第六章　耳鼻咽喉头颈肿瘤的非手术治疗

第一节　放射治疗

在伦琴发现X线、居里夫人发现镭之后，放射治疗经历了一个多世纪的发展历史。目前放射治疗（放疗）仍是恶性肿瘤重要的局部治疗方法。在治疗头颈部肿瘤时，既要考虑肿瘤的根治，又要兼顾对器官功能的保留、组织结构的完整性及对美容的影响，因而放疗在头颈部肿瘤的综合治疗中有着非常重要的地位和作用。

一、头颈部肿瘤放疗概况

头颈部恶性肿瘤中，上皮癌所占比例很高，其中绝大多数为分化不同的鳞状细胞癌，非上皮性恶性肿瘤占10%左右，主要来源于涎腺组织，还有少部分淋巴瘤和肉瘤等。由于头颈部血供丰富，且多数为鳞状细胞癌，故头颈部肿瘤的放疗疗效较好，和手术的综合治疗应用非常广泛。

1．口腔癌　包括上下齿龈、硬腭、口底，颊黏膜、舌前2/3区和臼后三角区共七部分，以鳞癌为主。早期病变放疗局部控制率可达75%～80%，与手术治疗效果相似，而且治愈率较高，且不影响美容和功能，应作为首选。T3、T4病变需手术和放疗的综合治疗，无论采用术前或术后放疗，均能提高局控率。

2．鼻腔和上颌窦癌　早期与手术治疗效果相似，中晚期宜采用综合治疗，其中术前放疗与手术联合治疗在临床上被广泛采用。

Blanco等报道106例旁鼻窦肿瘤，其中上颌窦癌为76%，筛小房癌为18%，多数为局部晚期患者，所有患者均行放疗，65%患者结合手术。5年局控率为58%，远处转移率为29%，无瘤生存率为29%，总生存率为33%。手术与放疗联合使用的患者无瘤生存率优于单纯放疗（P＜0．05），体现出综合治疗的重要性。

3．鼻咽癌　鼻咽癌绝大多数为低分化鳞癌，颈部淋巴结转移率高，对放疗敏感，且鼻咽腔由于解剖位置的特殊性，手术很难彻底清除，故对鼻咽癌来讲放射治疗是十分有效的手段，需作为首选的治疗方法。行根治性放疗后，颈部淋巴结残留或鼻口因部局部复发，可酌情考虑手术。经过规范的根治性放疗后工期5年生存率可达85%～91%，各期综合5年生存率在50%左右。

有研究认为，对于早期鼻咽癌，肿瘤体积并不是独立的影响预后因素。Chua等研究了116例经放疗的Ⅰ～Ⅱ期鼻咽癌患者，中位随访期为105个月。Ⅰ期患者5年局控率为95%，疾病特异性生存率（DSS）为97%，Ⅱ期患者分别为81%和79%。当肿瘤计划靶体积（PTV）＞15cm3且淋巴结体积＞4cm3时，生存率明显降低，DSS为68%；PTV≤15cm3且淋巴结体积≤4cm3时，DSS为92%。多因素分析表明T2b和N1为提示生存和局控的独立预后因素。对于进展期鼻咽癌患者，Chi等报道单纯放疗组5年总生存率为60．5%，无复发生存率为49．5%。

4．喉癌　强调治愈的同时还要保留发音功能。喉癌90%以上是鳞状细胞癌，早期（T1，T2、cN0）手术与放疗效果总的生存率相似，而采用放疗能有效的保留患者的发音及吞食功能的完整性。放疗后失败的病例通过挽救性手术，也能获得较高的治愈率。T3，T4病变单纯放疗或手术疗效均较差，以手术治疗为主，辅以术前或术后放射治疗。对有气道梗阻者，应首先全喉切除再行放射治疗。

Jones等报道488例早期喉癌（T1～2，cN0）患者，病理均为鳞状细胞癌，其中419例经放疗，剂量为60～66Gy/30～33次；69例为手术治疗，手术包括垂直半喉切除、水平半喉切除或声带切除术，5年癌特异性生存率放疗组为87%，手术组为77%，组间统计学差异无显著性意义。声带癌和T1期患者5年生存率较高，分别为90%和91%，声门上型和T2患者预后较差，分别为79%和69%。两组局部复发率无差别，区域复发率手术组高于放疗组，发音质量评价放疗组明显优于手术组（P＜0．05）。

5．口咽癌　以癌和恶性淋巴瘤为主，肿瘤浸润范围较广，分化程度较差。早期口咽癌放疗与手术疗效相似，能有效的保留生理功能。晚期口咽癌需手术和放疗的综合治疗，目前对手术和放疗的先后顺序国内、外仍有争议。

6．下咽癌　由于解剖位置的特殊性，手术会造成吞咽及发音功能的改变，而早期下咽癌放疗与手术疗效相似，应首选放疗。

7．外耳道癌　发生罕见，由于解剖位置限制，手术难以广泛切除，多为手术＋术后放疗的综合治疗，尤其对颈部转移癌者，由于对放疗不太敏感，主张手术治疗。

8．甲状腺癌　对放疗敏感性差，手术治疗为首选。手术切缘（＋）或术后残留，131I不摄取者，或广泛淋巴结转移，尤其包膜受侵者，手术＋术后放疗有价值。国内资料统计表明甲状腺癌术后残留，术后放疗5年生存率为77%，单纯手术者5年生存率仅为38%。Haigh等的研究资料也表明，甲状腺癌术后行放疗＋化疗疗效要好于单纯手术。

综合国内外资料，目前还没有对不同分化程度的甲状腺癌外照射研究随机分组资料的报道，其照射方式和照射剂量仍有争论。Ford等对有肉眼或镜下残留、多组淋巴结受累等41例甲状腺癌患者行术后放疗，剂量为37．5～66Gy/3～6．5周。5年局部复发率和生存率分别如下，乳头状癌为26%和67%；滤泡状癌为43%和48%：高分化癌为21%和67%；分化差者为69%和32%；外照射剂量＜50Gy者为63%和42%；50～54Gy者为15%和72%；＞54Gy者为18%和68%。此小样本研究提示5年局部复发率似乎有剂量效应关系。

9．涎腺肿瘤（腮腺、颌下腺、舌下腺）　手术治疗为首选。一般不做术前放疗，术后放疗减少局部复发，提高治愈率。

二、不同时间、剂量、分割方式

放疗的设计要遵循放射生物学原则，即每次照射剂量要低且总的治疗时间要短，这样即能保护正常组织又能增加肿瘤局部控制率。组织和肿瘤的分次反应可以通过4个“R”来考虑：即亚致死损伤的修复、细胞的再增殖、细胞周期的再分布、肿瘤乏氧细胞的再氧和。它们是分次照射的生物学基础。

（一）非常规分割放疗理论基础

常规分割放疗已沿用了近半个世纪，是指每天照射1次，每次1．8～2．0Gy，每周5d，总剂量60～70Gy，总疗程6～7周。然而常规分割放疗的疗效并不令人满意，放疗后常常存在局部复发的问题，且复发多发生在2年以内。近30年来，放射生物学的研究表明，头颈部肿瘤平均倍增时间为45～60d，一个肿瘤细胞要长到临床可察觉的1cm3大小的肿瘤（109个细胞），需30次倍增，要5年的时间才能完成。从理论上分析，放疗后大多数肿瘤细胞被消灭，肿瘤复发是个别干细胞的增殖引起的，而临床上90%的复发多发生在2年以内，只有肿瘤细胞加速增殖才能解释这一现象，推测其倍增时间（Tpot）大为缩短，即在治疗后肿瘤平均倍增时间缩短到4～6d。另外，肿瘤治疗剂量；与治疗时间有明显的相关性，表现为达到肿瘤完全消退，治疗时间每延长一天，就需要增加0．5Gy照射的剂量，说明肿瘤细胞加速增殖有可能是影响放疗疗效的重要原因之一。

基于上述理论，放射肿瘤科医生尝试了不同的时间—剂量—分割因素，在相对短的时间内增加肿瘤局部照射剂量，希望来克服肿瘤加速再增殖对机体的不利影响，并取得了一定的进展，有报道对部分肿瘤的放疗疗效优于常规分割放疗，且副作用能被大家接受。

（二）非常规分割照射类型

主要有以下两种：

1．超分割放疗（HRT）　每次照射剂量降低，分割次数增加，在不增加后期反应组织损伤的基础上总剂量增加，总疗程基本不叠。超分割放疗能使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射，还可增加细胞周期再分布机会和降低细胞杀灭对氧的依赖性，从而提高了肿瘤的放射敏感性。但早期反应组织急性反应也相应有所加重。

2．加速超分割放疗（HART）　每次照射剂量降低，分割次数增加，总疗程时间缩短，总剂量做相应调整。包括连续加速超分割（CHART）、分段加速超分割放疗（SCHART）、后程加速超分割（LCHART）、同期小野加量照射（CBHART）等方式。加速超分割放疗由于缩短了总疗程时间，在一定程度上克服了治疗过程中肿瘤细胞的加速再增殖，在分次间隔时间足够长（≥6h）时，总疗程时间与后期放射损伤关系不大，急性反应由于周剂量增加而明显加重，成为这种分割方式的剂量限制性因素。

（三）非常规分割放疗的临床效果

Horiot等报道了356例口咽癌随机分组的临床Ⅲ期试验结果。5年局控率超分割放疗组和常规组分别为59%和40%（P＝0．02），主要为T3N0，T3N1病变，而T2病变的疗效未有提高；生存率超分割放疗组有升高趋势，但统计学差异无显著性意义（P＝0．08）。超分割放疗急性反应较重，后期损伤与常规放疗相似。Horiot又报道了一组包括更多病例的临床Ⅲ期试验结果，511例患者入组，结果是超分割放疗组局控率高于常规组（P＝0．017），但生存率的提高仍无统计学差异（P＝0．06），而且超分割放疗组急性反应和损伤要高于常规放疗组。

Awad等报道了70例头颈部鳞癌，包括有口腔癌、喉癌、下咽癌，在根治性手术后进行术后放疗，随机分为加速超分割放疗组（A）和常规分割放疗组（B），A组照射1．4Gy/次，3次/d，间隔6h，每周治疗6d，总量12d33次46．2Gy，B组照射2．0Gy/次，1次/d，每周治疗5d，总量6周30次60Gy。结果3年局控率A组（88%±4%）明显优于B组（57%±9%，P＝0．01）；但生存率统计学差异无显著性意义（60%±10%，46%±9%，P＝0．29）。另外，加速超分割放疗组早期黏膜炎反应较常规组程度要重，同样放疗后口干、纤维化和水肿的发生也较常规组普遍。

Fu等报道了美国RTOGg003关于头颈部癌的不同分割放疗随机分组的Ⅲ期临床试验研究，共评价了1073例患者，结果表明，超分割放疗组和加速超分割放疗组局控率高于常规组（P＝0．045，P＝0．050）；超分割放疗组和加速超分割放疗组无瘤生存率有升高趋势，但统计学差异无显著性意义（P＝0．067，P＝0．054）；两组放疗急性反应高于常规组，但后期损伤无明显增加。

然而，也有部分Ⅲ期临床研究并未显示非常规分割放疗的优势。Teo等的研究认为基于二维治疗计划的加速超分割放疗，不仅在5年局控率、总生存率、无瘤生存率、远处转移率等方面较常规放疗无优势可言，还会引起中枢神经系统（颞叶、脑神经、视神经、脑干、脊髓等）的放射损伤。同样还有El－Weshi等的研究也认为如此。综上，超分割放疗和加速超分割放疗是否优于常规分割放射治疗目前尚未明确，仍在临床探索阶段。虽然加速超分割放疗有可能在一定程度上克服了肿瘤细胞的加速再增殖，有部分报道局控率提高，生存趋势有所提高，但较重的放疗副作用限制了其应用，如何发挥其理论优势，结合新的照射技术、照射方法，减轻副作用，从患者中筛选出能获得最大益处临床亚群，是今后探索的主要方向。

三、三维立体适形放疗和调强适形放疗

放疗的目标是努力提高放疗的治疗增益比，即最大限度地将剂量集中到靶区内，杀灭肿瘤细胞，而使周围正常组织和器官少受或免受不必要的照射。三维立体适形放疗（3DCRT）和调强适形放疗（IMRT）技术的成熟和发展使肿瘤放疗进入了一个崭新的时代，其物理技术的不断完善和放射生物学理论的不断充实和更新使最大限度的提高肿瘤的局部控制概率（TCP），减少周围正常组织的并发症概率（NTCP），从而使治疗增益比提高成为可能。

（一）三维立体适形放疗与调强适形放疗的概念

适形治疗（conformaltherapy）是一种提高治疗增益比较为有效的物理措施。为达到剂量分布的三维适形，必须满足下述的必要条件：①在照射方向上，照射野的形状必须与病变（靶区）的形状一致；②要使靶区内及表面的剂量处处相等，必须要求每一个射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整。满足上述两个条件的第一个条件称为三维立体适形治疗（3DCRT）；同时满足上述两个条件称之为调强适形放疗（1MRT）。三维立体适形放疗和调强适形放疗将是20世纪初放疗技术的主流。

3DCRT技术能完成较好的适形放疗，但在某些复杂情况下如需要照射的肿瘤组织周围有很多关键的正常组织或器官，肿瘤立体形态非常不规则或肿瘤包绕关键器官（如脊髓）需要照射野内凹或中空时，3DCRT技术无法形成此类特殊的照射野形状。而IMRT技术能基本克服3DCRT的某些不足，尤其是在头颈部肿瘤照射中较多见的上述问题。调强的原理最早由瑞典的放射物理学家Brahme提出，IMRT的优越性在于：①IMRT保证了照射野形状在三维形状上与靶区的形状一致和剂量分布在三维方向上与靶区的实际形状的高度一致，使靶区的剂量分布更均匀；②IMRT能在PTV边缘形成很陡的剂量梯度，进一步减少了靶区周围重要器官的照射剂量，从而能最大限度地减少正常组织的损伤；③IMRT治疗计划对照射野方向等参数要求简单，除计算机控制的MLC外无须其他照射野形状修饰装置；④同时进行多野照射，或在同一个计划内同时小野同时加量照射。

（二）三维治疗计划的评价

三维治疗计划与二维计划最大的差别就在于体积概念的引入。三维治疗计划系统利用CT图像重建体表轮廓，精确勾画靶区和危险器官，合理设计照射野。三维治疗计划系统剂量计算模式为三维模型，利用三维剂量分布图、剂量体积直方图（DVH）等全面评价靶体积的剂量分布、治疗的适形程度和重要脏器的体积剂量。DVH是由Shipley提出的评价三维放射治疗计划优劣的有效标准，它可以描述正常组织及肿瘤组织受特定剂量或百分剂量照射的体积百分比，但DVH属于一种统计学的图表，缺乏空间和解剖学的特点。由Dritshilo从放射生物学的角度提出用正常组织并发症概率（NTCP）和肿瘤控制概率（TCP）来预测治疗疗效及副作用的生物学指标。近年来，应用NTCP/TCP结合DVH广泛应用于三维放射治疗计划优劣的评价。NTCP计算分为两类：①并联结构组织器官，如肝、肾、肺等，并发症的发生主要由受照射体积百分比确定；②串联结构组织器官，如脊髓、视神经等，并发症的发生由受照射最高剂量确定。

（三）临床应用

放疗已经进入了“精确放疗”的时代，由于头颈部易于固定，不自主运动少，重复摆位的误差很小，因此，IMRT技术的优越性使其在临床治疗中越来越被倡导应用。尽管IMRT治疗计划对物理师和医生的要求很高，治疗设备昂贵，但人们逐渐认识到其强大的优势，在提高治疗效果的同时最大限度地减少并发症，提高患者的生存质量。

Nutting等报道了腮腺肿瘤用常规照射、三维立体适形照射与立体调强放疗三种照射技术治疗计划的比较，结果表明，三维立体适形照射较常规照射明显减少了耳蜗、口腔、脑和其他正常组织的照射剂量。而IMRT技术又较3DCRT技术进一步减少了耳蜗、口腔的照射剂量。而Hsiung等的研究也表明，在鼻咽癌放射治疗加量照射中，IMRT技术较3DCRT技术进一步减少了脑干的受照剂量。

当然，作为一种治疗新技术，三维立体适形放疗与调强适形放射治疗和其他任何新鲜事物一样，也面临着如放疗靶区的确定、放疗的质量控制和质量保证、器官和组织的运动、对放射生物学效应的认识、低剂量辐射诱发第二原发肿瘤等很多问题。临床经验需要时间的积累，我们有理由相信，随着计算机技术和生物学技术的飞速发展，三维立体适形放疗与调强适形放射治疗必将成为放射治疗的主流。

四、近距离放疗

（一）近距离放疗

近距离放疗又称为体内照射，是头颈部肿瘤治疗中的重要组成部分，对无法手术治疗、外照射难以控制或者外照射治疗后残存或复发的病例有一定的疗效，也可与外照射结合作为局部加量的方法。近距离放疗较外照射比其特点主要是局部剂量高，达到边缘剂量后陡然下降，有利于保护正常组织，但照射范围内剂量分布欠均匀，近源处剂量高，所以治疗关键是要注重病例的选择和保证良好技术的实施，使正常组织不受到过量照射，以避免严重并发症的发生。

近距离放疗照射技术主要有腔内或管内照射、组织间照射和术中照射、敷贴等多种施治方式。根据剂量率划分可分为：①低剂量率。＜2～4Gy/h。②中剂量率。＜4～12Gy/h。③高剂量率。12Gy/h。由于高剂量率照射治疗时间短，目前应用较多。作为暂时性插植，目前放射性核素主要用192Ir。192Ir的半衰期为74．2d，其γ线平均能量为380MeV，半价层3mm铅。而永久性插植，目前常用的放射性核素有125I，198　Au及103Pd等。

Inoue等报道了早期舌癌的高剂量率（HDR）和低剂量率（LDR）组织插植照射Ⅲ期临床试验研究，共59例患者入组，26例用持续性低剂量率照射，剂量为4～9d70Gy，25例用超分割高剂量率照射，间隔6h，剂量为1周10次60Gy。结果5年局部控制率LDR组为84%，HDR组为87%，每组有6例出现淋巴结转移，5年淋巴结控制率LDR组为77%，HDR组为76%。说明高剂量率超分割照射和低剂量率持续照射的局部控制率是相近的，而高剂量率照射治疗时间短，减少了施源器的移动，合并证有可能减小。

Gibbs等评价了外照射结合192Ir插植治疗41例舌底鳞状细胞癌患者的临床疗效，其中工期1例，Ⅱ期6例，Ⅲ期7例，Ⅳ期27例，其中28例患者颈部淋巴结阳性，23例行颈淋巴结清扫术。原发肿瘤和区域淋巴结外照射中位剂量50Gy，结束2～4周后给予192Ir插植照射，中位剂量26Gy。5年生存率为66%，局控率为82%，晚期并发症软组织坏死/溃疡为7%，放射性骨坏死为5%，因此作者认为外照射结合192Ir插植治疗舌底鳞状细胞癌疗效较好，局控率较高，放疗副作用可以接受。

（二）放射性粒子植入治疗

1．治疗原理　放射性粒子植入治疗是近距离照射的一种，是将微型放射源植入肿瘤内或被肿瘤浸润的组织中，通过完全密封的微型放射源发出的持续低能量的γ射线，使肿瘤组织接受最大剂量的持续照射，达到最大限度地杀伤肿瘤细胞的作用。由于植入的放射性粒子是低活度γ放射源，穿透力较弱，易于防护，可使周围正常组织不受损伤或仅有微小损伤。粒子植入治疗有三种方法：①模板种植；②B超和CT引导下种植；③手术中种植。

2．粒子植入治疗的优点　利用放射性核素进行粒子植入治疗具备近距离治疗的以下生物学优势：

（1）可以有效地提高射线局部与正常组织剂量分配比。

（2）肿瘤局部治疗的持续时间长，如125I放射源的半衰期为59．6d，在经过6个半衰期后，放射能量仅存原来的1．6%。

（3）肿瘤的再增殖由于受到射线持续的照射而明显减少。

（4）连续低剂量率照射能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂。

（5）持续低剂量照射可使肿瘤组织内分裂周期不同的肿瘤细胞得到均匀的照射治疗。

（6）持续低剂量照射条件下可使乏氧细胞再氧化，增加肿瘤细胞对射线的敏感性。因此，它的适应证主要有亚致死放射损伤修复能力强的肿瘤；放疗后肿瘤充氧过程差或含乏氧细胞比例高的肿瘤；分化程度高及生长缓慢的肿瘤。

（7）放射源的辐射半径仅为1．7cm，对周围组织和病区环境无放射污染。

125I和103Pd粒子的永久性植入临床应用日见增多，促使人们对其生物学效应提出了进一步的讨论。因为即使是生长缓慢的肿瘤，在接受全程照射的长期过程中也会发生肿瘤细胞的再增殖现象，导致照射剂量的消耗，同时在治疗过程中肿瘤体积发生变化（水肿或缩小）会影响种植粒子的空间几何变化从而导致剂量率的改变。125I半衰期为59．6d，103　Pd半衰期为16．97d，Antipas等放射生物学家在对生物有效剂量（BED）、相对生物效应（RBE）和肿瘤控制概率（TCPs）的研究表明，对于“难治性肿瘤”而言，103　Pd粒子被认为生物学剂量的不确定因素要小一些，TCPs要高一些；而对于放射敏感性肿瘤，125I粒子治疗优越性较大，否则此优势会由于邻近正常组织受到较高剂量的照射副作用而被抵消。Chen等的研究中，应用线性平方模型的BED公式研究肿瘤细胞增殖和亚致死性损伤修复效应时，当125I和103Pd粒子混合植入时，其杀伤作用优于两种粒子的单独应用，但要注意两种粒子在混合应用时，应该用半衰期较长的放射性核素的现有临床经验来给予处方剂量，若用103Pd来计算处方剂量，则会出现照射冷点，使得细胞存活率增加。

3．三维治疗计划系统（TPS）　TPS在外照射放疗中的应用，同时也促进了近距离放疗发展。TPS利用超声、CT、MRI图像结果，精确重建肿瘤的三维形态，帮助医生准确设计粒子植入的位置、数量，并结合人体解剖，设计植入路径，保证粒子置入后在空间分布上与肿瘤形状、大小一致，实现肿瘤的适形放射治疗，并精确计算起始剂量率和等剂量曲线，提高了治疗的精确性。粒子置入装置，包括特殊的置入枪、导管和放射性核素储存装置等，通过B超、CT等引导进行植入，可使计划得到较好地实现，患者所受到的损伤较小。此外，由于放射源的辐射半径不超过1．7cm，对周围组织和病区环境几乎没有放射污染。而钛合金分装体外壳与人体组织的相容性较好，并保证放射源的无泄露，避免敏感组织（如甲状腺）受到放射泄露的危险。

粒子植入治疗要求高精度的操作技术，完美的治疗计划并不等于完美的实施，否则不仅会造成治疗区域的冷点而降低疗效，还会造成正常组织的损伤。Viola等应用CT融合技术研究了脑瘤患者粒子植入治疗后治疗计划和实际操作结果的比较，拟合曲线表明，对于肿瘤组织接受处方剂量，实际情况和治疗计划有很大差异（75．8%，92．4%，P＜0．0001）；对于正常组织接受处方剂量也同样如此（86．8%，76%，P＝0．001），而且适形指数实际情况也要低于治疗计划（0．37，0．54，P＝0．0001）。因此对粒子植入治疗的质量保证和质量控制应引起高度重视。

4．放射性粒子　125I是目前用于癌症组织间放疗较理想的放射源，可用于头颈部、胸部、腹部及软组织恶性肿瘤及前列腺癌等。125I放射性粒子外形为圆柱状钛合金封装体，长度4．5mm，直径0．8mm，内有3．0mm×0．5mm的银柱吸收125I，其外是壁厚0．05mm的钛壳。125I的半衰期为59．4～59．6d，活性0．3～0．7mCi，能量为27．4～31．5keVX线及35．5kevI线，HVL为0．025mm铅，组织穿透能力1．7cm。125I半衰期较长，便于保存和应用，能量较低易于防护，植入后不易产生过热点而损伤主要脏器，副作用小，能明显减少并发症，应用方法简便、经济。

5．粒子植入治疗的适应证　粒子植入治疗在20世纪70年代就有应用。对于外照射治疗效果不佳或失败的病例，术中为预防肿瘤局部侵犯或区域性扩散，增强根治性效果，进行预防性植入；转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶失去手术价值者等，粒子植入可使肿瘤消失或缩小，缓解肿瘤疼痛，减轻肿瘤压迫，从而提高患者生存质量，延长患者生存时间。

（1）头颈部肿瘤：鼻咽癌、腮腺癌、口腔癌、腭扁桃体癌、上颌窦癌、头皮鳞癌等。

（2）胸腹部肿瘤：肺癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、直肠癌。

（3）神经系统肿瘤：胶质细胞瘤等。

（4）生殖泌尿系统肿瘤：前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌等。

6．粒子植入在头颈部肿瘤治疗中的应用　在复发或局部进展期头颈部癌中，Ashamalla等报道了用具有放射活性的198　Au粒子治疗的疗效评价和可行性研究。其中喉声门上8例，鼻咽5例，磨牙后三角区4例，口腔2例，口底4例，上颌窦4例，上腭4例，原发灶不明颈部转移癌2例，腭扁桃体窝2例，梨状窝1例，咽后壁1例。198　Au粒子放射性活度为130～180MBq，中位种植数34个，瘤周0．5cm边距中位剂量为80Gy。局部完全控制概率为33%。19例肿瘤直径＞2．5cm的患者中，仅2例肿瘤完全控制；而14例肿瘤直径＜2．5cm的患者中，有9例肿瘤完全控制（P＝0．002）。说明对于复发或局部进展期头颈部癌，粒子植入起到了较好的姑息治疗作用，其中50%病例有止血作用，88%疼痛减轻或控制，60%吞咽困难症状缓解。

在头颈部癌患者中，若术后切缘阳性或切缘近肿瘤组织，即使接受外照射，也会有21%～26%的局部复发率。Beitler等报道29例术后切缘阳性或切缘近肿瘤组织的患者外照射后，局部种植125I粒子，累计终身剂量为120～160Gy，2年实际局控率为92%。因此，作者认为对于此类患者，粒子种植是能提高局控率的一种非常理想的治疗方法。

Karvat等报道了79例脉络膜恶性黑色素瘤患者用198　Au治疗的长期随访结果，198　Au取得了非常好的治疗疗效，眼球得以保留，而且副作用轻微，5年肿瘤特异性生存率和局控率分别为95% 和98%。而Finger等对152例脉络膜恶性黑色素瘤患者应用103　Pd治疗的长达4．6年的随访中，也同样报道了高达96%的局控率。

五、放疗与化疗

增敏的联合应用虽然多年来的研究致力于寻找放疗同时能增加放射线杀伤效应的高效、低毒的化学药物，但目前为止尚没有非常理想的药物应用于临床。放疗增敏剂主要有：①乏氧细胞增敏剂。MISO，SR－2508及甘氨双唑钠等。②生物还原药物。丝裂霉素C等。③其他药物。如中药单体提取成分紫杉醇等类型。近年来旨在提高晚期肿瘤的局部控制率和长期生存率的放、化疗的综合治疗研究日益受到人们的关注，但这种方式的应用一定要注意病例的高度选择性和耐受性，避免对正常组织的严重损伤，化疗加放疗可以适当减少放疗剂量，以利于降低放射并发症的发生。

（一）放疗与化疗药物的相互作用机制

放化疗的增敏作用机制包括：①抑制放射性损伤的修复，如顺铂、多柔比星等。②使细胞周期同步化，如紫杉醇。③改变乏氧细胞代谢，如顺铂。④直接作用于乏氧细胞，如丝裂霉素等。常见有以下药物：

1．氟尿嘧啶（5－FU）　放射增敏效果与5－FU和放疗合用的时间有关。放射增敏效应最强的是在放疗后5min到8h以内给药。由于5－FU的生物半衰期仅10min，因而不宜一次大剂量给药。目前主张96～120h持续滴注给药。5－FU的放射增敏机制可能是与细胞生存曲线的斜率发生改变有关。

2．顺铂（PDD）　对缺氧细胞有再氧合作用，加重放射损伤。20世纪70年代中期，动物实验和临床资料都提示，放疗前给PDD，可使照射后的细胞生存曲线斜率变小，同时它能阻止亚致死性和致死性放射损伤的修复，使放射的效应增加。

3．多柔比星（ADM）　经临床应用发现，在放疗期间或放疗刚结束的时候使用ADM，有增加放射效应的现象，但要注意心脏和肺组织的毒性作用也相应增加。

4．丝裂霉素（MMC）　具有烷化剂样的作用，对乏氧细胞的毒性比富氧细胞更大。MMC在放疗前使用时有增敏作用，但在放疗后使用时仅有相加的作用。动物实验和临床研究发现，MMC加放射提高了肿瘤的局控率，但没有增加正常组织的放射反应。

5．紫杉醇（Taxol）　具有抑制微管蛋白的作用，阻止细胞分裂，使细胞同步化，停滞在G2/M期，以利放射线对肿瘤细胞的杀灭。在放疗前48h使用紫杉醇的放射增敏效力最强。

（二）放疗与化疗联合应用的方法

1．同期使用（concomitant）　指化疗当天同步应用放疗。临床研究结果表明，放、化疗同期使用杀灭肿瘤的效应最强，但对正常组织的损害也最大。常常导致疗程中断，放疗剂量或化疗剂量减低。

2．序贯使用（sequential）　即先用一种治疗方法，待治疗结束后再用第二种治疗方法。这种联合方法的副作用较小，但推迟了第二种方法的治疗时间，可能导致肿瘤细胞的加速再增殖。

3．交替使用（alternating）　将放疗疗程分为数段，每段期间和（或）放疗前穿插应用化疗。这种方法减少了治疗的副作用，但放疗的时间延长有可能影响疗效。

（三）临床研究

放化疗综合治疗是多学科综合治疗的模式之一，目的是提高肿瘤局部控制率、降低远处转移率。在疗效比较中，多数资料显示放化疗综合治疗优于单一治疗，同期放化疗优于序贯治疗，但治疗的副作用也增加。在Nguyen等荟萃分析中，对于头颈部恶性肿瘤，放化疗综合治疗与手术＋术后放疗相比，虽然会有口干和吞咽困难等较为严重的并发症，但由于保留了器官结构和功能的完整性，患者的生存质量得到了提高。

Browman等发表了一篇荟萃分析文章，病例资料3192例，结果表明，与单纯放射治疗相比，以铂类为基础的化疗与放疗同期治疗改善了局部进展期头颈部鳞癌的生存，同时也加重了急性副作用。Huncharek等发表了包括6个随机分组共1528例局部进展期鼻咽癌的荟萃分析，结果表明，以无瘤生存率为观察终点，放化疗综合治疗优于单纯放疗，2年、3年和4年无瘤生存率分别提高了37%，40%和34%，4年无瘤生存率组间统计学差异有显著性意义。

对于头颈部恶性肿瘤，如何综合手术、放疗、化疗三大治疗手段的优势，总结出最佳组合方式，从而提高局控率和生存率，提高患者的生存质量，是我们今后研究的主要方向。

（宁　博　牟　鸿）　　

第二节　化学治疗

一、抗癌药物最新进展

癌症是人类治愈率较低的疾病之一。在我国所有病因中，肿瘤的死亡率居第2位，占17．9%，且发病率呈上升趋势。我国的癌症发病率依次为：胃癌、肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等。近年来，在肿瘤治疗方面已经取得了很大的进步，很多过去的不治之症目前已经可以治愈，如绒毛膜上皮癌、软组织肉瘤以及白血病等。化疗药物治疗作为癌症重要的治疗手段之一，已经确立了其在恶性肿瘤治疗中的地位，越来越被广大的医务工作者、肿瘤患者及社会所认识和接受，临床应用日益普及，成为肿瘤多学科治疗中不可缺少的重要组成部分，并逐渐从姑息性治疗手段向根治性过度。

近年来进展迅速的药物治疗是癌症治疗的重要手段之一。据Scrip最新报道，目前美国加紧开发的有315种抗肿瘤新药，其中胃癌10个，肺癌16个，乳腺癌58个，结肠癌35个，皮肤癌60个，淋巴癌33个，实体瘤33个，卵巢癌24个，宫颈癌7个，头颈癌18个，肾癌13个，膀胱癌9个，多发性骨髓瘤8个，肉瘤8个，肝癌7个，成神经细胞瘤5个，与肿瘤有关的疾病32个和其他癌40个。与此同时国内抗癌药物的开发也较活跃，例如，上海原子核研究所投资开发生产的治疗癌症的放射性药物，浙江海正制药公司的生产多柔比星、丝裂霉素的流水线也已具相当规模，江苏扬子江制药厂建成了枸橼酸他莫昔芬生产线，杭州天目山制药厂在开发基因工程抗癌药，湖北黄石飞云制药有限公司开发出喜树碱、羟喜树碱等系列抗癌药。目前我国现已研究开发并应用于临床的抗癌新药有：脱氧氟苷（治疗急性早幼粒细胞白血病）、去氧氟尿苷、FT－207脂肪乳、三甲曲沙等。

二、抗癌新药

（一）植物碱类

1．伊立替康（irinotecan）　是近年来从植物中获得的、继紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉（docetaxel）之后开发的第二大类抗癌药。由日本第一制药公司研制开发，首先在日本上市，在法国获准上市，上市剂型为注射剂，规格为40mg/2ml，100mg/5ml。适应证：小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌等。伊立替康是一种毒性较小、水溶性、部分合成的喜树碱衍生物类，属于拓扑异构酶－Ⅰ抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化，从而形成在体外比母体化合物作用强1000倍的代谢物SN－38。对实体瘤有较强的作用，与多柔比星、长春新碱、顺铂等具有相似的作用，作用于拓扑异构酶－Ⅰ，和作用于其他拓扑异构酶的抗癌新药无交叉耐药性，合用可产生协同作用。临床研究表明：伊立替康治疗耐药的卵巢癌、子宫癌和肺癌的总有效率为20%，对胰腺癌、胃癌、结直肠癌与非小细胞肺癌的有效率分别为19%，43%，50%和48%。介于伊立替康骨髓抑制严重和强烈的胃肠道不良反应，临床应用受到一定限制。

2．多西紫杉（docetaxel，taxotere）　由罗纳普朗克罗尔公司（RPR）开发，已在墨西哥、南非被批准用于治疗乳腺癌及非小细胞肺癌。目前治疗头颈部癌的临床研究表明，临床有效率为35%（完全缓解率为7%，部分缓解率为28%），较其他单药治疗效果好。联合治疗疗效更佳。对软组织瘤、胰腺癌有效，对结直肠癌无效。本品活性谱与BMS公司的紫杉醇相似，体外试验证明本药活性比紫杉醇强。

3．长春瑞滨（vinorelbine，navelbine）　由Pierre－Fabre公司开发，首先在法国上市，是一种部分合成的长春花属生物碱，其9环变为8环，上市剂型为静脉注射剂，规格为10mg/10ml。本品为广谱抗肿瘤药，它对有丝分裂微小管的作用和长春碱、长春新碱相似，但对神经轴索微小管的作用较长春新碱和长春碱弱，因而其抗肿瘤作用强，而与轴索微小管改变有关的神经毒性较低。在治疗非小细胞肺癌方面，本品的疗效与其他长春花生物碱及常用药物如异环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、多柔比星、足叶乙甙相似或较优。另外，本品对顽固性晚期卵巢癌、晚期乳腺癌的疗效较好。临床总评价认为，本品的抗肿瘤活性与蒽环类抗癌药相似，较其他细胞毒药物为优。本品静滴，每周1次，20～30mg/m2。

（二）抗生素类

1．盐酸吡柔比星（pirarubicinhydrochloride，theraubicin）　由日本明治制果公司开发，首先在日本上市，剂型为注射剂，规格为10mg/支，20mg/支。本品能迅速进入癌细胞，通过抑制核酸的合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期，从而杀灭癌细胞，对耐多柔比星的肿瘤细胞也易吸收本品并保持高浓度。临床研究表明，对头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、急性白血病和尿路上皮癌的有效率分别为18．8%，21．4%，26．8%，24．2%，15．12%和24．3%。

2．盐酸佐柔比星　由Rhone－PoulencRarer公司开发，上市剂型为注射剂，52．8mg/瓶。抗肿瘤作用与多柔比星相似，心脏不良反应较柔红霉素为低，其他不良反应相似。适应证：淋巴细胞白血病和急性单核细胞白血病。

3．伊迭比星（zavedos，idamycin）　由意大利FarmitaliaCarloErba公司开发，20世纪90年代在英国上市，上市剂型为注射用粉针剂，规格为5mg/支、10mg/支。本品的亲脂性好，细胞吸收率高，细胞毒性为柔红霉素的10倍，对培养的人癌细胞的作用比柔红霉素和多柔比星强。本品的抗肿瘤剂量与心脏毒性之比大于柔红霉素和多柔比星。临床研究表明，本品和阿糖胞苷合用治疗急性骨髓性白血病，患者的生存率高于柔红霉素合并阿糖胞苷治疗。

4．比生群（bisantrene，zantrene）　由美国氰胺公司开发，首先在美国上市，上市剂型为注射剂，规格为250mg/支及500mg/支。本品为葸环类细胞生长抑制剂，对乳腺癌、非小细胞肺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱瘤有效，可完全缓解非淋巴细胞白血病。

（三）抗代谢类

吉西他滨（gemcitabine，gemzar）由美国礼莱公司开发，其后在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市。为二氟核苷类抗代谢抗癌新药，为去氧胞苷的水溶性类似物，最初开发用于抗病毒。作用机制是掩盖性DNA链中断，阻止DNA合成。已批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌，并正在研究用于治疗膀胱癌、前列腺癌、头颈癌、白血病和淋巴瘤。吉西他滨的不良反应是中等的，常见的不良反应有暂时中性白细胞减少症、白细胞减少、血小板减少、皮肤反应、外周水肿、贫血、厌食和疲倦。

（四）亚硝脲类

雷莫司汀（ranimustine，cymerine）由日本田边制药公司开发，为亚硝脲类抗肿瘤药物，分子结构中的氯乙基亚硝基脲基能引起烷基化及氨基甲酰化，故能与癌细胞的DNA、蛋白质和RNA结合，高度抑制DNA的合成，且能断裂DNA单链。同时还可抑制核糖体RNA的合成，从而抑制癌细胞的增殖并杀死癌细胞。1987年首先在日本上市，上市剂型为注射用粉针剂，规格为50mg/支、100mg/支，每次剂量为50～90mg/m2，6～8周可注射1次，剂量视血常规、年龄、症状而增减。适应证：成胶质细胞瘤、骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性髓性白血病等。

（五）激素类

1．阿那曲唑（anastrozole，arimidex）　由ZenecaPharma公司开发，1995年11月在英国上市。上市剂型为片剂，规格为1mg/片，使用剂量1mg/次，1次/d。为高选择性芳香化酶抑制剂，抑制雌激素的形成。具有口服吸收迅速、完全，2h达血浆峰浓度，1周内达到血浆稳态浓度的90%～95%。体内研究表明，1mg/d的剂量可降低芳香化酶活性的95%～97%，抑制雌二醇的水平达80%以上，比福美斯坦（formestane）、氨鲁米特（aminoglutethimide）作用更强。本品具有高度特异性，因而无阻断孕激素、雌激素或雄性激素作用。不同于氨鲁米特＋不妨碍肾上腺类固醇的产生，因而对皮质醇、醛甾酮或ACTH的血浆浓度无明显影响。临床观察387例抗雌激素治疗失败的晚期乳腺癌绝经后妇女表明，本品与常规的甲地黄体酮醋酸酯（megestrolacetate）的疗效相同，但无体重增加的不良反应，耐受性良好。适应证：用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌，对他莫昔芬治疗失效的乳腺癌患者也有效。

2．托瑞米芬（toremifene/Fareston）　由芬兰Farmos公司开发，为雌激素受体抑制剂，与他莫昔芬作用相似，但在细胞核内的滞留时间明显长于他莫昔芬。首先在芬兰上市，上市剂型为片剂，规格为20mg/片、60mg/片。临床观察对雌激素阳性的乳腺癌患者的有效率为50%，对转移性乳腺癌有明显疗效，对子宫癌也有疗效。动物研究表明，本品在高剂量时不产生类似他莫昔芬的淋巴结增生或致瘤作用。不良反应轻微。剂量60mg/d。

3．比卡米特（biealutamide，casodex）　由Zeneca公司开发，为非甾体抗雄性激素，阻断肾上腺产生的雄性激素的作用；抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收。首先在英国上市，上市剂型为片剂，规格为50mg/片。临床研究表明，本品的耐受性良好，和LHRH类似物配合治疗的失败的可能性低于氟他胺（flutamide）与LHRH类似物的联合治疗，腹泻发生率低于氟他胺。由于前列腺癌是一种常见的老年性疾病，在美国其发病率在男性癌症中位居第二位，并且发病率还在上升，因而此药有很好的应用前景。适应证：可联合黄体生成激素释放激素（LHRH）的类似物或手术来治疗晚期前列腺癌。

4．来普隆（leuprolide，leuplin，Tap－44SR）　由日本武田药品工业公司开发，可阻止雄激素释放，用于治疗前列腺癌。首先在日本上市，上市剂型为注射剂，每月1次。用于治疗子宫内膜异位、青春期早熟、乳腺癌和子宫纤维瘤。

5．醋酸戈舍瑞林（goserelinacetate，zoladex）　由ICI公司开发，在法国获准上市，为合成的LHRH的类似药物，能促进性腺激素的释放，作用较人体分泌的LHRH强50～100倍。长期服用本品可使前列腺癌患者避免手术，达到类似手术的效果。本品间隔28d腹部皮下注射1次。适应证：晚期前列腺癌。

三、介入治疗（动脉区域性灌注）在头颈部肿瘤治疗中的应用

（一）介入医学

介入诊疗学是近20年来迅速发展起来的，一门融医学影像学和临床治疗学为一体的新兴边缘学科，涉及人体消化．呼吸、神经、心脏大血管、泌尿、妇科、骨科等多系统疾病的诊断与治疗。尤其对以往不治之症或难治之症，如癌症、心脑血管等开辟了新的治疗途径。我国国家科委、卫生部、国家医药管理局联合召开了介入医学发展战略研讨会，会议确立了介入放射学在医学领域的地位，即介入放射学与内科、外科并列为三大诊疗技术。

1．概念　介入医学是指在现代医学影像设备监视引导下，采用微创技术，以达到诊断和治疗为目的的一门新兴边缘学科。以最小的创伤、最确切的诊断、最佳的疗效、最小的并发症为特点，越来越受到广大医生和患者的青睐。

2．介入医学的特点

（1）微创性。

（2）精确性。

（3）疗效高、见效快。

（4）多种技术的联合应用。

（5）简便易行、可重复性。

（6）并发症发生率极低。

3．介入医学的分类

（1）按目的分类：介入诊断学、介入治疗学。

（2）按技术分类：血管性介入学（药物灌注、栓塞技术、成形支架、滤器技术）；非血管介入学（穿刺活检、引流技术、异物取除、腔道支架）。

（3）按临床范围分类：肿瘤介入学、非肿瘤介入学、心脏介入学、神经介入学。

（二）介入治疗

介入疗法是近30年发展起来的一门新兴的边缘学科，属于介入放射学研究的内容之一。目前已在肿瘤的治疗上发挥着重要的作用。

1．概念　介入治疗是指在X线电视、CT及B超等影像技术的导向下，用特制的穿刺针将细的导管经人体的自然管道动脉、静脉插入体内病变区域，经导管进行血管栓塞，血管成形、药物灌注、支架置入或引流减压等，使肿瘤内的药物浓度明显高于周围组织的药物浓度，不仅提高抗肿瘤疗效，而且全身不良反应低于常规的全身静脉化疗。包括灌注化疗、栓塞及化疗栓塞三种方法。其中的化疗栓塞即把栓塞与灌注化疗结合起来，疗效优于单纯灌注化疗或栓塞治疗。目前介入疗法已广泛应用于头颈部、腹部、盆腔及四肢肿瘤的治疗。

2．适应证　①不能切除的肿瘤；②可能切除的肿瘤，术前化疗栓塞；③不愿手术的患者；④其他治疗无效的肿瘤。

3．治疗范围　目前临床上应用介入治疗的肿瘤：肝癌、肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、胆管肿瘤、胰腺肿瘤、盆腔肿瘤及四肢肿瘤等。按照部位归纳如下。

（1）头颈部：脑膜瘤术前栓塞术、胶质细胞瘤及转移瘤灌注化疗术、甲状腺肿瘤栓塞术、化学感受器瘤栓塞术、眼眶内海绵状血管瘤栓塞术。

（2）胸部：乳腺癌灌注化疗术、肺癌灌注化疗加栓塞术、食管癌灌注化疗术。

（3）腹部肿瘤介入治疗：肝癌、肝转移瘤、肝血管瘤、肝腺瘤、胰腺癌、脾脏肿瘤、肾癌术前栓塞及化疗栓塞、肾上腺肿瘤栓塞、肠道肿瘤。

（4）盆腔肿瘤的介入治疗：膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫肌瘤、滋养细胞肿瘤。

（5）肌肉及骨肿瘤的介入治疗。

对于手术不能切除的肿瘤可应用介入治疗，肿瘤缩小后可再行手术切除。因胰腺癌、胆管癌、肝癌等压迫胆管而造成梗阻性黄疸时，可用介入法将导管插入并把胆汁引流出来。对肾积水也同样可用介入法进行肾造瘘减压。这一类的介入治疗称为经导管减压术。该法比外科手术创伤少，适用于年老体弱及较晚期的肿瘤患者。它对解除患者痛苦、减轻症状及延长生存期都有一定作用。

（三）各系统血管内介入治疗

1．神经系统血管性疾病的介入治疗

（1）栓塞术：颈动脉海绵窦瘘（CCF）、硬脑膜动脉静脉瘘（DAVF）、脑动静脉畸形（AVM）、颅内动脉瘤、鼻咽部血管纤维瘤、鼻出血、脊髓血管性病变。

（2）成形支架术：动脉粥样硬化性狭窄、动脉壁纤维肌发育不良或异常发育、动脉炎性狭窄、创伤性狭窄、烟雾病（MOYAMOYA）。

（3）溶栓技术：缺血性脑中风。

2．心脏与大血管的介入治疗　冠状动脉成形术、心脏瓣膜病扩张术、主动脉瘤带膜内支架置入术、先天性心脏病的介入治疗、起搏器置入术、射频消融术及其他。

3．肺部血管病的介入治疗　大咯血栓塞术、肺动静脉瘘栓塞术、肺动静脉畸形栓塞术。

4．腹部血管性病变的介入治疗　上消化道大出血、肝破裂栓塞术、脾破裂栓塞术、肾破裂栓塞术、脾亢栓塞术、肾动脉成形术。

5．静脉内介入治疗　下腔静脉成形术、下腔静脉滤器置入术、经颈内静脉肝内门体静脉分流术（TIPSS）。

（四）非血管性介入治疗

常用技术如下。

1．胸腹部病灶活检术。

2．胸腹部病变引流术。

3．经皮肝穿门脉造影术。

4．经皮肝穿胆管引流术（PTCD）。

5．腔道狭窄扩张术及支架术。

6．内镜下逆行胆管造影术（ERCP）及介入治疗（十二指肠乳头切开术、胆总管内碎石术及取石术、鼻胆管引流术）。

7．胃肠造瘘术。

8．肌肉及骨骼活检术。

9．经皮椎间盘切除术。

（五）常用的介入治疗方法

1．动脉灌注化疗　灌注化疗是将最有效的化疗药物经肿瘤的滋养动脉注入肿瘤组织中，化疗药使肿瘤组织很快坏死。应用剂量仅为全身用药量的10%～20%，从而避免了大剂量化疗药的副作用。有很好的应用前景。适用于外科手术不能切除的肿瘤患者的姑息治疗；作为术前化疗使肿瘤缩小，再行外科手术切除；对肿瘤切除术后患者起到预防复发的作用。常用于治疗肝癌、肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、胆管肿瘤、胰腺癌、盆腔肿瘤及四肢恶性肿瘤。

（1）方法及原理：采用赛尔定格（Seldinger）穿刺插管技术。常规经右股动脉穿刺插管，将导管有选择地插至全身大部分器官的动脉分支。此部位操作便利，并发症少。介入治疗是以局部治疗为主，同时对全身亦有一定的治疗作用。由于导管选择性地插入病变器官动脉内，病变局部药物浓度达到100%。通过病变器官代谢消耗部分药物，其余经病变器官静脉回流进入体循环，这时相当于药物通过静脉途径注入，药物流遍全身并每循环1周以一定的百分比再循环进入病变器官。

（2）药物选择原则及适应证：动脉灌注化疗药物具有高浓度、大剂量一次性给药的特点，一般情况下每月1次，3次为1个疗程。

选择药物的原则为：①细胞周期非特异性杀伤药，这类药物对细胞各个分裂周期均有效；②对特定肿瘤敏感的药物；③联合用药方案，采用细胞周期非特异性药物与对特定肿瘤敏感药物同时应用，有利于提高疗效。

常用药物有：表柔比星（EADM）、丝裂霉素（MMC）、氟尿嘧啶、亚叶酸钙（CF）、吡柔比星（THP）、顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、达卡巴嗪（DTIC）等

适应证：原发性肝癌、肝转移瘤、支气管肺癌、胰腺癌、肾癌、盆腔恶性肿瘤（包括卵巢癌、宫颈癌、阴道癌等）。也可用于头颈部肿瘤、食管中下段癌、胃癌、结肠癌、直肠癌等不宜手术者及四肢恶性肿瘤。对病灶大、不宜手术者通过灌注化疗使肿瘤缩小后再行手术切除。

（3）步骤：动脉灌注常用的穿刺动脉是股动脉或腋动脉。整个插管操作是在X线电视监视下进行，将导管选择性插入动脉后应先行动脉造影，了解血管分布、肿瘤的动脉供血情况与侧支循环等。当导管到位后，则可注入抗肿瘤药。常用抗肿瘤药物有丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、博来霉素等。动脉灌注抗肿瘤药的基本原则为尽可能使导管头接近肿瘤供血区域，这样可以提高疗效，减少不良反应和并发症。

（4）不良反应及处理原则：经动脉灌注化疗后出现的不良反应轻于全身静脉化疗。常可出现恶心、呕吐、食欲减退等消化道反应，一般可持续5～7d。腹腔动脉或肝动脉灌注时化疗药物反流入胃十二指肠动脉，可引起胃炎或胃溃疡等并发症，由于使用了有效的止吐药，例如昂丹司琼（昂丹司琼）、格雷司琼（康泉）等，消化道反应变得很轻微，部分患者不出现消化道反应；肝动脉内灌注化疗也可引起肝功能暂时性损害，但一般均能较快恢复。也可能引起轻度的肾功能损害。这在动脉化疗中都需加以预防。另外，反复多次大剂量动脉灌注还可以发生骨体抑制，应引起注意。术后处理原则：主要包括对症治疗、常规输液及使用止吐、消炎药，肝癌患者加保肝药等。

2．动脉栓塞疗法　目前栓塞疗法用于肝癌、肾癌、盆腔肿瘤及头颈部肿瘤等治疗。动脉栓塞疗法是经导管注入栓塞物将肿瘤的滋养动脉栓塞，使肿瘤组织缺血坏死，还可选择性地阻断肿瘤组织局部的动脉供给，达到姑息治愈的目的。这种疗法现已广泛地应用于临床，尤其多用于肿瘤大、不宜手术切除或晚期肿瘤的姑息治疗。还可用于术前控制出血。其中注入的物质称为栓塞剂。目前栓塞剂的品种很多，常见的有：

（1）自体凝血块和组织：这是最早应用的一种栓塞剂，在1～2d内可被吸收，使血管再通。因此是一种短效的栓塞剂，不适用于肿瘤的姑息治疗，多用于紧急止血。

（2）吸收性明胶海绵：是临床上应用最多的一种栓塞剂，优点是安全无毒，取材方便，一般。在7～21d后被吸收，吸收后血管可以再通，是一种中效栓塞剂。

（3）无水乙醇：为一种液态的栓塞剂。其栓塞机制是造成与微小血管内损伤，血液中蛋白质变性，形成凝固混合物而起栓塞作用。为一种很好的长效栓塞剂。

（4）不锈钢圈：可以制成不同大小，以适合要栓塞的血管。也属于一种长效的栓塞剂，但只能栓塞动脉近端，易建立侧支循环。

（5）聚乙烯醇：是一种无毒性、组织相容性好，在体内长期不被吸收的长效栓塞剂。

（6）碘油乳剂：可通过肝动脉注入，并滞留在肿瘤血管内产生微血管栓塞，还可以混合抗癌药物或标记上放射性核素，进行化疗或内放射治疗。

（7）微囊或微球：微囊可包裹抗癌药物，如丝裂霉素微囊、顺铂微囊、甲氨蝶呤微囊等进行化疗性栓塞。也可包裹放射性核素，做内放射治疗。另外，还有一些栓塞剂如组织黏合剂、硅酮、可脱离球囊等也已用于临床。

在治疗过程中，几乎所有患者在栓塞治疗后都会出现“栓塞后综合征”，即有恶心、呕吐、局部疼痛和发热等症状，这些症状出现的严重程度因人而异，一般症状维持3～7d，对症处理后均可缓解。由插管引起的并发症有局部血肿、动脉内膜损伤、动脉夹层、动脉狭窄、阻塞及假性动脉瘤形成。非靶器官被栓塞，是栓塞疗法的一种严重并发症，如脾梗死、胰腺梗死、肾梗死、胆囊坏死、肠坏死等。做肝动脉栓塞时，常可导致胃炎、胃溃疡。栓塞疗法还有可能导致肝、肾衰竭的并发症。以上种种不良反应或并发症应在实行栓塞疗法的同时密切观察，以便及时处理。

3．经导管减压术　主要是用于缓解肿瘤对胆管或泌尿道的压迫所造成梗阻症状。由于这种方法比外科手术创伤小，尤其适于年老体弱的患者，因而受到较广泛的应用。如：

（1）经皮穿刺和肝胆管减压引流术：用于治疗胰腺癌、胆管癌、胆囊癌、肝癌及肝门转移性肿瘤引起的梗阻性黄疸，也可作为术前胆管减压，为外科手术做准备。

（2）经皮穿刺肾造瘘减压术：常用于肾盂输尿管交界处肿瘤所致的压迫、严重肾盂积水或积脓、腹膜后肿瘤压迫、肿瘤放疗后或术后所致输尿管狭窄等。绝大多数患者在充分引流后可取得症状明显缓解和一般情况改善，配合其他抗癌治疗则效果更好。

经导管减压术是一种高度侵入性的治疗方法，所以可能发生一定的并发症。如菌血症、胆血症、血管胆管瘘、动静脉瘘、输尿管或肾盂穿孔、肾周感染、各种内出血及某些胸腔并发症如气胸、血胸、胆汁胸等。另外导管脱落也是术中常见的一种并发症。肿瘤的介入疗法近年来发展较快，随着影像技术的不断提高以及介入疗法在临床使用经验的不断积累，它将日趋完善，成为不可缺少的肿瘤治疗新方法。

四、化疗在头颈部肿瘤治疗中的研究进展

（一）化学治疗概念

化疗，即用化学药物进行肿瘤的治疗。药物治疗肿瘤已有悠久历史，但使用化学方法合成或从其他物质中提取出来的化学药物治疗肿瘤，则始于20世纪40年代。这些药物能作用在细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。在肿瘤治疗中发展最快的是化学药物治疗，它已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，属于肿瘤的全身治疗方法。随着化学药物种类的逐渐增多，用药方法的不断改进以及临床经验的不断积累，疗效日益提高，化疗也已从以前的姑息性治疗向根治性治疗阶段过渡。过去的化疗均以全身治疗为主，现在可用化学药物进行局部治疗，如介入疗法等，这样可以充分发挥药物的治疗作用，避免全身不良反应。化疗适应证：用于治疗晚期患者、手术或放疗的辅助化疗、新辅助化疗。

（二）头颈部肿瘤学

1．概述　由于头颈部是人体重要器官集中的部位，器官、部位不同，类型各异，生物特性也各具特点。因此头颈肿瘤学为集中多学科理论和技术于一体，包罗多种类型肿瘤防治研究的专科领域在肿瘤医学中独具特点，占有一定的重要地位。解剖学上，头颈部肿瘤包括自颅底到锁骨上、颈椎以前这样一个解剖范围的肿瘤，以恶性肿瘤为主。包括头面部软组织、耳鼻咽喉、口腔、涎腺、颈部软组织、甲状腺等部位的肿瘤。通常不包括颅内、颈椎肿瘤及眼内肿瘤。

2．发病率　目前在美国、英国等国家，对恶性肿瘤患者的统计是采用全国联网登记注册的办法，将全国范围所有中肿瘤患者统计在内。在我国及世界上多数国家，恶性肿瘤发病统计都是采用省、市检测点的办法进行的。我国的肿瘤统计资料包括北京市、天津市、上海市、武汉市、哈尔滨市等大城市市区及河北、河南、江苏、浙江、广西及福建等省的肿瘤检测点。

头颈部恶性肿瘤不同国家，不同地区，不同民族，不同人种以及不同时期，发病率不尽相同。在美国华人中，男性头颈部恶性肿瘤占全身的11%以上，女性则不足10%。男性发病率较高的是鼻咽癌，其次是甲状腺癌、口腔癌和喉癌；女性高发是甲状腺癌，其次是鼻咽癌、涎腺肿瘤。在日本，男性发病率较高的是喉癌，其次是口腔癌；女性高发为甲状腺癌，其次是口腔癌。在我国，头颈部肿瘤发病率较一般疾病低，占全身癌瘤的16．4%～39．5%。根据北京市的统计资料为8/10万，男性喉癌占首位，其次为鼻咽癌、口腔癌；女性以甲状腺癌占首位，其次为口腔癌。据上海统计，在12/10万人口左右；男性发病率首位是鼻咽癌，其次为喉癌。女性首发甲状腺癌，其次是鼻咽癌。在肿瘤专科医院，由于收治的患者集中为肿瘤患者，因此，发病部位的构成有所不同。例如上海市肿瘤医院及广州市肿瘤医院统计，头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的32%及40%。

3．病理学及分期　头颈部解剖复杂，三个胚叶组织均存在，其组织病理类型很多，造成临床过程各有其特点常需要临床医师根据不同组织不同病理分型，在不同器官上给予相应处理。一般常见鳞状上皮细胞癌，其次为各类腺癌、肉瘤少见。TNM分类及分期，恶性肿瘤的TNM分类分期方法是国际抗癌联盟根据实际应用情况不断修订，已是第5版。但目前采用的方法只着重于肿瘤侵犯范围的解剖学划分，对于宿主与肿瘤之间的有机反应尚不能表达。近年来提出肿瘤的生物学分期，以探讨区分机体对肿瘤的不同反应，寻找适合于调整机体反应有利于根治肿瘤的治疗方案。

4．诊断　肿瘤患者的诊断需要明确肿瘤的性质及肿瘤的范围，前者依靠病理诊断，后者依靠医师综合分析患者主诉并进行的各项临床检查。肿瘤患者在治疗前要确定原发灶侵犯的范围有无区域淋巴结转移及可能存在的远处转移。首先是耳鼻咽喉部、口腔颌面部及颈部的体检。其次是实验室化验及各种影像学检查，如常规X线、B超、CT及核素检查及磁共振成像、正电子发射断层扫描（PET）等。

（三）头颈部肿瘤的化学治疗

在我国，头颈部肿瘤具有血管丰富、神经密集、功能重要、相互影响较大、手术切除难度较高、易损伤临近器管、面部可造成畸形等特点。放疗、化疗可造成骨髓抑制，危及生命。所以对头颈部肿瘤治疗应多方考虑，慎重选择。祖国医学对此病均有详细的记载，在辨证施治的基础上采用中西医结合保守疗法治疗方面积累了丰富的经验，取得了显著疗效。

1．单药化疗

（1）单药甲氨蝶呤方案：40～60mg/m2，静脉注射，第1日；每7日1次。

（2）单药紫杉醇方案：G－CSF支持，紫杉醇250mg/m2静脉注射，第1日；每隔21d重复。也可应用单药顺铂、卡铂、5－FU及博来霉素、异环磷酰胺等。

2．联合化疗方案

（1）1DF方案（顺铂＋氟尿嘧啶）：顺铂30mg/m2（亦可100mg/m2一次性应用），静脉滴注第1～3日；氟尿嘧啶1000mg/m2，第1～3日（应持续24h静脉滴注）；每隔21d重复。DF方案（卡铂＋氟尿嘧啶）：卡铂300mg/m2，静脉滴注，第1日；氟尿嘧啶1000mg/m2，第1～3日（应持续24h静脉滴注）；每隔21d重复。

（2）紫杉醇＋卡铂方案：紫杉醇175mg/m2，3h静脉输注，第1日；卡铂1～2h连续输注，第1日；21重复。

（3）CBM方案：顺铂20mg/m2，2h静脉输注，第1～5日；博来霉素10mg/m2，连续输注，第3～7日；甲氨蝶呤200mg/m2，2h静脉输注，第15，21日；亚叶酸钙（CF）20mg，每6h1次，在每次甲氨蝶呤投药后1h后开始服药；每4周重复，2个疗程。

（4）CABO方案：顺铂20mg/m2，2h静脉输注，第1～5日；甲氨蝶呤40mg/m2，静脉滴注，第1＋15日；博来霉素10mg/m2静脉注射，第1，8，15日（总剂量为40mg）；硫酸长春新碱2mg，静脉注射，第1，8，15日（总共6次）。

（5）Ip方案：异环磷酰胺1500mg/m2，30min静脉输注，第1～5日；（需要美司钠解救）；顺铂10mg/m2，30min静脉输注，第1～5日；每4周重复。

（6）TIP方案：紫彬醇175mg/m2，3h静脉输注，第1日；异环磷酰胺1000mg/m2，2h静脉输注，第1～3日（需要美司钠解救）；每3～4周重复。

（7）PIC方案：紫杉醇175mg/m2，静脉滴注，第1日；异环磷酰胺1g/m2，静脉滴注，第1 ～3日；美司钠400mg/m2，静脉注射第1～3日；顺铂60mg/m2静脉滴注，第1日；每4周重复。

3．复发的鳞癌　DF失效后二线方案一抢救治疗。NMB方案：去甲长春碱（诺维本）20mg/m2，静脉注射第1，8日；甲氨蝶呤50mg/m2，静脉注射，第1，8日，博来霉素15mg/m2，静脉注射，第1日。

4．晚期头颈部癌（不能手术者）　DIF方案：顺铂60mg/m2，静脉滴注，第1日；氟尿嘧啶350mg/m2，静脉滴注，第1～4日；亚叶酸钙50mg/m2静脉注射，第1～4日；每3周1周期，共3周期，放疗同步进行。

5．Ⅳ期头颈部癌（不能手术者）　改良的DLF方案：顺铂25mg/m2，静脉滴注，第1～5日；氟尿嘧啶800mg/m2，静脉滴注，第2～6日；亚叶酸钙500mg/m2，静脉滴注，第1～6日；每隔28d重复。

6．不能手术，Ⅱ，Ⅳ期头颈部肿瘤　博来霉素10mg/次，静脉注射，每周2次，共3周，总量60mg。放疗2．5Gy/2周，总量50Gy。

7．口腔或皮肤癌　PBF方案：顺铂100mg/m2，静脉注射，第1日；博来霉素15mg/m2，静脉滴注，第1～5日；氟尿嘧啶650mg/m2；静脉滴注，第1～5日；每4周重复。

五、常见的几种头颈部肿瘤的化疗

（一）鼻咽癌

鼻咽部可发生多种类型的恶性肿瘤，但癌占绝大多数（99%以上），且大多为低分化或未分化癌。据估计世界上80%的鼻咽癌患者发生在我国南方各省，广州及其邻近区域尤为常见。鼻咽癌发病年龄由30岁开始迅速上升，50～59岁组达最高峰。男女性之比为2．5∶1～4∶1。由于癌瘤原发部位较隐蔽，恶性程度较高，自然生存时间平均仅为18．7个月。

鼻咽癌的病理学决定其易于发生淋巴道转移、血道转移，特别是Ⅲ，Ⅳ期患者发生远处转移的机会多达35%。对化疗敏感，目前鼻咽癌的治疗中常结合化疗。关于鼻咽癌的放疗与化疗的综合治疗，荷兰Langendi业分析了10个随机研究结果（共2450例患者），认为化疗使患者5年生存率提高4%（P＝0．01）；而以同期放、化疗效果最好，5年生存率提高达20%。诱导和同期放化疗可以提高局部控制率，降低远处转移。

治疗上因为大多数鼻咽癌对放射线较敏感，且其邻近结构对放射线亦有较高的耐受性，因此，放射治疗往往是首选的方法。但是对于部分较晚期的患者以及放疗后复发的病例，化疗和手术仍是治疗中不可缺少的手段。全身化疗的方案可选用PFB（PDD，5－FU，BLM），CO（CTX，VCR），CF（CTX，5－FU），CBF（CTX，BLM，5－FU），PF（PDD，5－FU）方案。对于颈淋巴结较大的病例，治疗可应用半身化疗［应用氮芥（HN2）10～20mg，腹部压力维持10～15min。本疗法可每周1次，4～6次为1个疗程］。还可采用颞浅动脉逆行插管化疗，药物可单用5－FU250～500mg，PDD20mg或BLM10mg，每日灌注也可采用联合方案烟酰胺（nicotinamide）300mg，周1～5，BLM7mg/m2，周1和4、5－FU500mg/m2，周1～5。PDD20mg/m2，周1～5，每周为1个疗程，间隔3周再行第2个疗程。如病灶偏于一侧，则患侧应灌注2/3的药量。灌注时最好采用输液泵方式输入，也可采用高挂输液瓶方式注入。临床常用方案为：

1．化疗联合放疗　DF方案＋放疗：放疗1．8～2Gy/d，每周5次，共70Gy；顺铂100mg/m2，静脉滴注，放疗的第1，22，43日。(www.daowen.com)

放疗后＋DF方案：顺铂80mg/m2，静脉滴注，第1日；氟尿嘧啶1000mg/m2，静脉滴注，第1～4日；每4周重复。

2．晚期鼻咽癌

（1）MFC方案：米托葸醌10mg/m2，静脉注射，第1日；氟尿嘧啶375mg/m2，静脉注射，第1～4日；卡铂，AUC5～6，静脉注射，第1日；每3周重复。

（2）FTC方案：吡柔比星40mg/m2，静脉注射，第1日；亚叶酸钙200mg/m2，静脉注射，第1～5日；氟尿嘧啶375mg/m2，静脉滴注，第1～5日（CF滴至一半时开始）；每3周重复。

（3）PBF方案：顺铂100mg/m2，静脉注射，第1日；博来霉素15mg/m2，静脉注射，第1日间接着给予16mg/m2，静脉连续输入第1～5日；氟尿嘧啶650mg/m2，静脉注射第1～5日；每4周重复，2个疗程。

（4）CEB方案：顺铂100mg/m2，静脉注射，第1日；博来霉素15mg/m2，静脉推注，随后给予12mg/m2，静脉注射，第1～5日；每4周重复（化疗2～3个疗程）。

（5）紫杉醇＋Cb方案：紫杉醇135mg/m2，3h静脉输注第1日；卡铂，AUC＝6，1～2h连续输注，第1日紫杉醇之后每3周重复，6个疗程。

（二）鼻腔及旁鼻窦癌

鼻腔及旁鼻窦癌除早期外，临床表现相似，甚难辨别其原发部位，故一般常将二者视为一个整体。本病在头颈部癌中并不少见。国外以南非的班图发病率最高，发病率为4．3/10万，占全部恶性肿瘤的6%。日本亦较多见，其发病率与喉癌相似。美国较少见，占头颈部癌的3%，年均发病率为0．7/10万，年新患2 000人，80%为上颌窦癌，男与女之比为2∶1，大多数患者在40岁以上，60～70岁发病率最高。而国内的统计资料中显示，据天津市肿瘤发病率统计资料，鼻腔及旁鼻窦癌的年发病率为0．8/10万，男性较多，为0．9/10万，女性为0．6/10万，占全部恶性肿瘤的0．5%。在鼻腔及旁鼻窦癌中，以鼻腔及上颌窦患病最多。鼻腔及旁鼻窦癌的治疗主要以手术和放疗为主。但对于难治性肿瘤采用综合治疗已逐渐被广泛的采用。根据不同的组合，综合治疗大致可分为手术、放疗综合；动脉化疗、放疗综合；动脉化疗、放疗及刮除术综合三类。常用的化疗药物为5－FU，MTX，BLM，DDP。

（三）口腔肿瘤

口腔的解剖概念有广义和狭义之分，狭义的口腔系专指固有口腔而言，即包括牙、牙龈、唇内侧黏膜、前庭沟、颊黏膜、舌体（舌前2/3）以及口底诸解剖结构在内。广义的口腔则还包括唇红黏膜。以及舌根（舌后1/3）、腭扁桃体、咽侧壁、咽后壁和软腭等口咽部诸结构在内。

口腔肿瘤的治疗包括外科手术、放疗、化疗、中医中药治疗以及其他特殊治疗。目前认为，除早期及未分化癌外，均应以手术治疗为主，或采用以外科为主的综合疗法。化疗常用的方案可为：

1．PB方案　每4周重复，顺铂120mg/m2，静脉滴注，第1日。

2．TPF方案　动脉注射化疗，吡柔比星20mg/m2，动脉注射，第1日；顺铂50mg/m2，静脉滴注，第2日；氟尿嘧啶250mg，动脉注射，后随250mg，动脉注射第3～7日；每4，周重复。

唇癌：唇癌在西方国家很常见，其构成比可为舌癌的4倍；口腔癌的3倍，与此相比，在我国唇癌并不多见。唇癌好发于男性，男女为4∶1。40岁以上患者几乎占全部病例的90%，此中又一半在60岁以上。唇癌治疗以手术为主，预后较好。

舌癌；舌癌在口腔癌中最常见。近年来的资料表明，女性舌癌发病率有明显上升的趋势，而且患病年龄亦趋向年轻化。舌癌85%以上发生在舌体，舌根癌中还有一部分属涎腺或淋巴组织来源。舌体癌最好发于舌中1/3侧缘部，占70%以上，其他可发生于舌腹（20%）、舌背（7%）。最少见于舌前1/3近舌尖部。早期高分化的舌癌可考虑放疗、单纯手术切除或冷冻治疗，晚期应采用综合治疗（手术、放疗、化疗、中医中药、免疫治疗）。晚期病例可术前诱导化疗。舌癌对化疗敏感，可望提高患者的生存率。

口底癌：口底癌是指发生于口底黏膜的癌，应与舌下腺起源的涎腺癌相区别。后者应称为三下腺癌。在西方国家，口底癌发病率仅次于舌癌。在我国，舌癌虽居口腔癌首位，但口底癌并不多见，仅占5．02%，居口腔癌末位。好发年龄40～60岁。

牙龈癌：牙龈癌在口底癌中仅次于舌癌居第二位。多见于40～60岁，男多于女。临床同期多发性牙龈癌的患者可见，其发生原因尚不完全清楚。治疗上由于牙龈癌早期侵犯骨质，故其治疗方法主要是手术，其他均为综合治疗的辅助措施，或仅用作姑息治疗。牙龈癌的5年的生存率较好，其中下牙龈癌的预后较上牙龈癌好。

腭癌：腭癌系指硬腭癌而言，软腭癌将归属口咽癌；从病理类型上主要指鳞状上皮癌而言。腭癌在我国并不多见。腭癌在唇癌、口腔癌的比例中呈逐年下降趋势，已从17．77%降至9．24%。腭癌多见于男性，男女比例为3∶2，多发年龄50岁以上。腭癌的发生与烟、酒有较密切的关系，尤多见于嗜烟者。此外亦可见于咀嚼烟叶及其他刺激晶的患者。治疗上以手术为主，放疗效果不佳。对早期、全身情况不能耐受手术者，原发灶可考虑冷冻治疗。腭癌的5年生存率为66%。晚期及有淋巴结转移者5年生存率仅为25%。

颊癌：颊癌是一种常见的口腔癌，颊癌的发生率在不同的国家和地区，其在口腔各部位癌瘤的构成比有显著的差异。在美国，颊癌占口腔癌的2%～10%，居口腔各部位癌中的第6～8位。在口腔癌发病率高发的东南亚、中亚、尤其是南印度地区，口腔癌占全身癌瘤的15%～23%，而颊癌可高达50%。在我国不同地区，颊癌在口腔各部位癌的构成比中亦有显著差异。统计学研究发现不同人种对颊癌的发生无显著影响，但性别上有明显的差异。男女之比目前为2∶1～3 ∶1，与舌癌及口腔癌一样，女性患者有明显的上升趋势。治疗上由于颊癌呈浸润性生长。局部复发率高，除局限、范围小、浸润表浅的颊黏膜癌（T1），可考虑采用单纯的冷冻及放疗外，对中、晚期患者，目前多应用以手术为主的综合治疗。常用的综合治疗方案包括术前化疗配合手术治疗，术前加热化疗配合手术治疗或者术前放疗配合手术治疗。术后放疗仅用于切除边界可疑，或有残留者。其中术前化疗又称诱导化疗，是目前颊癌综合治疗方案中最常用而效果肯定的重要措施。由于术前化疗的应用，使颊癌的5年生存率有了明显的提高。术前用药可单一用药，也可联合用药，给药途径可采用静脉注射全身用药，也可经颈外动脉分支灌注区域浓集性给药。药物可选择平阳霉素、顺铂、氟尿嘧啶以及甲氨蝶呤，对颊癌及其他头颈部鳞癌与腺癌均有较好的疗效，已成为目前最常用的术前化疗药物。临床上对于鳞状细胞癌可应用CDDP＋PYM联合化疗，其中CDDP20～30mg或者80～100mg/m2经插管动脉滴注，第1日（必须在化疗前后进行水化及用甘露醇利尿，以降低毒性，提高疗效。），PYM10～15mg动脉滴注，第2～8日1次/d。（疗程中每日经动脉滴入DMZlomg或氢化可的松250mg，以减轻局部药物反应）；也可应用PYM＋5－FU联合方案，PYM10～15mg，1次/d，第1～7日；5－FUZ50mg经插管动脉滴注，1次/d，第1～7日。临床上对于腺源性上皮癌还可应用VCR＋5－FU联合方案（VCR1mg稀释后动脉注入，1次/d，第1日；5－FU250rug经插管动脉滴注，1次/d，第1～7日）化疗结束后，必须进行疗效评估，一般在术后2～3周，局部药物反应消退后，即行肿瘤切除术。

（四）口咽癌

口咽癌原发肿瘤较少见，以恶性为主。据美国报道，口咽癌年发病率为1．6/10万，占全身恶性肿瘤的0．5%。至今发病的确切病因不明。据流行病学研究，饮酒造成口腔咽喉肿瘤的相对危险性为3．7～9，如果大量长期吸烟加烈性酒，危险性可成倍增加。国内资料表明，病理类型以上皮癌占多数，在58%～84%。多位于腭扁桃体区，占55．6%；腭扁桃体区肿瘤中鳞癌占37．1%，腺癌多位于舌根，其中63%病例为囊性腺样上皮癌。口咽部好发淋巴瘤，北京及上海两组资料中淋巴瘤各占27%及31%。口咽部恶性肉芽肿常和鼻面部肉芽肿同时发生，也可先出现在咽部，病变广泛。近年来，临床病理研究倾向于诊断为中线恶性网织细胞增生病，或为外因性T细胞淋巴瘤。口咽部肿瘤的治疗由于口咽部肿瘤分化差、淋巴瘤较多，或口咽部组织大面积切除后修复困难，造成功能损害。故而以往常用放射线，较少釆用手术治疗。近年来由于手术整复技术的进展，各类带血管供应的组织办的应用，对于病期较晚，放疗难以控制的病例，可行根治性手术，已获得较好的疗效。化疗可配合放疗或手术综合治疗。化疗可应用氟尿嘧啶、顺铂、卡铂单药或联合化疗。淋巴瘤者，按照淋巴瘤的标准治疗方案治疗。

（五）喉咽及颈段食管癌

喉咽部或称下咽部的恶性肿瘤较少。在我国食管癌多见，但位于颈段的也少。据美国资料，喉咽癌年发病率为0．8/10万，颈段食管癌为0．35/10万。喉咽及食管恶性肿瘤中95%左右为鳞状上皮癌，其他少见。喉咽癌及颈段食管癌在Ⅰ，Ⅱ期时可单独采用放射线或手术，生存率大致相同。但晚期患者宜以多手段综合治疗。近年来诱导化疗开展，即先用化学药物治疗，以期缩小或消灭肿瘤，然后再行放疗或手术。更有主张以保存器官为目的，先用化疗，达到临床完全有效后，再用根治性放疗，以期控制一部分病例，避免手术，只对化疗放疗反应不佳者再手术治疗。早在20世纪80年代以来，提出应用生物反应调节剂来调节机体防御功能，提高机体抗癌能力，可用做辅助治疗。常用的药物有卡介苗、OK－432（链球菌制剂）、多糖类制剂、胸腺素、干扰素、转移因子、白细胞介素等。喉咽及颈段食管癌的预后较差。

（六）喉癌

不同国家、地区、性别及年龄，喉癌的发病率也有较大差异。世界各地以法、意、巴西及西班牙等国的一些地区喉癌发病率最高，为15/10万～17．6/10万。男性高于女性的发病率。临床病理上可见喉癌前病变（喉角化症、喉乳头状瘤、慢性增生性喉炎）、鳞状细胞癌（原位癌、浸润性癌、疣状癌）其他恶性肿瘤（类癌、纤维肉瘤）。目前治疗喉癌主要采用外科手术；放射治疗也是根治手段之一，须结合病变部位及扩展程度而作适当选择。原则上早期癌宜首先考虑放疗，其疗效并不亚于手术，而且可以保留较满意的语言功能；晚期癌则多倾向于放疗与手术综合治疗；颈淋巴结转移癌则以手术治疗为主。Eisbruch认为喉癌的治疗不仅要达到控制肿瘤，还要保护喉功能。在晚期喉癌的治疗中，标准放疗加化疗的疗效优于标准放疗，非常规分割放疗的疗效优于标准放疗，非常规分割放疗加同期化疗疗效优于非常规分割放疗。常用的化疗药物为DDP和5－FU。

（七）耳部肿瘤

1．中耳乳突癌　中耳乳突癌占耳部癌的1．5%，占全身癌的0．06%。据国内外统计，其发病率为1∶1 324～1∶4　000。常好发生于外耳道后壁深部的鳞状上皮。若鼓膜已经穿孔，癌瘤容易侵入中耳。中耳乳突癌可由乳突气房黏膜经感染后转变而来，受感染后，由于鼓室内空气所含O2和CO2化碳比例发生变化，或因血循环和营养障碍，鼓室黏膜上皮可演变成复层扁平上皮。男女发病率为34∶1，发病年龄多为40～60岁。病理上多见鳞状细胞癌，基底细胞癌、腺癌少见。治疗上首选手术和放疗。化疗应用于晚期不能手术、放疗者。常用的化疗药物以顺铂、氟尿嘧啶、平阳霉素为主，联合化疗的疗效优于单药。

2．颈静脉球体瘤　颈静脉球体瘤是发源于化学感受器的血管性肿瘤，属于非嗜铬性副神经节瘤。目前认为，球体细胞不仅是化学感受器还具有神经内分泌功能。本病在组织学上虽属良性，但常表现为局部破坏或向邻近组织及骨壁侵蚀，肿瘤生长主要按解剖通道扩展，很少恶变。少数有远处转移，可见于肺、颈淋巴结、肝、脾、脊柱、肋骨等处。本病生长缓慢，多见于中年女性。Hurst把其分为三类：鼓室体球瘤、颈静脉球体瘤和迷走神经内球体瘤。治疗上以手术切除或先手术后放疗为主。

（八）涎腺肿瘤

涎腺肿瘤的发病率为1/10万～2/10万，仅占头颈部肿瘤的3%～4%。涎腺分为大、小两组，大涎腺成对，称腮腺、颌下腺及舌下腺。小涎腺为数众多，弥散分布于口腔及上呼吸道黏膜下层。涎腺肿瘤80%发生于腮腺，其中良性肿瘤占2/3。舌下腺95%以上系恶性。其他腺体良恶性肿瘤各占1/2。涎腺肿瘤中女性患者多于男性，高峰年龄在30～50岁。涎腺肿瘤治疗以外科治疗为主，治愈的关键在于首次手术是否彻底。良性肿瘤采取正确术式，可获得根治性效果。即使是恶性，术后辅助放疗也能获得甚佳的疗效。手术切除不完整，包膜破损都是导致治疗失败的主要原因。而涎腺癌的化学药物治疗疗效尚处于研究阶段。Kaplan等在Suen等工作的基础上，报道了涎腺癌的化疗以及他们自己的病例共116例的治疗效果，表明CDDP，ADR和5－FU单用和联合化疗的效果较好。116例中，腺样囊性癌65例采用上述单一药物治疗者有效率在40%。但有效维持时间较短，很少超过8个月，局部反应效果如肿块缩小及疼痛减轻等优于远部位转移灶。

（九）颌骨恶性肿瘤

颌骨恶性肿瘤的组织来源是多方面的，有牙源性和非牙源性，同时尚可来自身体其他部位癌肿的转移，如肝癌、肾癌、肺癌、甲状腺癌等的颌骨转移性癌。

1．中央性颌骨癌　主要是颌骨内的牙胚成釉上皮的剩余细胞、面突融合时的残余胚胎上皮以及牙源性囊肿衬里和造釉细胞瘤恶变所发生而来的鳞状上皮细胞癌，比较少见。治疗上以彻底根治手术为原则。

2．颌骨骨肉瘤　为高度恶性的骨源性肿瘤。由成骨性纤维组织发生肿瘤，以直接形成骨和骨样组织为特征。损伤及放射线可能为诱发因素。好发于青年人，男性较女性多见。有5%发生于颌骨，下颌骨较上颌骨多见。治疗上应首选根治性手术切除。术后并采用化学药物等的综合治疗，能提高其生存率。

3．颌骨软骨肉瘤　在颌骨部位比较少见，原发性软骨肉瘤多见于20岁以内的青年，肿瘤发展快，预后差。周围型软骨肉瘤，由软骨瘤逐渐转化恶变而来。年龄越大，发展较慢，预后稍好。治疗上应做根治性手术。对放化疗不敏感。

（十）甲状腺肿瘤

不同国家、地区的甲状腺癌的发病率不同。在一些沿海城市较多见，且有上升趋势。甲状腺癌的病理分类主要分为乳头状癌、滤泡癌、髓样癌及未分化癌四类。其各类的治疗方法分别叙述如下：

1．乳头状癌　乳头状癌是甲状腺癌中最多见的一型，占甲状腺癌的59．9%～89%。其中甲状腺隐性微小癌可较长时间保持隐性状态。而不发展成临床癌。其治疗方案如下。①首选手术治疗。②可以放疗，但由于甲状腺乳头状癌对放射线敏感性较差，且甲状腺的邻近组织，如甲状软骨、气管软骨、食管以及脊髓等，均对放射线耐受性较低，导致大剂量照射常造成严重合并证，一般不宜采用。③对于甲状腺癌的远处转移及其某些的辅助治疗者，在手术后可应用131I治疗。④内分泌治疗。甲状腺素可抑制脑腺垂体促甲状腺激素的分泌，从而对甲状腺组织的增生及癌组织的生长起到抑制作用。内服甲状腺素后，可阻断TSH对TRH的反应。因此，患者术后口服甲状腺素对预防复发和治疗晚期甲状腺癌有一定的作用。一般认为，对生长缓慢的甲状腺分化型癌疗效较好。⑤化疗。主要用于不可手术或远处转移的晚期癌。单药化疗：应用多柔比星、顺铂或者博来霉素。联合化疗：多柔比星＋顺铂（多柔比星60mg/m2，静脉注射，第1日；顺铂40mg/m2，静脉注射，第1日；每3周重复）。

2．滤泡癌　滤泡癌较乳头状癌极少见，仅占甲状腺癌的11．6%～15%。美国年平均9000例甲状腺癌新患中，本型为1350例。治疗上同乳头状癌，但较前者颈淋巴结的转移少见，因而一般不做选择性颈清术。

3．甲状腺髓样癌　甲状腺体样癌发生自甲状腺滤泡旁细胞，也称C细胞的恶性肿瘤。C细胞为神经内分泌细胞，也属APUD系的细胞，即氨前身物摄取和脱羟细胞。因而本病为APUD瘤之一。本病较少见，占甲状腺癌的3%～10%。治疗上采用外科治疗。化疗可选用：单药化疗，应用多柔比星联合化疗；CVD方案（环磷酰胺750mg/m2，静脉滴注，第1日；硫酸长春新碱1．4mg/m2，静脉滴注，第1日；达卡巴嗪600mg/m2，静脉注射，第1～2日，每3～4周重复。

4．未分化癌　未分化癌较少见，属高度恶性。主要包括大细胞癌。小细胞癌和其他类型癌（鳞状细胞癌、巨细胞癌、腺样囊性癌以及分化不良的乳头状癌及滤泡癌等）。此类癌占甲状腺癌的5%～14%。其中大细胞癌最为多见。治疗上多由于发现时已属晚期，难以彻底切除，故而采用综合治疗，可收到姑息的疗效。本病预后极差，一般多在治疗后数月内死亡。

（十一）甲状旁腺肿瘤

在欧美国家较常见甲状旁腺肿瘤，据美国文献报道，原发性甲状旁腺功能亢进症发病率高达人口的50/10万～100/10万，其中甲状旁腺肿瘤占80%～85%，但东方国家包括日本发病率均较低，在我国仍属少见病。病理可分为两类，良性为腺瘤，多数为甲状旁腺主细胞腺瘤；恶性为腺癌，常局部侵犯转移至区域淋巴结，常转移到肺、肝和骨骼。治疗上均应采用外科手术治疗，良性行单纯摘除，恶性肿瘤需行根治性手术。注意术后16～24h出现低血钙表现。应给予补钙治疗。

（十二）颈部肿瘤

临床上多见颈部肿块，包括多种疾病，以发生自甲状腺和淋巴结者居多，还多见于颈淋巴结转移癌，可见于：

1．原发于头颈部癌的转移　占75%，大多为鳞状细胞癌，尤其多见高分化及中分化类型，主要来源于口腔、旁鼻窦。喉、咽及头部皮肤等处。低分化癌主要来自鼻咽，少数也可来自舌根及梨状窝。腺癌则以原发于甲状腺者较多，常呈典型的甲状腺乳头状癌结构，少数来自涎腺或鼻腔等处。恶性淋巴瘤较少，原发多为咽扁桃体。腭扁桃体、舌根等咽淋巴环区，也可为全身性恶性淋巴瘤的颈部表现。恶性黑色素瘤多来自头颈部皮肤，尤其发际头皮，少数来自口腔、鼻腔黏膜或眼部。转移癌多分布于颈内静脉区淋巴结。

2．原发于胸、腹以及盆腔等处肿瘤的转移　以腺癌居多，多来自乳腺、胃、结肠、直肠，少数来自前列腺、肝、胰、子宫、卵巢及肾脏等。鳞状细胞癌较少，大多来自食管、肺。小细胞癌则主要来自肺。

3．原发部位不明的转移癌　占2．6%～9%，多数为鳞状细胞癌，少数为低分化癌、恶性黑色素瘤及其他类型癌。治疗原则上应首先控制原发灶，可考虑放化疗。

（姜绍红　赵　毓）　　

第三节　生物治疗

主要通过宿主天然防御机制或天然哺乳动物材料作药物而发挥抗肿瘤效应。随着生物技术的发展，生物治疗日趋重要。已成为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗手段。

一、肿瘤的免疫治疗

近30多年来，肿瘤的综合治疗已经取代了单一治疗。免疫治疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分。肿瘤细胞具有抗原性并能引起机体免疫应答，是肿瘤免疫治疗的基础。

（一）非特异性主动免疫治疗

许多物质可以刺激网状内皮系统活性，并同时能够非特异性地增强免疫功能。如微生物及其制剂，目前使用最多的是减毒的卡介苗、短棒菌苗等，还有微小病毒、云芝多糖和香菇多糖等。卡介苗（BCG）首先激活巨噬细胞，再破坏肿瘤细胞，并通过处理癌细胞抗原使淋巴细胞产生特异性免疫。短棒菌苗（CP）是巨噬细胞的佐剂，由于使用的是死的菌苗，没有潜在感染的危险。这类制剂可口服、皮下、皮内、瘤内注射使用，亦可腹腔内给药。左旋咪唑等药物可调节受抑制的免疫功能。许多中草药如人参、黄芪、灵芝、党参等可提高机体的免疫功能。

（二）特异性主动免疫治疗

用自体肿瘤或异体同一组织学类型的肿瘤提取物，作为瘤苗免疫癌症患者构成肿瘤的特异性免疫治疗，称为特异性主动免疫治疗。

1．细胞疫苗　20世纪初已开始应用灭活的肿瘤细胞，如自体或同种异体瘤苗，细胞滤液或粗提物进行主动免疫治疗，但效果不佳。其后应用经物理、化学或生物学方法，如加热、冷冻、放射线照射、加入神经氨酸酶或病毒等方法，处理肿瘤细胞，制成瘤苗后进行主动免疫治疗。亦可将作为佐剂的BCG或BCG－多糖类物质与瘤苗联合注射。多数情况下这种疗法的效果不肯定，但用于治疗肾脏肿瘤和黑色素瘤有一定疗效。

2．用肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原作为疫苗　通过修饰肿瘤细胞、分离提纯膜组分及TAA，用独特型抗体替代TAA，人工合成多肽TAA以及构建表达TAA的重组病毒等方法，在不同水平上制备瘤苗，以增强TAA的免疫原性，有可能诱导出相对特异！性的抗肿瘤免疫应答。人类肿瘤特异性抗原的研究也获得进展，如MAGEI是一种在肿瘤细胞中重新活化的胚胎基因编码产物，该蛋白分子具有供T细胞识别的多种肿瘤特异性抗原表位，可有效地诱导肿瘤免疫应答。

3．瘤细胞在基因水平上的修饰　某些化学剂，尤其是诱变剂或基因激活剂，如三氮衍生物、5－甲基胞嘧啶等，有可能在基因水平上增强肿瘤细胞的免疫原性。如将同系MHC－Ⅰ类基因导入低水平表达MH－Ⅰ类分子的肿瘤细胞，可增强CTL对瘤细胞抗原的识别和对肿瘤的排斥反应。最近有人将编码HLA－Ⅰ类抗原的基因包裹入脂质体中，并将此脂质体直接注入人体黑色素瘤内，可诱导患者免疫系统产生较强的抗肿瘤效应，从而使肿瘤消退。将某些能促进MHC－Ⅰ类分子表达的细胞因子（如IFN－γ，TNF）的cDNA转导入肿瘤细胞，也可增强受者对该肿瘤的特异性排斥。B7分子是最近发现的一种能增强肿瘤抗原免疫原性的细胞表面分子，它在抗原提呈细胞如B细胞、巨噬细胞和树突状细胞上均有表达。

B7分子是T细胞表面受体CD28和CTLA4的配体。CD28表达于所有CD4＋T细胞和大多数CD8＋T细胞表面，是参与T细胞活化的一种关键性受体。CD28分子的交联可使CD4＋T细胞分泌的细胞因子增加。CD28＋T细胞CD28分子的交联同样是该细胞分化为CTL所必需的活化信号。因此，将B7基因导入肿瘤细胞可增强其免疫原性，诱导宿主有效的抗肿瘤免疫效应。目前以黑色素瘤、乳腺癌、肾细胞癌等肿瘤中分离出某些癌基因产物，都是特异性较强的肿瘤相关抗原。将编码特定产物的癌基因导入肿瘤细胞，也可以增强肿瘤抗原的免疫原性。“疫苗”基因疗法，就是借助基因工程技术制备此类多肽产物，并用于肿瘤的主动免疫治疗。

（三）免疫导向疗法

将某些肿瘤的单克隆抗体注入血管内，这种特异性的抗体就可以在体内搜索或跟踪它的目标，即相应的抗原，并与之特异性的结合引起一系列免疫反应。将化学药物、放射性核素或毒素与针对肿瘤抗原的McAb耦联，制成所谓“生物导弹”，后者在体内可定向地集中于肿瘤灶，发挥杀瘤效应，称为免疫导向疗法。

（四）过继性免疫治疗

过继性免疫疗法（AIT）是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效应细胞，如致敏或激活的淋巴细胞及其产物或武装的巨噬细胞的方法治疗肿瘤。

1．IL－2/LAK疗法　LAK细胞是一类在淋巴因子（主要是IL－2）刺激下能非特异性地杀伤自身或异体肿瘤细胞的免疫效应细胞。自从20世纪80年代初Rosenberg等报道应用IL－2/LAK治疗晚期恶性肿瘤获得疗效以来，肿瘤过继免疫治疗的研究受到全世界的极大重视，并认为是一种具有很大潜力的肿瘤生物疗法。

2．其他肿瘤杀伤细胞　包括肿瘤衍生的激活细胞（TDAC）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、CD4＋细胞毒性T细胞（CD4＋CTL）、抗CD3抗体激活的杀伤细胞（CD3AK）及NK细胞等。这些细胞杀瘤效应均明显优于LAK细胞，在抗瘤治疗中具有广阔的应用前景。

3．导入细胞因子基因的免疫细胞过继疗法　利用基因工程技术将细胞因子导入免疫效应细胞（如TIL），使有关的细胞因子（例如TNF）基因随回输的TIL导向细胞灶，细胞因子以自分泌或旁分泌方式在局部达到较高浓度，从而协同免疫效应细胞发挥抗肿瘤作用。

（五）细胞因子疗法

细胞因子（cytokine，CK）是指由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的、介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽。它包括由淋巴细胞产生的淋巴因子和有单核细胞产生的单核因子（monokine）等。许多细胞因子具有直接或间接的杀瘤效应，细胞因子疗法在肿瘤的免疫治疗中具有重要意义。

1．外源性细胞因子治疗　将具有抗肿瘤活性的细胞因子通过一定的途径直接注入荷瘤机体，可取得一定的抗瘤效果。目前临床应用疗效较好的有IL－2、CSF、IPN、TNF－α等。

2．细胞因子导向治疗　细胞因子与毒素、放射性核素、化学药物耦联以后制成的“生物导弹”，可以定向作用于表达有相应受体的肿瘤细胞，从而杀伤或抑制肿瘤细胞。利用基因工程技术将细胞因子基因与假单胞菌外毒素PE40基因在体外重组，制备成细胞因子－PE40融合蛋白，如IL－2－PE40、IL－4－PE40、IL－6－PE40等。上述融合蛋白可以杀伤表达相应细胞因子受体的肿瘤细胞。

3．细胞因子基因治疗　将细胞因子基因直接导入肿瘤细胞之中，使肿瘤细胞自行分泌细胞因子，以发挥杀瘤效应。目前有多种细胞因子基因可以借助反转录病毒载体转移入肿瘤细胞之中，其中包括IL－2、IL－4、IL－6、IL－7、TNF－α、TNF－α、GM－CSF、G－CSF等。经细胞因子基因修饰了的肿瘤细胞可增强其免疫原性，细胞表面的某些黏附分子（如纤维连接素等）和MHC抗原的表达也增强，可诱发机体产生较强的免疫应答，因而明显增强了机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

（六）基因治疗

基因治疗是通过人工方法改变靶细胞的基因结构从而获得疗效。除了上述几种免疫基因治疗外，还有其他的肿瘤基因疗法如：反义寡核苷酸基因治疗；抑癌基因疗法；针对化疗的肿瘤基因治疗。

二、BRM与肿瘤生物治疗

1．BRM的概念　指能够直接或间接地修饰宿主—肿瘤的相互关系从而改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，使有利于宿主，不利于肿瘤而产生治疗效应的物质或措施。

2．BRM的分类及临床应用（见表6－1）。

表6－1 BRM的种类及临床应用

三、免疫调节剂在抗肿瘤中的临床应用

免疫调节剂是当今世界上最主要的、实际应用最广泛的一类BRM。鉴于其具有免疫刺激、免疫调节等效应，在临床上多用于免疫缺陷病、慢性细菌或病毒感染、自身免疫病及恶性肿瘤的治疗。常用的免疫调节剂有以下几种。

1．微生物及其有关成分

（1）卡介苗（BCG）及其有关成分。

（2）短棒菌苗（corynebacteriumparvum，CP）。

（3）溶血性链球菌制剂（OK－432）。

（4）链真菌制剂（bestatin）。

（5）其他，如N－CWS是一种Zo－cardiarubra分枝放线菌的细胞骨架，其免疫调节和佐剂作用较BCC－CWS更强。在实验及（或）临床显示抗癌活性的细菌制剂还有双歧杆菌和乳酸杆菌，其中LC9018（乳酸杆菌YIT9018株）已进入临床试验。此外，葡萄球菌及其有关成分（葡萄球菌蛋白A及肠毒素——SPA及SE）的抗癌作用也受到了注意。

2．糖类　主要是通过启动、恢复、完善和提高宿主免疫机制而发挥抗癌作用。疗效肯定，已上市的有以下几种：

（1）香菇多糖（lentinan）。

（2）西佐喃（SPG）。

（3）云芝多糖（krestin，PSK）。

3．胸腺素（thymosin）

4．合成的免疫调节剂

（1）合成的高分子化合物：①聚肌苷酸－聚胞苷酸；②聚肌苷酸－聚尿苷酸；③Pyran－MVE。

（2）合成的低分子化合物；①左旋咪唑（levamisole，LMS）；②西咪替丁（西咪替丁，cimetidine）；③阿齐美克（azimexon）；④替洛隆（tilorone）；⑤吲哚美辛。

四、细胞因子及其在肿瘤治疗

细胞因子（cytokine）：是由免疫系统的单个核细胞（通常是淋巴细胞和单核细胞）分泌的可溶性蛋白质。在免疫反应过程中这些蛋白质对免疫系统的其他细胞或靶细胞起调节作用。细胞因子实质上是一些激素，在距分泌细胞的一定范围内作用于其他细胞。

1．干扰素（IFN）　是一种糖蛋白，主要作用有：直接抗病毒作用；增强主要组织相溶性抗原（MHC）和肿瘤相关抗原（TAA）的表达；增强自然杀伤细胞（NK）的细胞毒作用；增强抗体依赖性细胞的细胞毒（ADCC）作用；直接抗细胞增殖的作用和抗血管生成作用等。IFN有三种，即IFN－α、IFN－β、IFN－γ、IFN－α和IFN－β具有相同的受体——Ⅰ型受体，IFN－γ连接在Ⅱ型受体上。

IFN－α是第一个用于临床的重组基因细胞因子，可皮下或肌内给药，血浆半衰期为4～6h，生物活性持续2～3d。

IFN－β是以治疗多发性硬化症而被批准临床使用的。目前，它的抗肿瘤作用还有待于临床积累更多资料来进一步验证。IFN－γ从理论上和实验研究资料中看均优于IFN－α，但大量的临床研究表明，它的抗肿瘤作用不尽令人满意。

2．白介素　指由白细胞产生的可以调节其他白细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质。目前以白介素为命名的细胞因子已达20多种。其中，以白介素－2（1L－2）研究的最深入。

IL－2是一种含133个氨基酸的糖蛋白，分子量15　000。IL－2的主要靶细胞是T淋巴细胞，同时也具有一些其他生物学活性：①促进T细胞生长及克隆性扩增。②诱导或增强细胞毒产细胞（如NK、CTL、LAK、TIL）的杀伤活性。③协同刺激B细胞增殖及分泌。④增强活化的T细胞产生IFN，IL－4～6和CSF。⑤诱导淋巴细胞表达IL－2R。

1L－2在抗肿瘤治疗中的应用；IL－2单独或与LAK（TIL）并用及（或）与其他细胞因子或药物联合治疗肿瘤，均应用于临床，就其应用方法来说，可分全身和局部两种。

（1）全身应用：可稀释后静脉注射或静脉点滴。临床试验结果表明，若给每8h静脉注射IL－21次，连续1周，一般患者可耐受105　U/kgIL－2，有的患者可耐受3×105　U/kgIL－2，若持续性静脉输注IL－2，连续3周，一般患者的耐受剂量为105　U/（kg·h）。若超过上述剂量，即出现明显的副作用。现在一般认为，采用一次性静脉注射时，IL－2的毒性剂量为1×106　U/kg；采用持续性静脉输注时，IL－2的毒性剂量为3×103　U/（kg·h）。当注射的IL－2的累积剂量超过105　U/kg时，一般都出现水钠潴留。目前，较少单独静脉应用高剂量IL－2，多与LAK细胞联合应用。即使单用IL－2也多采用低剂量局部应用的方法。

（2）局部应用：包括瘤体内注射（对皮肤淋巴瘤、黑色素瘤、膀胱癌、脑部肿瘤等）、淋巴结和淋巴管内或周围注射（对转移性淋巴结、头颈部鳞癌等）、胸腔或腹腔内注射（对恶性胸、腹水等）膀胱内注射（对膀胱癌等）以及局部动脉内注射（对原发或继发性肝部肿瘤等）均有获CR，PR，MR等病例的报道。IL－2的不良反应见表。

3．造血生长因子　造血生长因子是一组直接作用于骨髓内造血前体细胞，促进其增殖、分化形成定向成熟细胞克隆的因子。现将常用的几种根据它们作用于不同的造血细胞谱系分类如。

五、单克隆抗体在抗肿瘤中的应用

FAD分别通过了2个单克隆抗体——rituximsb（rituxan）和trastuzumab（herceptin）。

rituximab是用重组DNA技术将鼠的免疫球蛋白可变区和人LgG1的恒定区组合在一起的嵌合抗体。它能够识别CD20分子，而这种分子只在正常B淋巴细胞和恶性B细胞上表达，不在B细胞的祖细胞、浆细胞、T细胞、单核细胞、树突状细胞、干细胞和其他非血液系统组织上表达。在补体和效应细胞存在的情况下对于CD20阳性细胞具有细胞毒作用。此外，有证据表明CD20是钙离子通道受体，对于预防细胞凋亡有重要意义。抗体与CD20结合后可以促进凋亡。

rituximab的使用方法：推荐剂量为375mg/m2。静脉给药，每周1次，共4次。滴注前30～60min可给予止痛药。

astuzumab（herceptin）是FDA通过的第一个用于实体瘤的单抗。它的适应条件是肿瘤必须过度表达HER2/neu受体，而转移性乳腺癌的患者具有这种表达的只占25%～30%。

HER2/neu是一个的垮膜受体，是表皮生长因子（EGF）酪氨酸激酶；受体家族的一员。erbB－2原癌基因的过度表达导致在细胞膜表面过度表达HER2/neu受体而容易促进细胞增殖。herceptin连接到该受体上后就形成了受体的内吞从而抑制了EGF或Neo分化因子的连接，干扰了磷酸化和细胞信号转导旁路，进而阻碍细胞的增殖。此外该抗体还有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

herceptin主要应用于乳腺癌的治疗中，第1周首次静脉给予250mg，以后每周给予100mg，连续9周为1个疗程。临床研究发现，转移性乳腺癌中herceptin加AC（ADM＋CTX）或紫杉醇较单用herceptin，其有效率和生存期都明显提高，而且与HERZ的阳性水平有一定的关系。herceptin的毒性反应与其他的单抗相似，但是要注意在心肌的损伤修复中HER2的表达增加，herceptin与多柔比星之间的松散结合可能增加了对心脏的多柔比星输出量，因而其长期的毒性反应涉及心脏功能的影响，故临床上与紫杉类药物联合应用比较安全。

六、恶性肿瘤的造血干细胞移植治疗

异基因骨髓移植早期作为一种实验性的生物治疗手段，主要用于晚期急性白血病及重型再生障碍性贫血的治疗，它可使10%的晚期白血病患者获得治愈。后来将这一治疗用于急性白血病初次完全缓解期，结果使许多白血病患者获得长生存。目前，这一治疗方法现已扩展到其他恶性血液病，挽救了成千上万人的生命。与此同时，自体造血干细胞移植作为多数缺乏供髓者的一种替代治疗发展也很快，除用于白血病外主要用于恶性淋巴瘤及某些实体瘤，近年逐渐增多并超过异基因造血干细胞移植。

在造血干细胞移植过程中，首先给予患者大剂量的放化疗进行预处理，以破坏患者的免疫系统，使之无力排斥移植物并清除体内残留的瘤细胞或骨髓内的异常细胞，然后回输造血干细胞，以重建造血、免疫系统。

目前所用的预处理方案按对骨髓的清除作用强弱可分为清体性和非清体性两类。清髓性预处理方案是最常用的方案，按是否含全身照射（TBI）又可分为两类：含TBI的预处理方案中，Cy－TBI迄今仍被认为是标准的预处理方案，对急慢性白血病有很好的治疗作用。不含TBI的预处理方案。以Bu－Cy［Bu　4mg/（kg·d），4d，Cy 50mg/（kg·d），4d，或60mg/（kg·d），2d］研究最多。非清髓性预处理方案与上述传统的清髓性预处理方案相比，所用放化疗的剂量较小，且加入一些免疫抑制作用强的药物，其目的只是抑制受者的免疫功能使移植物不被排斥，而不是要完全清除受者骨髓造血细胞和恶性瘤细胞。在移植后一定时间内再回输供者淋巴细胞，使混合嵌合体逐渐变成完全嵌合体，从而发挥移植物抗白血病作用，藉GVL效应清除体内残存的白血病细胞。由于此类预处理所用放化疗的剂量较小，相关毒副作用较少，死亡率低，使Allo－BMT变得较安全，故日益受到人们的重视。非清除性预处理方案的最佳组成目前尚在探索中。多数学者用fludarabine25～30mg/m2，4～6d，在此基础上加（Cy60mg/（kg·d），2d）±ATG［10～ 30mg/（kg·d），3～4d］。一般认为，年龄较大或内脏功能欠佳不能耐受清髓性预处理的患者可用非清髓性方案。此外在病种方面，应选择GVL作用明显者，在白血病中CML的GVL作用最显著，AML次之，而ALL的GVL作用最弱，多发性骨髓瘤也有一定的GVL作用。由于发挥GVL有一个过程，故进展很快的疾病及没有完全缓解的急性白血病大概不宜用此类预处理。欧洲BMT协作组目前主张，急性白血病、骨髓增生异常综合征等患者除年龄太大或身体基本状态较差者外，还应采用常规的清髓性预处理方案。在预处理结束后，间隔一定时间就可以从静脉输入移植的骨髓。间隔时间的长短视所用药物的代谢特点而异，清髓性预处理已将患者的骨髓造血细胞破坏殆尽，而植入的造血干细胞重建造血又需一定的时间，故移植后有一段时期外周血中全血细胞减少，尤以白细胞和血小板为甚。在移植后中数6（4～9）d白细胞计数降至零，网织红细胞消失，血小板计数直线下降。随着输入的造血干细胞归巢于骨髓增殖分化，血象逐渐恢复。在造血功能重建的同时，免疫功能也逐渐恢复。

Allo－BMT可通过检测性染色体、红细胞抗原、红细胞和白细胞同工酶等以确定移植是否成功。GVHD可看作是移植成功的间接证据。Syn－BMT和ABMT则缺乏移植成功的直接证据，如所用的预处理是清髓性的，则造血的恢复可看成是移植成功。

骨髓移植根据其釆源，司以分为同基因骨髓移植、同种异基因骨髓移植和目体骨髓移植。同基因骨髓移植的病例很少。主要用于治疗SAA以及完全缓解期的急性白血病、慢性期的CML，但由于复发率较Allo－BMT高，无病生存率略低于Allo－BMT。

同种异基因骨髓移植主要用于治疗造血系统恶性肿瘤性疾病，包括各种急、慢性白血病及骨髓增生异常综合征等。异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈慢性粒细胞性白血病的方法，已在临床上广泛使用。Allo－BMT已成为CML的常规治疗，凡50岁以下有供髓者的患者只要没有BMT的禁忌证都应进行Allo－BMT治疗。在慢性期移植的疗效显著优于其他病期。慢性期CML在确诊1年以内移植者的疗效最好。移植后应对患者定期监测，复发早期，尤其是分子生物学水平复发时，输注原供者白细胞或停用预防GVHD所用的免疫抑制剂往往可逆转复发，使患者获长生存。对于慢性淋巴细胞白血病，虽然Allo－BMT能治愈该病，但由于该病发病年龄大，很少有患者适于这一治疗。较年轻的CLL患者如在疾病早期进行Allo－BMT可望得到根治。Allo－BMT可使23%～63%的骨髓增生异常综合征患者获得长生存。疗效与移植时病情、细胞核型和年龄等因素相关。复发难治的淋巴瘤病例，可以选择异基因造血干细胞医治，虽然Allo－BMT后的复发率比较低，但移植相关死亡率较高，故恶性淋巴瘤多用ABMT。此外，尚有用Allo－BMT治疗多毛细胞白血病、髓样化生、原发性骨髓纤维化、恶性组织细胞病、真性红细胞增多症、特发性高嗜酸粒细胞综合征等恶性增殖性疾病成功的病例报告。

自体骨髓移植：自体骨体移植（ABMT）主要用于造血系统恶性疾病及某些实体瘤，近年来也试用于治疗严重的自身免疫性疾病。由于外周血干细胞动员和采集技术的不断完善，目前ABMT已逐渐被外周血造血干细胞移植所替代。部分资料表明ABMT能改善ALL和AML的LFS，但也有报道说ABMT的疗效并不优于化疗。

自体造血干细胞移植其骨髓来源不受限制，移植相关死亡率低，移植并发症少，但较高的复发率使其应用受到一定限制，为减少ABMT后的复发率，可以对骨体进行体外净化。造血系统恶性肿瘤完全缓解后，骨髓中仍可能含有少量克隆源性瘤细胞，这些瘤细胞回输体内后可成为复发的根源，在药物净化中环磷酰胺衍生物4－HC和MFD的研究较广泛，且用于临床的病例相对较多。4－HC选择性消除白血病细胞的原理是4－HC进入细胞内水解为4－羟环磷酰竺后发挥细胞毒作用。醛脱氢酶可将4－羟环磷酰胺氧化成戊碳氧磷酰胺而使其失活。多能苎主子细胞中醛脱氢酶水平较高，对4－HC的敏感性低，而定向造血干细胞及白血病细胞内该酶活性低，故对4－HC的敏感性较高。MFD的净化原理与4－HC相同。4－HC和MFD对急人淋巴细胞白血病（ALL）的净化作用不明显，有人报道MFD对慢性中幼粒细胞白血病（CML）、4－HC，对转移到骨体的乳腺癌细胞也有一定的净化作用。将这两种药物分别与其他净化方法联合使用，有可能进一步增强其净化作用。免疫学净化方法中目前还是用单克隆抗体（单抗）主子。单抗净化方法又可分为阴性选择法（从移植物中清除肿瘤细胞）和阳性选择法两大类。为提高单抗的净化作用，往往同心用数种单抗。单抗与瘤细胞结合后还要经过补体介导才能溶解靶细胞，或将抗体与毒素（如ricin）连接，借毒素杀死靶细胞，或用免疫磁珠使与靶细胞结合的单抗带有磁性再借助磁场清除之。

自体骨髓移植对高危及复发的恶性淋巴瘤有良好疗效，已被广泛用于临床。对于少数霍奇金病患者一线治疗不能CR或CR后又复发，ABMT治疗可改善其预后。目前ABMT的相关死亡率已降至10%以下，ABMT对复发的HD的疗效又显著优于普通化疗，故HD一旦复发，有作者主张不论CR1期长短，均应及时采用ABMT治疗。对于一线治疗反应不良或CR后又复发的中、高恶度NHL患者，用普通救治方案2年生存率＜5%，而ABMT可明显提高此类患者的生存率，疗效也与移植时病情相关。由于耐药患者的长生存率低，故常规治疗只取得PR或复发的NHL应及时做ABMT，不要延迟到发生耐药后再做移植。对有预后不良因素的NHL也应考虑在CRl期进行ABMT治疗。现在有不少学者认为，应把ABMT作为高危、复发的NHL的CR后的巩固治疗。CR1期的患者一般状况好，其移植相关死亡率明显低于晚期患者，且瘤细胞尚未耐药，移植后的复发率较低。低恶度NHL病情进展缓慢，少有做ABMT治疗者。多发性骨髓瘤用一般化疗治疗，有效率为50%左右，但CR率不足10%。有人用VAMP（VCR、ADM、MP）数疗程，使骨髓中瘤细胞降至30%以下采髓保存。用Mel200mg/m2预处理，ABMT后CR率达84%。在第1次ABMT后再做第2次ABMT可进一步提高疗效。由于用自体外周血干细胞移植不仅血象恢复快，而且移植物中污染的瘤细胞也较骨髓少，故近年来MM多用自体外周血干细胞移植。随着对各种并发症的有效防治，造血干细胞移植相关死亡率已明显下降。目前在CR期进行ABMT的相关死亡率已下降到5%以下，Allo－BMT也降至10%左右，但无关供者及HLA不全相合者的Allo－BMT的相关死亡率仍达20%～40%。根据BMT时原发病种及疾病状态的不同，Allo－BMT后白血病的复发率自10%～70%不等。Syn－BMT和ABMT后的复发率更高。在Allo－BMT中，虽然复发也可来自供者细胞的恶变，但绝大多数复发来自患者体内经过预处理的少量残存的瘤细胞。复发直接影响BMT的远期疗效，故如何减少复发及复发后的治疗一直是人们关注的问题。移植后急性白血病一旦复发，可用化疗再次诱导缓解，但即使达到CR，也很难持久。慢性期的CML复发后可用干扰素治疗，有效率45%，但也达不到根治目的。这些治疗只为进一步治疗打下基础。ABMT后复发率较高，故有人主张，在移植后对高危复发的患者不待复发就再给一些必要的放化疗，如恶性淋巴瘤加局部放疗，急性白血病给一些小剂量化疗等。早在20世纪70年代就发现GVHD患者的白血病复发率较低。由此提出移植物有抗白血病作用。目前，利GVL防治移植后复发已成为治疗某些恶性病的重要手段。

（一）停用预防GVHD的药诱发GVHD

在用免疫抑制剂药物预防GVHD过程中，如出现白血病复发及时停用此类药物，在诱发GVHD的同时可见到复发的白血病得到控制。该治疗方法对复发的慢性期CML疗效最好，但对晚期病例疗效欠佳，患者多伴有Ⅱ度急性GVHD。

（二）输供者淋巴细胞（DLI）

Allo－BMT后复发的CML患者，在输注原供者白细胞，应用这一过继免疫治疗方法后获血液学及染色体水平上的完全缓解。现一致认为，DLI对慢性期CML的疗效最好，尤其在分子水平及染色体水平复发的CML，DLI的疗效可达100%。急性白血病DLI的疗效较差，且少数患者即使近期有效，远期疗效也很差。DLI对MM的疗效介于CML和急性白血病之间，其怨气疗效尚不清楚。

（邓基波　林　君）　　

第四节　热物理治疗

热物理治疗是一项抗恶性肿瘤新技术，正处于发展的初期阶段，被认为是一项发展前景明确、广阔的治疗方法和临床肿瘤学的一门分支学科。近20年来，热疗的研究方兴未艾，国内外多次召开学术会议，无论是热物理、热生物学、热耐受、加温测温的研究以及新热疗机的研制等方面，均较前有很大进展。临床治疗范围也由过去主要治疗体表肿瘤，发展到治疗深部的恶性肿瘤，今后临床应用及其在肿瘤治疗中所发挥的作用有待观察。

一、热疗的分类

肿瘤热物理治疗，简称肿瘤热疗（hyperthermia），是利用物理疗法包括电磁波、超声波、远红外线等热源，使组织加热，达到杀灭恶性肿瘤的目的。肿瘤的热疗目前尚无统一的规范，习惯按其加热范围，作用的部位，加热源的不同和导入方式来分类。

（一）按加热范围分类

1．全身加热　全身各部位都得到加热，体温被动升高至41．3～41．8℃，或热疗下体温维持在39．5～41．5℃，4～6h。同时监测心率、血压的变化．全身加热的热源一般都采用以热传导或热辐射的方式加热，包括远红外线辐射，全身热水浴（热传导），注射致敏原诱发升温，石蜡、热毯包埋法，体外循环加热法（热传导）加热致全身体温升高的加热方法等。

2．区域加热　这是一种比局部加热范围更大的一种热疗方法。区域加热的范围占机体体积的1/5～1/3，加热时体温有明显的升高，并伴心率加快，血压降低。区域性加热的热源一般采用射频环形阵列（电极）经体表进行加热，能对深部的病变进行有效的加热。

3．局部加热　热作用的范围局限于体表投影最大直径≤30cm的加热，由于热作用的范围小，加热时不会引起体温的明显升高，是最安全有效的一种热疗方法，也是肿瘤热疗最常用的加热方法。局部加热常用热源有超声波、微波局部辐射、射频电感式和射频电容式局部透热，其中前三种加热方法适于表浅病灶，射频电感式局部透热也适用于深部及表浅病灶。

4．单病灶加热　热作用范围局限于单个病灶。其特点是局部热量较高，病灶多达到凝固性坏死或变性的程度，对全身体温几乎无影响。单病灶加热常用热源有聚焦超声、射频和微波。分体外式、自然腔道插入式或组织间介入式。主要治疗目的是靶病灶的灭活或靶病灶的加热增敏放疗。无论是哪种加热治疗，均与放疗、化疗或手术等手段合并应用，单独高温治疗的疗效一般很差，且不巩固。

（二）按热量导入体内方式分类

1．体外（表）加热　无论采用任何热源和作用方式，热源体表作用于病变的方法，统称经体表加热法。这种方法系非损伤法。其中，对体表表浅部位的加热热源多采用微波、远红外线、超声波等，称为体表加热。而对可达到深部组织加热目的的电容式射频加热，习惯上称为深部组织透热。聚焦超声的单病灶灭活性热固化加热也是体表外加热方式，但通常不用“透热”一词来表示。

2．自然腔道加热　通过自然腔道途径将电极或辐射器插入进行加热，多用于直肠癌、鼻咽腔病变、宫颈癌、食管癌的治疗。这种方法避免了热源的能量被体表、深层组织吸收而削弱对体腔内病变的加热，使热源能直接对体腔病变进行加热。此方法多与放疗合用，以对放疗增敏。

3．组织间加热　是一种损伤性的加热方法，将针状电极或微波针状辐射器直接刺入病变组织，使病变组织直接加热，达到热固化坏死，多用于单病灶灭活的治疗。热子植入是将铁磁子植入组织内，以1．5MHz磁感应线圈从体外提供能量进行加热，使瘤体最低温度保持在42℃。这一技术的优点是“种子”自身有控温作用，这种技术目前在日、美国已有应用。

（三）按加热热源分类

1．超声波加热　超声波加热作用是通过超声波作用于机体组织细胞的微粒，微粒按超声波的频率产生运动，互相摩擦产生热，这种热也称内源热。超声波对机体均一性强的组织有较强穿透能力。由于人体组织结构的非均一性，当超声波从一个媒介质进入另一个媒介质时，会产生被组织部分吸收，部分反射，从而使超声波在组织间传导迅速衰减。利用凹面超声探能器将超声波聚焦成点导入人体靶组织，通过由点成线，由线成面，由面成体来完成对整个瘤体的热固化。

2．高频电波　由长波、中波、短波、超短波和分米波、厘米波、毫米波组成。即射频和微波组成。射频的高频端（短波、超短波）采用电容式局部加热法导入人体。长波、中短波则多用于组织间加热。微波对组织的穿透能力与其频率有关，频率越高，深度越浅。电磁波系无线电波，本身不发热，作用于人体，使组织中常电荷离子、偶极子在高频磁场下随之震动，而摩擦生热。

3．红外线　近红外线是通过热辐射加热，不宜用于恶性肿瘤的热物理治疗中。远红外线由于通过磁共振原理使得组织表皮下5mm深度发生离子、偶极子振动而带动了微血管血液温度升高，进而致使全身体温被动升高，因而用于全身亚高温加热。

（四）按温度分类

1．炭化　瞬间200℃以上温度，达到靶点炭化，多用于恶性肿瘤的热疗之中。例如肠道内镜的高频电刀等。

2．固化　65～100℃的温度，可使组织凝固性坏死。多见于组织问加热和聚焦超声加热。

3．高温　以体外射频电容式加热为代表，局部温度多为43．5℃左右，配合放疗和（或）化疗，以提高疗效。

4．亚高温　39．5～40．5℃，或41．5℃，多用于全身性加热。例如远红外仓式加热，应配合化疗使用。

二、机体生物热效应机制

（一）关于温度指标

多数肿瘤细胞致死温度的临界值在42．5～43℃，在此温度范围延长加温时间，可加重肿瘤细胞的损伤和抑制增生。不同类型的恶性肿瘤细胞对温度的敏感性差别较大。杀灭恶性肿瘤细胞的最低限被认为42℃，2h，正常组织能耐受42～43℃高热。在恶性肿瘤热物理治疗中，多围绕时间和温度两个变量来进行量化评定热量的大小。被加热的靶组织温度越高，杀灭靶细胞所需时间就越短。两者关系是升高1～2℃，加热持续时间可缩短1/2。临床上多数情况下为了保证安全和降低痛苦，多采用延长时间的方法。

（二）高热对正常组织的影响

器官组织中睾丸、晶状体对热特别敏感，易致热损伤。其次是包括胃肠、骨髓、肝、肾。而那些组织代谢更新率较低的器官对热的耐受性相对较强，包括膀胱、食管、骨皮质、周围神经等。动物实验表明，42～45℃加热时，可导致狗致命性心动过速，并发生心肌局灶性缺血坏死和出血。食管对热的耐受性在胃肠中相对较高，适于腔内近距表面加热。由于肠内容物可大量吸热而不能散热，腹部局部加热至43．5℃左右时易发生胃肠壁的坏死而发生溃疡甚至穿孔，后者多见于微波体外辐照。过热可引起肝脏显著充血，肝细胞肿胀变性。子宫颈对热耐受性较好。

（三）对实体瘤作用机制

1．微血管及血流　正常组织与恶性肿瘤组织的微血管结构与血流速度不同，造成两者内环境差异，是高热对肿瘤组织有选择性损伤的基础。肿瘤组织由于其动脉和回流静脉不是在胚胎阶段完成，因而有以下特点：①血管神经感受器不健全，对温度的感受性差；②形态异常，呈线圈样扩张、扭曲，血管丰富，但杂乱且有动静脉瘘，血流阻力大；③毛细血管由单层内皮细胞和缺乏弹性外膜组成，脆弱易破裂；④血管内皮细胞间隙大，部分由肿瘤细胞衬附，细胞增生向管腔突出，引起阻塞；⑤肿瘤组织的血流量低于邻近的正常组织。加温后可导致肿瘤组织血流量进一步减少，可能与加温直接造成瘤组织微循环障碍，血流阻力增加和加温时周围正常组织血管扩张，血流发生“改道”有关。

2．温度差现象　恶性肿瘤组织在透热时局部温度高于周边邻近的正常组织，其温差高达5～10℃，且肿瘤组织中央温度高于周边温度。因此，当正常组织被加热至43℃时，瘤体内部温度可高达48～53℃，当超越组织热耐受的最高极限45℃界限值，则组织细胞发生变性坏死。这种运用温度差现象称为高频透热选择性加热作用。上述温度差现象在那些体积小的病灶或片状病灶中不明显，通常仅有1～2℃的温度差，这是由于血流量差别不大的缘故。

3．酸化效应　恶性肿瘤组织中广泛存在低血运区、乏氧区和坏死区，导致细胞膜葡萄糖转运载体和糖酵解关键酶的基因表达上调，肿瘤细胞以糖酵解来利用能量，因此生成大量乳酸。加热时局部温度升高可继续通过血流减少→乏氧加重→酵解增强→乳酸进一步增多的途径，加重局部的pH值下降。血运经加热后进一步下降，进一步加重了瘤内的低灌注、低流入、代谢产物低排出的“三低现象”。这种酸化环境进一步降低瘤细胞的热耐受性，直接损伤瘤细胞等途径起作用。

4．直接损伤肿瘤细胞　高热除对瘤组织血管和血运、代谢等方面的影响外，对瘤组织细胞膜及DNA，RNA蛋白质的合成均有抑制或破坏作用。加温超过42．5～43℃时，热能直接杀伤癌细胞，而且这种杀伤效果与肿瘤内普遍存在的乏氧，pH值低及细胞营养不良成正相关。一般在血液供给不够充分的肿瘤组织热细胞毒作用增强，像大肿瘤存在上述现象更为明显，即使给予相对低的40．5～41℃的加温，也可导致瘤细胞破坏；而对处于微环境正常组织无影响。有学者认为，热杀伤作用可能归结于细胞膜的损害，以及对细胞骨架和细胞分裂行为（包括染色体蛋白，DNA修复酶）的直接作用，或可能与细胞膜通透性的继发性影响有关，如影响Na＋、K＋、Ca2＋，谷胱甘肽及ATP等的通透性。还有人推测瘤细胞膜的胆固醇含量较正常低，膜流动性强，温热可使细胞质膜的液晶相发生改变，引起膜的流动性和通透性发生改变，并导致附着在膜上的蛋白质，特别是酶系统活性减低、失活，或膜蛋白脱落异位。处于S期的细胞对热比较敏感，因此，认为热对RNA，DNA合成存在负性影响，且RNA对热损伤早于DNA。高热可以使细胞溶酶体的活性升高，从而加速细胞的破坏，此外，还有线粒体的破坏。

（四）肿瘤体积的热疗效应

体积大的肿瘤，中心部分往往有增生不活跃区域，这部分细胞较周围部分对热更为敏感，松田忠义将临床的192例人体肿瘤分为＜4cm，4～6cm，6～10cm和＞10cm个组，发现大肿瘤的疗效优于或至少不亚于体积较小者，恰与放疗对体积不宜过大的苛求相反。因此，高温合并放疗，更宜提高那些大体积肿瘤的疗效。对放疗、化疗、外科治疗来讲，仅就肿瘤大小而言，小肿瘤比大肿瘤容易得到治愈；而从高温治疗的理论看，小肿瘤易受周围血液循环的影响，不易保留热，致使升温困难。相反，大肿瘤易蓄积热而升温，达到肿瘤致死温度。加之大肿瘤伴有乏氧、营养不良及pH值低，又增加了高温治疗的敏感性。

（五）热增敏剂

热增敏剂是指在正常体温下对癌细胞无杀伤作用，而在高温条件下呈现细胞毒性的物质。该物质或对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，或可促进高温的细胞杀伤作用。这类药物与区域性加热合用时，在靶区发挥杀伤肿瘤细胞的作用，而对全身却不表现任何细胞毒性负反应，不造成骨髓抑制、肝肾损伤等。因而在恶性肿瘤的热化疗中被普遍看好。热增敏剂联合高温与化疗或联合高温与放疗，可减少化疗或放疗的剂量，而对癌细胞的杀伤作用不减，甚至增强，还可降低放疗或化疗对正常组织的损害作用。

1．肿瘤组织pH值调节剂　包括高渗葡萄糖溶液、CO2气体、氧化铵、Na2CO3等。高渗葡萄糖溶液热增敏机制为：葡萄糖液促进糖代谢→乳酸堆积→细胞内pH值降低→溶酶体破坏→水解酶释放→癌细胞死亡。由于高渗葡萄糖有血糖增高作用，限制了临床广泛应用。

2．肿瘤组织的血流调节剂　5－羟色胺、血管收缩剂肾上腺素等、血管舒张剂肼屈嗪等。后者可通过减少血流，造成肿瘤局部进一步乏氧，致使pH值继续下降，而起热增敏作用。

3．肿瘤组织的动脉栓塞剂　包括不锈钢圈、无水乙醇及微胶囊等。可使肿瘤供血减少，致使进一步缺氧。但不锈钢不能用于加热区。

4．膜通透性调节因子　利多卡因、普鲁卡因、乙醇、钙调蛋白等。这是由于利多卡因可以改变细胞膜的通透性和流动性，当其与高温合作用时，加重了高温对癌细胞的膜损伤作用。

三、热耐受发生机制

生物组织在加热后，会在短时间内降低对热的敏感性，这种现象称为热耐受。是所有生物组织所共有的普遍现象。表现为第一次加温后引起细胞对再次加热的抗拒现象，热耐受的发生有一定的规律可循，可以衰退的。细胞的热耐受一般在初次加热后7～10h后出现，12～16h达到高峰，24h后开始衰退，120h几乎完全衰退。

普遍认为热耐受的产生主要与细胞内热休克蛋白（HSPS）合成能力的消失有关，此外与细胞的生物氧化细胞膜的变化有关。总之，热耐受是机体自我防护的一种本能机制，是多基因协同的结果，十分复杂。应用原则；①加温剂量和温度，温度达到致死剂量，加温速度加快；②加温间隔每周1～2次，2次间隔3～7d；③深部肿瘤加温使用热增敏剂；④与放化疗合用。

四、临床应用

恶性肿瘤的物理治疗仍然是一种辅助性治疗方法，不可单独运行于临床治疗，必须联合包括手术、放疗和化疗，作为上述治疗方法的有力补充，除了热固化治疗可迅速减少肿瘤负荷外，其他热疗方法适用于增敏放疗和（或）化疗。

（一）增敏放疗机制

1．对细胞周期时相的影响　单纯放疗对M期细胞杀伤性较大，而对S期较小。单纯热疗对S期较大，而对G1期较小。放疗合并加热后，则对各时期作用均增强，尤其是对S期和G1期的杀灭作用增强最明显。因而热疗不仅对放疗起放大作用，而且起协同作用。热疗合并放疗还改变了增殖动力学的周期性，可以借助加热手段影响细胞增殖周期的进程或改变细胞周期各时相细胞的比例，具体表现在加热可使非增殖细胞增殖周期的转化加快，还可以使增殖部分的细胞停滞在M期，并使S期细胞集聚。停滞在M期的细胞正好是放疗的靶时相，而放疗又可使S期细胞集聚，又正好是热疗的靶时相。

2．加热与细胞外环境的改变　乏氧细胞对放射线极为抗拒，是公认的放疗失败原因之一。加热不仅可以对乏氧细胞直接杀伤、杀死，还可以增强X线对乏氧细胞的杀伤能力，起到增敏放疗和与放疗互补作用。另外，加热带来的细胞局部小环境pH值下降，也明显增强了对放射线的敏感性。加热可加速已受放射线损伤的细胞死亡。

3．肿瘤中心部位和边缘部位与热敏感性　实验及临床均已证实，41℃以上的加温治疗对放射线有增效功能。一般处于毛细血管周围的肿瘤组织，氧合好，营养充足，pH值接近正常，细胞增殖活跃，这些细胞对放射线敏感，对高温抗拒；而远离毛细血管的肿瘤组织由于乏氧、低营养、低pH值，对放射抗拒，但对热敏感。从而形成高温合并放射对肿瘤细胞杀伤的互补性。从临床上还可见到高温治疗的有效作用，一般首先出现在达到热杀伤温度的瘤中央区；而放疗相反，肿瘤四周充氧的亚临床灶是最易被攻击的薄弱环节，中央则是顽固堡垒。另外，放疗后的复发常在瘤中心，而热疗后肿瘤复发常在原肿瘤的边缘地带。为此，放疗合并加温两种方法的联合应用，可以起到相互取长补短之功效。

（二）增敏化疗机制

药物与此同时加温的联合，从作用机制上增加了复杂性，加温本身会影响药物的分布与代谢，局部加温影响肿瘤的血流及局部药物的传送和代谢。药效与温度及pH值的关系、加温和药物两者的配伍间隔、先后顺序以及药物的种类和浓度等等这些复杂因素的影响还没搞清。据报道目前加温与药物协同的抗癌机制为：

1．提高靶区局部和细胞内药物浓度　高温改变毛细血管灌注，从而改变药物在组织中的分布，因而高温可借助提高肿瘤的血流灌注而提高局部的血药物浓度。高温破坏了细胞膜的稳定性，使膜的通透性增强，利于化学药物向肿瘤细胞转入，也提高了肿瘤细胞内的药物浓度（涉及的化学药物包括博来霉素、顺铂、多柔比星等）。

2．改变药物的体内代谢过程　高温干扰肝肾等器官对化疗药物抗癌活性基因的灭活，提高肿瘤细胞线粒体内化学药物活性基因的产率而增敏。

3．改变肿瘤细胞外环境　高温引起pH值下降，可使一部分耐药细胞株重新转变为对化疗药物敏感细胞株，酸性环境还可加速因受到化学药物打击而受伤的肿瘤细胞的死亡。

4．直接损伤DNA、RNA作用　高温对S期细胞有直接的杀伤性，且能直接抑制受到化学药物力击而受伤的肿瘤细胞的DNA、RNA修复过程。

5．高温与化疗药物　目前比较肯定的与高温有关或相加的药物有顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、氮芥、放线菌素D和喜树碱。多柔比星合并高热，仅对多柔比星敏感的细胞有相成作用。此外，环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、羟喜树碱、紫杉醇、长春新碱、吡柔比星等也有受热增敏作用。

总之，加温与化疗药物的相互作用，目前了解尚不够，远不如热疗与放疗联合所做的工作多。

（三）热疗与外科的联合应用

高温治疗也开始进入外科领域。有人在手术治疗肝癌时，开腹后直接把电极插入瘤体，在瘤内加温65℃使瘤体固化，然后把固化坏死的瘤体刮出。也有人对晚期胃癌手术切除后，为防止腹腔种植和复发，采用高温加化疗用于浆膜侵犯的病例。组织间加温和组织间放疗一样，也需要有外科的配合，都需要麻醉或手术暴露肿瘤，然后进行组织间导管插管，或热子植入埋在瘤内，而后进行加温。此外，对深部肿瘤进行加温时，需要事先在瘤内埋一塑料导管引出体外，以便加温治疗时观察控制治疗温度，这也需要有外科医生的参与配合。目前高温与外科的联合应用因较少开展，经验不多，有待进一步研究。

（四）各种加热方式的临床应用

1．体外电容式射频加热　属高温、高频电波、体外式局部透热治疗，多与放疗合用。在胸部、腹部和部分肢体恶性占位的治疗中增敏放疗；在晚期患者的腹腔、盆腔病变的减积性化疗中可合用射频、透热以减少化疗用药剂量进而降低化疗毒副反应和增敏化疗疗效，尤其适合腹腔、盆腔片状式生长的恶性转移，浸润性占位和恶性浆膜腔积液的治疗。也可与放疗化疗合用或单独应用于恶性肿瘤的止痛。

2．强聚焦超声治疗　属热固化、机械波、体外式、单病灶加热治疗。强聚焦超声热固化治疗恶性肿瘤技术是利用聚焦式超声波换能器将体外低能量的超声波在体内肿瘤组织靶区内聚成焦斑，这个热焦斑在计算机控制下，在靶区内由点到线，由线到面，由面到体，按计划游走，完成对整个肿瘤的切割过程。多不用于放疗化疗的增敏治疗，强聚焦超声治疗多应用于体表、盆腔、部分腹腔的原发或转移性病灶的减负荷灭活治疗。由于存在治疗计划的制作尚不严谨和超声二维定位的先天缺陷，其局部作用的彻底性很难完全信服。因而不可单独应用于恶性肿瘤的治疗中，目前只作为比较肯定的有效抗癌治疗的补充手段。

3．全身远红外辐射加热治疗　属中温、红外线、体外式、全身加热治疗。治疗时患者置入远红外发射仓内，并附加头部降温设备，加热致全身体温达39．5～40．5℃或至41．8℃。配合化疗治疗全身多处转移患者的姑息性治疗。

4．大功率微波体外辐射加热治疗　属高温、高频电波、体外式、局部或区域性加热治疗。这是一种利用微波辐射器对准局部病灶的体表投影部位辐照加热的治疗方法，多用于增敏放疗（或）化疗。临床适用于体表或浅表恶性占位。例如乳腺癌的溃疡性病灶的微波热辐射治疗。

5．射频/微波组织间加热治疗　属热固化、高频电波、组织间介入式、单病灶加热治疗。这种方法实际上是利用了射频范围内的交流电的工作原理，电极的非绝缘部分置入体内靶区后，在工作状态下会流出频率为450～500kMHz的交流电，电流在向地板传输的过程中，激活了电极周围组织中的离子成分，造成粒子振荡而摩擦产热，并向周围传导，从而使局部组织细胞发生凝固坏死。微波组织间加热治疗的微波由微波发生器发出2450MHz，也有用915MHz的频率微波。经同轴电缆传递至植入式微波天线。治疗时将天线插入靶区，使其处于工作状态，可达到热固化作用。此类方法是肝脏、前列腺等实质脏器恶性占位减负荷治疗的有效手段，多在B超引导下行组织间介入或手术直视下进行，也有人试用于肺脏部位的部分恶性占位病灶，也是属于手术、放疗、化疗的一个补充手段，不用于放化疗增敏。

6．自然腔道加热治疗　属高温、高频电波、自然腔道插入式、局部病灶表面近距加热治疗。所用热源多为微波，也有用射频超声波用于食管癌、直肠癌、宫颈癌、鼻咽癌等的热增敏治疗。

7．体外循环加热　属中温全身热疗范畴，靠体外循环设备将患者血液在体外加热后回输体内，循环往复，致体温升高的一种热疗方法，多用于晚期恶性肿瘤的热化疗中。因风险较大，治疗繁琐，目前尚处于临床试验阶段。

五、头颈部癌的高温治疗

头颈部肿瘤加温的报道不少，印度学者Datta等人报道65例局限在局部区域淋巴结的头颈部鳞癌，皆无远处转移，33例行放疗合并加温，32例单独放疗作对照。他们采用27．12MHz治疗机，两个辐射头，表面有水袋冷却皮肤，加温是在放疗前，加温中进行瘤内间断测温，温度给予（42．5±0．5）℃至少维持20min。放疗采用60　Co对穿照射肿瘤，剂量50Gy/5周，而后缩野再追加剂量10～15Gy。结果随访18～28个月，从肿瘤全消率分析，在临床工，Ⅱ期病例中，放＋热与单纯放疗两组差别不大，而Ⅲ期病例单纯放疗组CR率为20%，合并加温组为58%；Ⅳ期单纯放疗组CR率为7%，合并加温组38%。从该组结果看到临床期别越晚，合并加热后疗效提高越明显。可能因为在这些晚期患者中，瘤体较大，墓底侵犯较广，瘤细胞存在着更加乏氧，pH值低及营养不良等因素，更有利于高温对癌细胞的杀伤有关。

李瑞英曾报道24例头面部晚期恶性肿瘤采用高温合并放射治疗，其中11例长期无瘤生存获得治愈。方法是用微波加热，瘤内温度41～44℃，每周2次，每次40min，每例共加热8～13次；放疗每周5次，每次2Gy，总剂量36～91Gy，多数患者接受量为40～50Gy。根据本组患者的临床表现，如采用单纯放射治疗，根治量应给60～70Gy较为合适，合并高温后多数患者接受了40～50Gy。在11例长期治愈的患者中有7例放射量在36～46Gy，如此低的放射量，能使病灶在5cm直径大小并且浸润较深的肿瘤获得消失及长期治愈，显然是放疗合并高温后出现的成绩。

Jaulorry等报道83例手术或放疗后复发的头颈部肿瘤，用13．56MHZ加温，其中18例仅用高温，49例高温合并放疗，16例高温合并化疗，测温用光纤。化学药物有DDP20mg/m2，长春地辛2mg/m2。化疗与热疗同时给共3或6次。放疗每周2次，每次4Gy，总量27～40Gy。加温在放疗后进行。结果1年生存率，放＋热治疗组为36%，放＋化组为38%，单纯加热组为0。如果根据肿瘤消退率分析，达CR的1年生存率为58%，达PR者为；5%；2年生存率达CR及PR者分别为38%，0．8%。如果根据复发部位分析，对淋巴结复发，治疗后1，2年生存率分别为30%，23%，原发灶和淋巴结同时都有复发时，疗后1年生存率为0。可见淋巴复发比原发灶复发的治疗预后要好得多。可能与原发灶部位深在而得不到满意的加温有关。

Valdagni报道40例颈部转移淋巴结的Ⅳ期头颈部鳞癌。5年结果看到，放＋热组为53%，单放组为0。

David报道36例晚期头颈部肿瘤进行间质热疗及间质热疗＋间质放疗的对照研究。其中22例在间质放疗同时接受了低剂量DDP化疗20mg/（m2·d）。总量100mg/m2。间质放疗时间为38．5～134h，剂量15～39．9Gy。有23例另外接受了25．2～64Gy外照射。二组肿瘤完全退缩率化疗组CR为93%，非化疗组为86%。

总之，头颈部肿瘤高温治疗的效果一般较好。目前的加温设备，仅能满足颈部、面部及头皮这些容易进行加温测温部位的肿瘤治疗。对口腔、口咽及鼻咽等深在部位尚无理想的加温治疗工具。为适合这些部位的高温治疗，还需要不断地研究和探索新的加温设备，以满足临床治疗的要求。

六、副　作　用

加热治疗的副作用通常是热烫伤、溃疡或坏死。多半是由于以往放疗过的区域血供较差的缘故。由于加热放疗或加热化疗的患者多为晚期患者，存活期短，为此如纤维化、溃疡、骨坏死等晚期反应的报道较少见到。今后随着加热放疗治疗效果的提高，可能会发现更多的加热晚期反应表现。

七、结　　论

1．头颈部肿瘤适合于外加温或组织间加温技术的应用，目前的加温设备无论是微波射频或超声技术，都能使这部分肿瘤达到有效的加热，并且容易监测肿瘤内温度。头颈部肿瘤绝大多数属于浅表肿瘤的加热范围。目前浅表肿瘤加温治疗效果，从国内外发表的大量临床资料看已经肯定。但对鼻咽口咽等深在部位的肿瘤加温设备还不够理想。为适应这些部位治疗，还需研究和探索新的加温设备，以满足临床治疗的需要。

2．高温合并适量放疗，对晚期头颈部肿瘤有明显的姑息疗效，如局部有巨大的恶性溃疡，放疗合并加温后，溃疡能很快缩小，减少恶臭和流血，改善患者的生存质量，延长生存期。对头颈局部晚期的原发灶，像唇癌、牙龈癌、腮腺癌，面部、头皮及颈项部的上皮癌，采用放疗合并高温治疗后，如肿瘤最长径在5～6cm，有50%以上的肿瘤局部可得到长期治愈不复发。对颈部转移的淋巴结，放疗合并高温治疗后，局部控制率可达70%。如以前接受过足量放疗的淋巴结复发灶，可给予20～45Gy的低分次放疗合并高温，能使35%的病灶全消失。

3．头颈部肿瘤应用高温治疗，无论是姑息性或治疗性的治疗其毒性都很低，可和任何常规放疗相比。

小结：真正科学利用加热技术对肿瘤组织实施热效应的基础研究已近50年，但临床实践性探索则不足30年，其中包括了10年左右的迟缓发展。热物理治疗在临床肿瘤学上仍为辅助性治疗方法，是作为恶性肿瘤手术、放疗和化疗的补充手段。近年来这类治疗方法已显露出全新性、低毒性、有效性的特点。处于幼年的热物理治疗将正在快速地发展。

（林家峰　牟　鸿）