第六章 腹部外科疾病与免疫功能
免疫系统由特异性细胞、组织和器官组成,其功能是保护机体抵御感染和肿瘤。免疫系统功能不全可分为原发性或先天性和继发性即获得性,前者临床少见而后者常见,因而有其重要性。
免疫功能不全机体易发生感染和新生物,其临床表现和正常免疫功能者发生感染和新生物时不同。例如在免疫功能不全时可以发生条件致病性微生物重症致命的感染,而且易发生在非常见部位的感染和特异性病理学表现,有进行性、播散性和难治性特点。免疫功能不全时发生新生物也与发生感染一样,其恶性肿瘤也有倾向发生于非常见部位,其组织学呈高度恶性,病程具有播散性和生存期较短的特点。
原发性免疫功能不全是先天性免疫系统发育不良,因此,临床上主要见于小儿;继发性免疫功能不全是因疾病和治疗使原本正常的机体免疫功能发生一时性或永久性损害。外科疾病尤其是腹部外科疾病最常见的是继发性免疫功能不全。
一、原发性免疫功能不全
原发性免疫功能不全可分为T细胞型,主要影响细胞免疫;另一种为B细胞型,影响体液免疫。实际上大多数原发性免疫功能不全是两者皆有的,因为两者是密切相关的,因而有复杂的亚分型,本章节仅作简单陈述。
B细胞系统免疫功能不全表现为抗体功能不全,最为常见,约占半数以上原发性免疫功能不全病例,且T细胞系统免疫功能不全中有3/4病例伴有B细胞系统免疫功能不全,故病情更为严重,属联合型免疫功能不全。
原发性免疫功能不全是先天的,且多数为遗传性,男性为显性遗传多见,大多数病例在15岁以前发病致命,其表现的疾病较多,现仅择典型者阐述。
B细胞免疫功能不全,例如血r球蛋白功能不全缺失症,见于男性小儿。临床表现为皮肤、内耳、鼻窦、肺和脑膜严重化脓性复发难治性感染,故早年夭折于感染,即使用γ球蛋白替代治疗,但最终仍死于慢性肺部感染。r球蛋白功能不全以Ig A缺乏最常见,临床表现为自体免疫性疾病,如红斑狼疮、甲状腺炎、类风湿关节炎,与腹部外科有关的是胃肠道出现癌肿和淋巴瘤。
先天性胸腺缺失属T细胞免疫缺陷,发病于新生儿,幼年死亡。
联合型T细胞和B细胞免疫功能不全占大多数原发性免疫功能不全,因为B细胞的发育仍有赖于胸腺,故体液免疫和细胞免疫是密切相关的。此种病例多在出生后即发生细菌性肺炎、细胞巨病毒肠炎,由于反复发作感染很少能生存超过2年。
其他如共济失调——毛细血管扩张综合征,其临床表现主要是中枢神经系统症状体征和反复发作肺部感染;Wiskott-Aldrich综合征表现为出生后半年内血小板减少和出血,此后发生肝脾肿大和各种感染。其根本病理是胸腺发育不全,有10%出现各种恶性肿瘤,患者生存时间短。此病为男性显性遗传。
以上例举先天性原发性免疫功能不全的临床疾病,其特点为出生后即有反复发作的各种感染和恶性肿瘤出现,显然与腹部外科关系较少。
二、继发性免疫功能不全
继发性免疫功能不全临床上十分常见,因而比较重要,它可以由于药物和放疗引起,也可以由于疾病所引起,如AIDS病,但是更多的是由于老年、糖尿病、肝病、肾病、恶性病、胰腺炎、Crohn病等导致营养不良所引起。
(一)医疗和药物引起免疫功能不全
恶性肿瘤用放疗和化疗能阻断细胞的代谢和生长,尤其是未成熟T细胞和巨噬细胞功能最易受影响,结果是免疫功能部分或完全抑制,机体易引起各种感染和新生物发病率上升。中性白细胞减少导致感染是最常见合并症。
器官移植病例由于抗排斥药物的长期应用和移植物对宿主的反应,进一步免疫功能受到抑制,使感染容易发生。除细菌外,病毒、真菌和原虫引起的感染,如细胞巨病毒、念球菌、曲霉菌、隐球菌、诺卡氏菌属、肺孢子虫属和弓形体属的感染往往是致命的,难治和反复发作的。
除感染外,肾移植病例资料表明癌肿发生率为2%~7%,与相应正常人群相比,其发病率高100倍。淋巴瘤是移植受体发生肿瘤最多的一种,其次为皮肤癌、黑色素瘤和Kaposi肉瘤。肿瘤的扩散和死亡率皆多于一般人群的10倍以上。
(二)AIDS病与感染(www.daowen.com)
AIDS患者反复发生重症感染合并症最终致死已为公众所认识。同性恋、静脉注射毒品和输注污染HIV的血液或血液制品皆是主要传播途经。HIV感染之初是无症状的,仅在血液中检出HIV抗体,经过一个长短不定的潜伏期后开始出现发热、疲乏、体重下降、腹泻和淋巴结肿大。淋巴结肿大应作活检,可用单克隆抗体发现病毒抗原,且可排除新生物。除淋巴系统、骨髓、肺间质表现病变外,AIDS患者尸检74%有中枢神经系统损害,其中30%为条件致病菌感染性病变。此外为HIV直接感染中枢神经系统损害和肿瘤病变。AIDS最常见继发病毒感染为细胞巨病毒,临床表现为胃肠道溃疡、间质性肺炎、肾小球肾炎、脉络膜视网膜炎和脑炎。很多病例可以说无一器官能幸免于细胞巨病毒感染。
AIDS病人常并存单纯疱疹病毒(HSV)感染和真菌感染,也常见分枝杆菌伴同感染,多数为严重播散性感染,也有病例是原有结核灶再活动,形成全身播散。AIDS病例主要死于感染,正常菌群中念球菌可以导致严重感染而死亡,其他如隐球菌、曲霉菌、肺孢子虫等。感染发生率高达70%,反复发作感染,故最终致死。肺孢子虫感染临床表现低热、干咳、呼吸困难和肺实质化,肺组织渗液中有寄生虫细小囊肿集聚成簇,用银染色显示并确定诊断。
(三)AIDS病与肿瘤
AIDS病例易发生肿瘤,以Kaposi肉瘤、非何杰金淋巴瘤、口腔和肛门鳞状上皮癌等为常见,免疫功能不全会引起继发致瘤性病毒感染,再引起特异性新生物。
AIDS病例以Kaposi肉瘤为最常见,病变表现在皮肤、黏膜、淋巴结和内脏。皮肤损害最先发现,为0.2~3cm大小、多发性、对称性斑疹、丘疹和结节,口腔黏膜损害亦易发现。Kaposi肉瘤源自淋巴管和血管内皮细胞,虽然对放疗和化疗皆敏感,但死亡率极高,根本在于免疫功能不全。非何杰金淋巴瘤在AIDS病例皆为B细胞型,病程进展快呈高度恶性,虽然化疗初治有效,但迅速再度发展恶化致死。
三、消化系统疾病与免疫
消化道的黏膜是阻止病原体入侵的屏障,它有其特有的免疫组织,即肠相关淋巴样组织(gutassociated lymphoid tissue.Galt)和胃相关淋巴样组织(gastric mucosa associated lymphoid tissue.MALT)。其主要功能是保护机体免遭侵害和对病原产生免疫应答,而对消化道正常菌群的抗原和食物抗原则产生免疫耐受,形成正常良好的免疫组织。Galt弥散分布于消化道黏膜,或集合成淋巴滤泡于咽部、回肠和阑尾为最丰富,在回肠即Peyer集合淋巴结位于黏膜内并深达黏膜下层。Peyer集合淋巴结含大量B细胞,其滤泡生发中心增值分化B淋巴母细胞,在滤泡之间为T细胞。除Peyer集合淋巴结外,整个胃肠道黏膜固有层内都散在分布大量淋巴细胞、浆细胞、NK细胞、巨噬细胞和肥大细胞。多数T细胞为CD4,多数B细胞和浆细胞分泌Ig A。黏膜固有层中存在淋巴细胞,多数是T细胞,对蛋白抗原产生免疫应答,并产生细胞因子促进上皮愈合并吸引炎性细胞聚集。黏膜下的T细胞和Peyer集合淋巴结中B细胞可进入肠系膜淋巴结转至胸导管和血循环,可将其携带的免疫信息传递至全身其他淋巴组织和淋巴细胞,经全身循环再回归进入支气管、泌尿、生殖、胃肠道黏膜固有层,此即归巢现象。故一种抗原免疫某处黏膜后,可使全身黏膜内淋巴细胞都得到其特异性免疫保护。
B细胞分化成熟为Ig A浆细胞,将sIg A分子释放至肠腔,不被肠道内蛋白酶破坏。又如胆管上皮分泌sIg A则进入十二指肠,故对胆管和小肠皆有保护作用。
肝脏接受门脉和动脉双重血供,也带来众多抗原负荷,如病原体、毒素、食物抗原和癌细胞。故肝脏对这些抗原如产生免疫应答,即可造成肝细胞损害,因此肝脏通过下调免疫应答,并诱导免疫耐受,但是病原体入侵肝脏若引起感染时则必需产生有效的免疫应答,以清除病原体,或发展成慢性感染。
以上是消化系统中免疫组织的一些基础知识,与腹部外科相关的免疫学疾病仅是炎性肠病,即克隆病(Crohn’s disease.CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis.UC),已见于本书其他章节。炎性肠病的病因尚不明白,炎性肠病的免疫学特征明显,用免疫学制剂治疗明显有效,提示为免疫介导此病。炎性肠病患者血清中存在抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutrophil cytoplasmatic antibody.ANCA),CD病例为5%~20%,UC病例高达50%~80%。CD患者小肠黏膜中TNF-α产生增加,如用抗TNF-α抗体治疗则病情明显好转。1998年美FDA批准用抗TNF单抗IgG1嵌合体即infliximab中和TNF并溶解效应细胞。重组人体IgG4抗TNF-α抗体和重组人体IL-10、IL-11也用于活动性CD治疗。
(一)自身免疫性肝炎
临床表现为肝硬变和阻塞性黄疸,虽然是内科黄疸,但常需外科会诊,故提出此病引起注意。国际上自身免疫性肝炎已有诊断标准,但基层医院并不了解。最重要的诊断标准有:存在自身抗体、高丙种球蛋白血症、遗传标志、无病毒感染标志、女性(占80%病例)和用免疫抑制治疗有效。血清中有多种自身抗体,如抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体。这些自身抗体与细胞外游离的自身抗原结合,形成免疫复合物激活补体,引起局部炎性反应,导致血管病变。故肝脏汇管区周围有淋巴细胞和浆细胞为主的炎性细胞浸润,主要是CD4 T细胞;此外局部肝细胞坏死,以CD8 T细胞为主。自身抗体滴定度在成人>1∶80时应高度怀疑此病。此病临床表现特点是间断复发性黄疸、肝脾肿大、腹水、蜘蛛痣和皮下出血斑。此外尚可有肝外自身免疫性病变,如胸膜炎、肺炎、心包炎、慢性肾小球肾炎、桥本甲状腺炎和溃疡性结肠炎等,形成复杂临床表现。临床上常常因诊断不定在内外科之间徘徊,实际上是内科疾病,用免疫抑制剂如糖皮质激素、环孢素A,并加用血浆过滤电泳清除血中高水平免疫球蛋白。
(二)原发性胆汁性肝硬化
又称肝内梗阻性胆汁性肝硬化,病变主要起于肝内细小胆管炎性进行性病变,在汇管区炎性反应使发生肝性胆汁淤积。此病最终因肝硬化、腹水、门脉高压和肝功能衰竭死亡。在病程早期即出现抗线粒体自身抗体是此病特征。原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎一样常见于中年女性,因黄疸、肝硬化、脾肿大和门脉高压而需外科会诊,而对血清中免疫自身抗体和来自胆管上皮的Ig M的检测则未进行。肝穿刺活检是早期确定诊断的关键。
(张应天)
参 考 文 献
1 Sorensen RU,Moore C.Antibody deficiency syndromes.Pediatr Clin North Am,2000,47 (6):1225~52 Review
2 Segal BH,Holand SM.Primary phagocytic disorders of childhood.Pediatr Clin North Am,2000,47(6):1311~38 Review
3 Weller IV,Williams IG.ABC of AIDS,Treatment of infections,BMJ,2001,322(7298):1350~4
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