缺氧的适应能力、病人的活动程度及有无心脑血管基础疾病等因素。HIV感染者贫血的临床表现与其他原因引起的贫血一样,并无特异性。疲乏、困倦、软弱无力是最常见和最早出现的症状。皮肤黏膜苍白是贫血最主要的体征。贫血严重者活动后出现心悸、气短,甚至有心绞痛、心力衰竭的表现。头痛、头晕、目眩、耳鸣、注意力不集中、嗜睡是常见的中枢神经系统症状,严重者可出现晕厥。病人常伴食欲减退、腹胀、恶心等消化道症状。艾滋病病人常合并多种机会性感染,因此可伴有发热、皮疹、呼吸困难等感染的相关表现。

(四)实验室检查

实验室检查是确立贫血的可靠方法,是明确其类型的重要手段。

1.红细胞参数 依据贫血的定义,若外周血单位容积内血红蛋白(Hb)量、红细胞数(RBC)和(或)血细胞比容(Hct)低于正常值,一般以血红蛋白量低于正常参考值95%的下限作为贫血的诊断标准。根据自动血细胞分析仪可获得上述参数,从而确立贫血诊断。

2.外周血涂片检查 有助于贫血的形态学分类,又能从中发现异型红细胞。

3.网织红细胞计数 可帮助了解幼红细胞的增生程度。骨髓代偿性增生功能良好,网织红细胞数往往增高。而在红细胞生成过程中有障碍者,其网织红细胞数量不增多,甚至减少,因此网织红细胞减少常提示贫血原因是骨髓源性的。

4.骨髓象检查 根据骨髓增生与否,可将贫血分为增生性和增生不良性两大类。艾滋病病人的骨髓形态学是非特异性的,尽管外周全血细胞减少,但大多数病人骨髓细胞增生正常或增生活跃。常见浆细胞轻度到中度增多,淋巴系细胞聚集,组织细胞增多和造血细胞异常增生,铁储备正常或增多(如存在铁再利用障碍)。此外,对感染HIV病人骨髓检查还包括评估全血细胞减少,恶性疾病的分期,进行培养以检查隐匿性感染。通过骨髓检查可能检测到MAC、结核分枝杆菌、隐球菌、组织胞浆菌、人微小病毒B19、肺孢子菌和利什曼原虫等。

(五)诊断

贫血的诊断一般分为3个步骤:贫血及其严重程度的确立、贫血的性质诊断和贫血的病因诊断。

我国贫血的诊断标准为:在海平面地区,成年男性血红蛋白低于120g/L,成年女性低于110g/L,孕妇低于100g/L。贫血按严重程度可分为:极重度贫血,血红蛋白量≤30g/L;重度贫血,血红蛋白量在31~60g/L;中度贫血,血红蛋白量在>61~90g/L;轻度贫血,血红蛋白量>90g/L与低于正常参考值的下限之间。一般来说,当HIV处在疾病进展阶段,贫血的发生率及严重程度也相应增加。

(六)治疗

首先应强调病因治疗。国外有大量的研究报道得出HAART对降低HIV感染者贫血发生率有一定的作用,因此对有抗病毒指征的HIV感染者应尽早给予HAART。对可能出现贫血或已出现贫血的高危人群注意避免使用AZT并尽可能避免联合应用其他骨髓抑制剂。若在使用AZT的过程中发生严重的贫血,如有其他合适的选择,应考虑及时改用其他非核苷类的抗病毒药物。

治疗引起贫血的各种机会性感染。微小病毒所致的贫血使用静注免疫球蛋白制剂能得到改善;结核分枝杆菌、CMV、荚膜组织胞浆菌病、鼠弓形体、疟原虫、MAC所致贫血需清除感染;应注意更昔洛韦导致的中性粒细胞减少和贫血。缺铁性和营养性巨幼细胞贫血应积极补充造血原料。但补充铁剂对于预防感染HIV合并贫血的病人是否有利尚存在一定分歧。

目前推荐促红细胞生长素(EPO)作为一线治疗。最近有研究表明重组人促红细胞生成素(r-HuEPO)能提升血细胞比容值,应用于EPO水平≤500IU/L的病人可减少其对输血的依赖。r-HuEPO的安全性已得到验证,病人耐受性好。抗癌疗法所致贫血也可使用EPO治疗。对任何症状性贫血病人输红细胞可获得缓解。但是输血和补充铁剂可能会促进HIV增殖并因此产生更严重的免疫抑制,且输血可能增加死亡风险,因此非紧急情况下输血需慎重选择。

二、血小板减少

(一)病因

慢性血小板减少是HIV感染者常见的血液系统异常表现之一,虽然通常可无症状,但血小板减少会引发各种不同程度的出血。血小板减少可由于单纯免疫因素引起,也可因发生弥散性血栓形成性微血管疾病而表现为血栓性血小板减少。在HIV感染的无症状期,免疫性血小板减少症的发生率几乎与贫血相等,症状较轻,而血栓性血小板减少常能威胁生命。HIV感染者常用的某些药物如磺胺制剂、利福平等也能引起药物性血小板减少。

(二)发病机制

已知有多种免疫机制参与发病过程,诸如免疫复合体病、血小板糖蛋白抗体和巨核细胞膜抗体均参与免疫复合物的形成。有研究表明HIV-1能通过CD4T细胞和gp120的相互作用对巨核细胞母细胞分化起负面调节作用。HIV-1病人感染早期体内即可产生一种针对血小板膜GPⅢa 49-46的抗体,这种抗体能不依赖补体而导致血小板减少。这些免疫因素最终导致外周血血小板加速破坏和受感染的巨核细胞产生无功能血小板。

(三)临床表现

HIV相关的免疫性血小板减少与特发性血小板减少性紫癜(ITP)不同,病人罕见严重出血,常可自发性缓解;起病较隐匿,一般无前驱症状,多为皮肤黏膜出血,如瘀点、瘀斑及外伤后出血不止,鼻出血、牙龈出血亦甚常见,严重内脏出血少见。随着艾滋病的进展或合并其他感染,部分病人的病情可骤然加重,出现较广泛、严重的内脏出血。

并发弥散性血栓形成性微血管疾病的病人除了微血管溶血性贫血、血小板减少和肾衰竭等症状外,还会出现发热、腹泻并伴有乳酸脱氢酶显著升高。病人血小板可在短期内快速减少,起病急,出血严重。全身皮肤瘀点、瘀斑,损伤及注射部位渗血不止或形成大片瘀斑,重者可有内脏出血,如呕血、咯血、血尿、阴道出血,甚至引起颅内出血,是致死的主要原因。

(四)诊断

多次检查血小板计数低于正常值,排除药物因素,HIV抗体检测阳性,临床有皮肤黏膜或内脏出血表现(部分病人可无出血表现,体检也无阳性体征)需考虑HIV相关性免疫性血小板减少。骨髓象检查表现常为非特异性改变,巨核细胞正常或数量增加。

并发弥散性血栓形成性微血管疾病的病人出血严重,伴有贫血、肾功能损害、发热、腹泻等其他临床表现,血乳酸脱氢酶显著升高。虽然发病率低,但病死率高,临床医师应提高认识,及早发现。

(五)治疗

抗病毒治疗对HIV相关的血小板减少(HIV-TP)有效。许多研究对应用AZT后的病人进行评估,发现血小板生成有所增多。HAART也得到同样结果。当抗病毒药物不能提升血小板计数或禁忌应用抗病毒药物时,其他针对ITP的治疗可予考虑,包括使用皮质激素、静脉用免疫球蛋白、抗Rh0(D)IgG或脾切除等。

皮质激素治疗HIV-TP的疗效持续时间较ITP要短暂得多,并且可能会增加免疫抑制作用。静脉输入大剂量丙球蛋白可升高血小板数,但对于HIV-TP病人抗D抗体治疗更为有利,因其疗效持续时间较前者长。随访这些病人没有发现CD4细胞的加速下降以及血清病毒载量的改变。脾切除术常用于顽固性血小板减少的HIV阳性病人,是一种安全、有效的治疗手段。HIV相关的血小板减少病人脾切除术后都能获得早期疗效,且脾切除术对于HIV阳性的病人比HIV阴性者更为有效,短期及长期并发症也不多见。尽管如此,考虑到脾切除后感染风险增加,对于HIV感染者合并严重的血小板减少,目前还是主张在内科治疗疗效不佳时才考虑手术。

其他的治疗方法,如干扰素、长春新碱、达那唑、小剂量脾脏放疗和葡萄球菌蛋白A免疫吸附对于HIV-TP疗效有限。此外,HIV合并血小板减少的病人也可应用药物促进剂促进巨核细胞生成,如重组人巨核细胞生长因子、促血小板生成素等。最近有证据表明趋化因子受体CXCR4在巨核细胞表达,因此,研发此趋化因子拮抗剂也是治疗的一个方向。

HIV感染合并弥散性血栓形成性微血管疾病的病死率高达50%。常用的治疗手段是使用血浆置换和输新鲜血浆,并给予最佳的抗病毒治疗。

HIV主要感染淋巴组织,因而淋巴结病是HIV感染最常见,有时是首发的表现。淋巴结也是最常见的临床送检组织之一。从感染到发病的不同时期,淋巴结的病变呈现不同的形态表现。淋巴结异常可呈多种类型,临床易被误诊。本节对艾滋病相关性淋巴结病(AIDS-related lymphadenopathy)的病理特点进行简要阐述。

从感染到发病,淋巴结病变在光镜下进行分期:①滤泡增生期;②滤泡退变期;③滤泡消失期;④淋巴细胞衰竭期。与此相对应的是艾滋病病人依次经历的潜伏期、无症状期、临床期、临床发病期。

一、滤泡增生期

滤泡增生期是艾滋病相关性淋巴结病1期病变,又称早期艾滋病相关淋巴结病理改变。在感染初期,淋巴结病变以反应性增生为主,其形态学上与反应性增生性淋巴结病极其相似,临床上出现持续发热及多处或全身淋巴结肿大。其病理表现为淋巴结略增大,形态特点是:滤泡显著增生,形状不规则如地图状,套区变薄或消失;生发中心扩张;由于滤泡中心树突细胞被HIV破坏可出现“滤泡溶解”现象。此种病理改变并非艾滋病独有,加之临床缺乏特征性表现,当病人有意隐瞒高危行为史和(或)缺乏HIV检查资料时,极可能造成漏诊。

二、滤泡退变期

滤泡退变期是艾滋病相关性淋巴结病2期病变。临床出现全身淋巴结肿大,伴有发热、皮疹和中枢神经系统症状。经过无症状期之后,病毒大量复制,全身淋巴组织相继受累,同时机体出现特异性免疫,病毒被局限在淋巴组织生发中心的滤泡树突细胞中,此时为慢性感染期。其病理表现为:淋巴结稍大或变小;镜下表现为:淋巴结结构尚存在,皮质区稍增厚,滤泡数减少,套区消失,生发中心减小,周围浆细胞和组织细胞增多以及纤维化,滤泡间及副皮质区见免疫母细胞增生,包膜可有炎症,病变可直接累及淋巴结周围组织。由于病毒不能被完全清除,病毒的直接和间接作用造成特征性的同心圆层状结构如“洋葱皮”样。临床表现为艾滋病相关复合征和慢性淋巴结病。

三、滤泡消失期

滤泡消失期是艾滋病相关性淋巴结病3期病变。淋巴结结构紊乱,滤泡数CD4T细胞破坏,最终出现淋巴细胞消减伴有淋巴组织结构破坏。由于细胞免疫缺陷,促进各种机会性感染和肿瘤发生。

随着淋巴结病变进展,滤泡发生退变,此时滤泡中心细胞逐渐减少,间质细胞增生,组织细胞增生,其间散在淋巴细胞、浆细胞和免疫母细胞。此期常有毛细血管后静脉增生。HIV进入人体后,由朗格汉斯细胞或树突CD4T细胞破坏,最终出现淋巴细胞消减伴有淋巴组织结构破坏。

四、淋巴细胞衰竭期

淋巴细胞衰竭期是艾滋病相关性淋巴结病4期病变。此时,淋巴结结构大部分乃至全部破坏,组织细胞弥漫性增生形成融合性肉芽肿结构,一般在肉芽肿中心可见坏死。组织细胞增生有从淋巴结边缘区及皮质处向深部扩散趋势,随着组织细胞增生程度加重,淋巴结内坏死灶数量和体积也相应加大。小的坏死灶有较多核碎片,一般无中性粒细胞,周边可有组织细胞、淋巴细胞、浆细胞和免疫母细胞反应,有时可见较明显的凋亡。此时病变易与组织细胞性坏死性淋巴结炎样病变相混淆。大片坏死常为干酪样,周边围绕组织细胞和(或)上皮样细胞形成坏死性肉芽肿,合并结核病时还可见朗格汉斯巨细胞。淋巴结肿大多涉及两处以上,以颈部最多,肿大时间为20d~1年,质地中等硬度,活动,无或轻压痛。该期常合并各种机会性感染和肿瘤。

淋巴结结构完全破坏伴严重机会性感染时不难诊断,而淋巴结2~3期病变出现局部结构破坏,有时表现为组织细胞性坏死性淋巴结炎样病变。组织细胞性坏死性淋巴结炎好发于年轻女性,年龄多<40岁,起病较快。淋巴结常在发热后突然迅速增大,肿大的淋巴结常为单个或多个,全身淋巴结肿大者少见,绝大多数病人在2~3个月内自愈。组织细胞增生有时呈上皮样或梭形,可能被误诊为树突细胞肿瘤,此时需注意淋巴结肿大的程度及分布情况。艾滋病相关性淋巴结病常全身多处淋巴结肿大,直径一般在1cm左右。增生的组织细胞无异型性,亦无病理性核分裂象。只要对艾滋病有足够的警惕性,结合临床其他检查结果可以进行鉴别。

综上所述,正确进行艾滋病相关性淋巴结病的诊断,一是要对艾滋病有足够的警惕;二是掌握其不同时期病变的特点;三是认真寻找病原体,并注意不同病原体间的鉴别诊断。对于可疑病例,必要时可以考虑用免疫组化方法检测淋巴组织中的HIV抗原。在淋巴结病变的早期确立诊断和及时治疗,对于控制疾病传播、保护感染者免疫功能等方面具有重要意义。

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