第一章　腹部外科的休克

腹部外科临床常见的休克是低血容量休克和脓毒性休克。低血容量休克包括出血性休克、创伤性休克、大量丧失血浆的非细菌性腹膜炎和大量丧失肠液所致的低血容量症。腹膜腔内细菌性感染和肝、胆、胰等实质脏器细菌性感染也是脓毒性休克致死的重要原因之一。实际上，临床上所见腹部外科中各种休克都有不同程度的细菌参与的全身性感染的成分，一旦休克没有及时逆转或一开始就是重症休克，那么病例致死因素中都有感染存在。

休克是一综合征，特点是组织血流灌注不足或有血流灌注但组织不能利用氧和营养，以致引起细胞缺氧所致的代谢改变，如不及时纠正则导致细胞死亡和多器官衰竭结果。休克的发生可由于有效血容量不足和心排出量下降使组织血供灌注不足，或有血流灌注但组织不能摄取氧，其结果都是缺氧和乳酸酸中毒。任何病例出现生命器官组织血流灌注不足体征即为休克。当然，无此体征也不能完全排除休克存在，因为可能灌注良好而细胞不能利用，如脓毒性休克早期有些体征如皮肤的表现和少尿缺如，但缺氧、呼吸深快、代谢性酸中毒和低氧血症仍存在。

组织血流灌注不足的体征有：心动过速、心律失常、心电图显示心肌缺血、血压下降、周围毛细管充盈不良；神智状态改变，有躁动、冷漠至昏迷都可能表现；皮肤冷湿、青紫或苍白；高热或低体温；呼吸深而快，血气分析有呼吸性碱中毒、代谢性酸中毒和低氧血症；少尿出现。虽然这些体征都很容易认识和确定，但临床上有些医师总是等收缩血压下降至80mm Hg（10．7kPa）的报告才下休克的诊断，有的要求收缩压下降30～40mm Hg（4～5．3k Pa）或＜90mm Hg（12k Pa），而不去亲自检查病人的理学特征。这些传统的观念和不重视自己临床观察的恶习，至今仍存在于一些医院的临床中。显然这是半个世纪之前对休克的认识流传至今不变的结果，当时认为：休克＝创伤＋低血压＝死亡。实际上当时对临床体征的全面描述是细致的，而血压计是唯一可利用的监测血液动力学的仪器，因此把血压下降作为判断休克最重要的指标，而错误在于把血压下降当作唯一关键性指标。腹腔内出血或胃肠道出血时，尤其是青年病例，虽然已处濒危休克状况，在平卧时血压仍可保持在正常范围而仅有心动过速。因此有未经良好训练的外科医生不认识休克而请内科会诊心动过速的怪事，休克体征已充分展示而不认识，反映外科教学中忽视基本理论和勤于实践的错误倾向和后果。

动脉血压是组织血流灌注的动力，血压＝心排出量×全身血管张力；而心排出量＝心率×每搏心排出量。心率＜45／min或＞160／min皆使心排出量下降，前者是由于心率太低，后者是心每搏排出量显著下降。心每搏排出量决定于前负荷和心肌收缩力，前负荷下降主要由于有效血容量下降；心肌收缩力下降最多见的是心肌缺血损害，但也可由电解质、药物和炎症抑制因子引起。全身性周围血管阻力下降常见于脓毒性休克早期、药物作用、脊神经根阻滞或脊柱创伤。因此影响血压的原因众多。显然组织灌注压力下降也是组织得不到有效供血的主要原因。但组织有效的血流灌注在于血流能通过充分开放的毛细血管网、血液释放氧和组织摄取氧的能力，而不单纯是血流灌注压力。因为出血后交感神经兴奋的结果是阻力血管的收缩使血压维持而组织缺氧加重，这是最根本的变化。

传统仍以休克的原因来分类。出血性休克和创伤性休克实际上都是低血容量性休克，在腹部外科中更应对脓毒性休克重视。实际上持续休克未及时逆转或重症休克时，休克所产生的病理生理变化已不再是其病因所表示的意义，治疗上也不能单纯针对病因处理。

第一节　休克的液体复苏

不但低血容量致低血流灌注是休克的主要原因，而且无低血容量的休克进展后也有继发性低血容量症。例如脓毒性休克时可有大量细胞外液自血管内渗出进入组织间隙，故脓毒性休克后必然也产生低血容量而进入心排出量低和外周阻力高的脓毒性休克，因此休克液体复苏是处理此两类休克的关键，即使脓毒性休克也需要输液复苏。在液体治疗中过去有“出多少输多少”和“出什么输什么”的说法，这是错误的，但迄今没有明文肃清。休克发生后不但有毛细血管床内皮细胞损害发生渗出使血容量进一步下降，同时有组织间液也进入细胞内，这是由于钠离子进入细胞的后果，因此液体复苏应该是首先补充细胞外液，而不是血管内血浆；失血性休克时首先也应补充细胞外液而不是血液。临床上应该用近似细胞外液的平衡液或复方氯化钠液。休克发生后进行液体复苏必然形成液体正平衡，病人体重在休克后迅速增加，可能出现浮肿、眼睑水肿，此时这并不意味病人有效血容量已足够或输液太多，这仅说明细胞外液已得到补充，创伤出血或感染所致炎性介质的释放对全身毛细血管床作用的后果，即渗出和组织间隙液体扣押和细胞内液钠和水的增加。有效血容量是指每分钟流入心脏的血液，这比全血总量更重要，因为心排出量决定于此。

在谈论出血性休克时提出失血量占全血量的百分比来区别休克严重程度是本末倒置、临床上无价值的区分法，导致教学中产生错误的观点。因为临床上医师只能从休克的体征和对复苏的反应来判断失血性休克的程度，急诊病例不是也不可能事先知道体重、全身血量和失血量占百分比后再来判断休克的严重程度。在实验条件下失血性休克单纯补给失血是不能逆转休克的，必须要用含钠溶液。休克复苏中输入全血和液体总量肯定需要超过失血量，否则不能逆转。失血性休克程度愈重则补充钠盐量愈多，液体正平衡更明显。但只要心、肾功能复苏后保持良好，是不会发生肺水肿的。肺水肿的原因有心源性的（左心衰竭）或是成人呼吸窘迫综合征（ARDS），除此之外并无复苏输液过多是原发因素引起者。重症休克复苏所用平衡液量更大，浮肿、体重增加和眼睑水肿也更明显，它仅仅表明细胞外液的扣押（sequestration）量大，而不是输液过多本身的后果，造成一大批医师具有这种观点的主要原因是传统教育上简单地把Starling假说来对待复杂的迄今尚未完全明白的休克后内皮细胞的损害及其后果。如果用Starling假说按体外半透膜实验结果，即毛细血管内外胶体渗透压和灌注压力差值来解释指导休克复苏，必然强调胶体液或白蛋白液的使用和反对大量含钠晶体液复苏，这样就达不到补充细胞外液的要求，休克不能逆转。除已出现肺水肿体征外，休克病例应立即静脉输入2 000m L平衡液在20min内输完。只有在高龄和已有心、肺、肾疾病情况下，才应在中心静脉压监测下5～10 min内一次推注50～200m L液体，观察CVP的变化和循环状况是否好转。只要CVP没有上升，即使原有CVP指数较高，仍可再次推注液体作此负荷试验。出血性休克在快速补给平衡液的同时应作血型的交叉实验，但是否输血应检查血细胞压积比（HCT）为准。HCT应保持在0．30±0．05，HCT ＜0．25时应考虑输血，HCT≤0．20时必须输血，HCT＞0．35时不应输血，HCT＞0．45时表明血液浓缩或丧失血浆或细胞外液引起低血容量症，应加速加量平衡液输入。

出血性休克液体复苏应同时或及时制止继续出血，否则复苏后果是加速出血或再次出血使死亡加速。根据实验结果，用平衡液或复方氯化钠溶液复苏出血性低血容量症，其用量是出血量的3倍。因为细胞外液不仅是血浆，还有其3倍量的组织间隙。

正常人急性失血500m L可以无症状，但交感神经兴奋使阻力血管收缩和窦房节兴奋致心动加速，CVP和血压无变化，因此只要补给平衡液1 500m L，只要求HCT在0．30±0．05，康复期病人能迅速自动补充血红蛋白无须补血，故择期手术病例术前HCT若尚正常，术中补充2袋全血（600m L）是完全可以免除的，因为输血带来的感染传染病的危险远远超过此种量的失血引起的暂时不良影响。因此择期腹部手术病人术前HCT正常时，备血600m L供术中输用在实际上是多余的、不合理和有危险性，因此是得不偿失的。

第二节　高渗钠盐液的应用

自1980年De Felippe首次报告用7．5%氯化钠溶液按4m L／kg静脉推注逆转难治性休克12例后已15年。我们在实验基础上于1985年同样用于临床。历经18年之久，这种高渗钠盐液已为普外科医师普遍接受而经常应用。高渗钠盐液应用的优点主要是输液量少而争取了复苏时间。在定量输液泵尚未普及基层的今天，7．5%氯化钠液200～250m L应在5min内注射完毕。不少病例在急诊室给予平衡液后直接进入手术室时休克未能逆转，麻醉师不敢立即全麻插管，此时高渗钠盐液推注就能在2～3min内立即复苏，导尿管开始滴尿，血压回升，脉搏减慢，软组织征好转，血气分析和CVP皆可转向正常。国外把7．5%氯化钠液用于创伤病例在直升机上复苏中使用。高渗钠溶液不但使组织间隙液体进入血管，主要是细胞内液回归到组织间隙中，补充了细胞外液的不足。此外高渗盐水有正性心力作用和心、肺、脑、肾阻力血管扩张作用。但是正如应用等渗平衡液复苏一样，复苏后手术止血仍为必要和不能延缓的，液体复苏仅仅为手术创造一个较好条件而已。如果出血不及时制止，复苏的结果是继续出血和再次休克导致加速死亡。高渗盐水复苏若在其他复苏失效时使用，就不能显示高渗盐水的优势所在。它的特点是迅速复苏而不是在难以复苏的休克时用之，主要是输液量小故能在短时间内快速给予。实际上也不能因此而不用等渗盐水而替代之。看来临床上低血容量性休克用高渗盐水复苏的价值已充分肯定，而其他原因休克的临床报道相对为少。

第三节　脓毒性休克（Septic shock）

一、定义的统一

1991年美国胸科医师协会（ACCP）和危重医学协会（SCCM）讨论制定了有关脓毒性休克等定义并公布，此后就获得一致的认可，也就得到统一。

任何炎性反应若不仅局限于局部，出现全身性炎性反应时名为全身性炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrom，SIRS），其诊断根据：①体温≥38℃或≤36℃。②心率≥90／min。③呼吸≥20／min。④白细胞计数≥12 000／mm3或≤4 000／mm3。此4项中有2项或以上者即可诊断为SIRS。当SIRS是由感染引起者即脓毒症Sepsis。重症脓毒症Severe Sepsis的定义为脓毒症出现器官功能不全。各器官功能不全指：

1．心血管功能不全　心率上升、血压下降、中心静脉压上升和肺动脉楔压上升。

2．肾功能不全　少尿、无尿或血肌酐上升。

3．呼吸功能不全 PaO2≤60mm Hg、SaO2≤0．90和PaO2／FiO2≤300mm Hg。

4．凝血功能不全　血小板计数下降、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间延长（＞25%）。

5．中枢神经系统功能不全　有神志模糊。

6．代谢失衡　有不能解释的代谢性酸中毒。

用器官功能不全（dysfunction）一词，不建议用器官衰竭（organ failure）一词。

脓毒症病人出现低血压经复苏和用血管活性药物后，仍存在少尿、代谢性酸中毒和／或神志模糊，仍有低血压存在则定为脓毒性休克（septic shock），也属重症脓毒症。重症脓毒症指至少有一个器官功能不全的脓毒症。

菌血症是指循环血液中可检出细菌。原有脓毒血症一词应弃用。

腹腔内感染是外科最常见病，也是脓毒症发生的感染主要来源处。

二、脓毒症和脓毒性休克的病理生理学

脓毒症发展为重症和脓毒性休克的病理生理学早已有大量研究，但是很多研究结果在临床上未能证实其效果。近年来对活化蛋白C（Activated Protein C）的研究是在临床研究上取得显著疗效，转而确定脓毒症发展为重症后出现器官功能不全的病理生理机制，得到实验研究与临床实效的统一，也是迄今唯一确认治疗重症脓毒症有一定疗效的药物。

脓毒症时由于细胞素释放，使毛细血管内皮细胞和血小板产生纤维蛋白溶酶原活化抑制物－1 （Plasminogen activator inhibifor－1，PAI－1），它抑制微循环毛细血管中凝血后发生的纤维蛋白溶解（fibrinolysis），使凝血不液化，微循环障碍就发生凝血后不能再液化。脓毒症时机体产生于前炎性细胞素（Proinflammatory Cytokines），即TNF、IL－1、IL－6等，这些细胞素有连锁反应和互相加强其作用的特点，使内皮细胞损害形成微血栓。如果机体有足量纤维蛋白溶解酶存在，凝血栓中纤维蛋白溶解，则微循环可以复通。但是由于PAI－1的产生抑制了纤维蛋白的溶解。这与腹腔内出血形成凝血块后，又迅速被腹膜内皮细胞产生溶纤维蛋白原溶解纤维蛋白，使凝血块液化，因而能从腹腔穿刺中得到不凝固的血液的道理是一样的。

微循环阻塞加重，组织缺氧严重，必然逐步使器官功能丧失。因而主要病理生理变化在于抗凝血和凝血之间的失衡，溶纤维蛋白酶原作用和抑制此酶的作用之间失衡。如果能逆转此种失衡就能阻止器官功能的恶化。历年来临床上已试用过多种抗凝血或溶解凝血的药物，如肝素和链激酶素等，但临床应用结果使人失望。

蛋白C为肝分泌的一种糖蛋白，它能阻止纤维蛋白形成。重症脓毒症时蛋白C水平下降，使抗凝减弱。蛋白C遇凝血即活化成活化蛋白C（Activated Protein C，APC），蛋白C水平下降使APC水平也下降，这些机制的确定仍有赖于重组人体活化蛋白C的制成和跨国多医疗中心大宗病例前瞻性随机对比试验，即PROWESS试验（recombinat human activated protein C worldwide evaluation in severe sepsis）这是一个3期试验，是随机双盲对照研究，证明APC治疗重症脓毒症和脓毒性休克的有效性，以致提前中断此试验，并获美国FDA批准临床应用。这一临床试验成功转而也奠定了其病理生理学机制的认定，但是临床应用后也证明用rh APC后有出血危险性增加的情况。

三、重症脓毒症和脓毒性休克的治疗

脓毒症可以自限和缓解，也可以进入重症脓毒症和脓毒性休克，脓毒症时周围血管扩张，外周阻力下降，毛细血管内血浆渗出，有效血容量下降，心肌收缩力受抑制，全身性分解代谢明显增加。开始时血液动力学是为高排出量低外周阻力，由于有效血容量（即回流至右心的血量）下降。转变为低排出量高外周阻力的模式。此时都发展为重症脓毒症，在此之前进行积极合适的治疗则是脓毒症治疗的“黄金时刻”。

脓毒症的根本有效治疗是及时解除感染。就腹部外科而言，例如急性化脓性梗阻性胆管炎要立即切开胆管引流脓液，又如膈下脓肿应及时引流。这些都是抗生素治疗不能替代引流的范例，但是总是可见到一些医师没有执行这些原则，不断地更换抗生素，以致病人不治而死。

按腹部外科范围的重症脓毒症治疗，本节仅讨论液体治疗及血管活性药的应用、低剂量皮质醇治疗相对性肾上腺功能不全和rh APC治疗三项。

（一）液体治疗及血管活性药的应用(www.daowen.com)

重症脓毒症或脓毒性休克的液体治疗中最常见的错误是液体复苏用量太少和太迟。其主要原因是不明白重症脓毒症时与创伤和出血同样发生严重的低血容量症。输入的液体无论是胶体或是晶体液并不全部保留在血管内，血管内液体不断地从毛细血管渗出，因而回流至右心的有效血容量仍不足。这在腹腔内感染尤为明显，形成液体治疗中正平衡，即输入量大大超过各种排出量总和。

常用的复苏指标如血压、脉搏、尿量、呼吸、红细胞压积比（HCT）、血电解质测定、SPO2和心电监测能大致判断液体复苏是否成功。但是要判断危重病人尤其是脓毒性休克和重症脓毒症时，存在组织中供氧和需氧之间的失衡导致组织低氧和缺氧的程度是不够的。应该同时监测心前负荷（CVP）和后负荷（PAWP）、心排出量或心脏指数、混合静脉血氧饱和度、动脉血气分析和乳酸盐浓度，才能评估供氧和需氧之间失衡。

但是腹部外科病人在ICU之外或进入ICU之际就施行留置肺动脉导管作混合静脉血饱和度SvO2、PAWP和心排出量测定是不实际的。实际上近年来已有不少异议认为肺动脉插管检查弊大于利，心排出量测定倾向于应用非侵入性多普勒超声实时检查。即使进入ICU后也不是普遍应用肺动脉飘浮导管，而改用中心静脉插管和动脉穿刺留置针，测定CVP、MAP、中心静脉血气分析和动脉血气分析和乳酸盐测定。

脓毒性休克或重症脓毒症病例皆应常规给氧，但PaO2／FiO2≤300mm Hg时或Sp O2≤0．90时应提高FiO2至0．60，这就要求立即插管用呼吸机支持。并用镇静药和肌松药。鼻腔或面罩给氧不易达FiO2 0．40。

液体治疗目的为CVP＝8～12mm Hg，如＜8mm Hg则用输液泵加大输液量，如MAP＜65mm Hg则立即加用微量泵输注去甲肾上腺素或多巴胺，要求MAP≥90mm Hg。

液体治疗基础上如中心静脉氧饱和度（Sc V O2）仍小于0．70，则考虑输RBC至HCT≥0．30。如仍不能达到SvO2＝0．70，则增加FiO2至1．0和用微量泵输多巴胺10μg／（kg·min），增加心肌收缩力，并继续输液。

根据PaO2／FiO2和PaCO2调正呼吸机参数。

检查肝、肾、血糖和凝血酶原时间、部分凝血酶原时间。

总之，脓毒性休克和重症脓毒症病例应及早作动脉穿刺留置针和中心静脉插管测压并作动脉血和中心静脉血气分析。输液要求用泵记录每小时入量，导尿管记每小时出量，血管活性药用微量泵定量输入。当尿量为＜0．5m L／（kg·h），收缩压≤90mm Hg，MAP≤65mm Hg时除积极输液和加用7．5% NaCl 4m L／kg外，可加用多巴胺5～10μg／（kg·min）。

1．液体治疗中液体的选择　液体治疗的一线用药，首选平衡液，也可以用复方氯化钠或生理盐水。开始输液速度成人为30min内给1 000m L，最初6h输液量都在5 000m L左右。ScvO2水平高于混合静脉血氧饱和度（SvO2）约5%～13%，但ScvO2在治疗开始时大多在0．50左右。此时除输液外，用多巴胺和输红细胞提升HCT达0．30，并且提高FiO2至1．0，4～6h后再考虑下调FiO2至0．60。如此则多能使ScvO2达0．70以上。如SaO2也达0．95，则可以说供氧和需氧失衡已逆转。但动脉乳酸盐值仍不能立即回落到＜2mmol／L，BE也需等待尿量充足后才逐渐恢复。

选用胶体和晶体液的争论迄今未停止。但是用含钠晶体液为一线用药复苏扩容已成为绝大多数专家的统一意见。液体复苏后液体的正平衡十分明显，如果用高渗盐水7．5% NaCl液4m L／kg就可以明显减少正平衡值，这有利于减少组织间液和细胞内液的液体扣押（Sequestration），有利于减少组织水肿和PaO2值提升。7．5%氯化钠液4m L／kg一次推注，可以在24h内重复应用。它可以立即提升MAP，增加心肌收缩力，减少肺动脉和肾动脉阻力，故有利于肺泡灌流量和尿量增加。高渗盐水主要优点是在几分钟内逆转低血压和低血流灌注，缺点是不能持久，必须后继扩容，应用2次剂量后必须复查电解质，血钠以155mmol／L为高限。

脓毒性休克复苏中用高渗盐水时伴用胶体溶液可以明显延长提升MAP和利尿效果。常用羟乙基淀粉液，但用量应限于1 000m L内为安全。胶体液有右旋糖酐、羟乙基淀粉和明胶制剂，研究证实并无某种胶体优于另一种；其分子量大和小决定胶体停留体内时间，市售溶液中实际上是各种分子量混合物，标明低分子量者仅指低分子量成分占多而已。

危重病例应用白蛋白溶液作为胶体液复苏扩容的研究，经Meta－分析结果证明并无任何优点，缺点是死亡率稍有增加和价格昂贵。

2．液体治疗中血管活性药的选用　脓毒性休克复苏与创伤或出血性休克不同的是常常输注血管活性药物而创伤或出血性休克复苏中一般应列为禁忌。

多巴酚丁胺是一种纯增加心肌收缩力药物，脓毒症时患者有心肌抑制存在，故常用，其剂量为20μg／（kg·min），需用微量泵输注。苯肾上腺素是一种纯末梢血管收缩药，主要是提高外周阻力用以提升MAP，在外周阻力明显降低时也可以考虑使用。外周阻力计算程式是SVR＝80（MAPCVP）／CO，MAP和CVP都以mm Hg计算，心排出量（CO）以L／min计。SVR正常值为900～ 1 500dynes／（s·cm5）。可见SVR与CO成反比，而与MAP和CVP差值成正比。当CO下降时SVR必然上升，此时首选多巴酚丁胺提升CO和积极输液，而不是用苯肾上腺素增加血管收缩提高外周阻力。多巴胺是处于多巴酚丁胺与苯肾上腺素之间的药物，低剂量时5～10μg／（kg·min）有增加心肌收缩力提升CO药效，超过＞10μg／（kg·min）属大剂量时就没有正性心力作用，而有增加外周血管阻力作用，尤如苯肾上腺素。长期以来认为低剂量多巴胺能扩张肾血管，有增加尿量作用，现在已否定，因为在脓毒性休克临床上看不到此种正常机体的效应。去甲肾上腺素与多巴胺相似，也有正性心力作用和外周血管收缩增加阻力作用，它使小静脉收缩，有利于回心血量的增加。去甲肾上腺素单独使用时剂量为10μg／（kg·min）；如果已用多巴胺而效果不明显时，可加用去甲肾上腺素，此时其剂量为2μg／（kg·min），如果MAP未有上升效应，可增加剂量增幅为3μg／（kg·min），直至MAP＞65mm Hg，去甲肾上腺素剂量宜在20μg／（kg·min）为安全上限。多巴胺是去甲肾上腺素的前体，故此两种药性质相似，低剂量时强心作用，高剂量时收缩血管床作用明显。目前临床上仍以多巴胺低剂量为一线脓毒性休克用药，伴随液体复苏同时给予已为常规。

（二）低剂量皮质醇治疗脓毒性休克伴相对性肾上腺功能不全

危重病例过去一度用药理学剂量皮质类固醇治疗，由于有增加感染和加重感染的危险，且死亡率未有下降，故不主张应用。但是仍有应用皮质类固醇限于短时间（24h内），认为可能不影响感染的发生或加重。但是此种应用是否有益并无证据。

2000年Annane等报告脓毒性休克病例用促皮质激素刺激肾上腺皮质，测定用药前和用药后30min、60min血皮质醇水平，测算皮质醇最大上升幅度△MAX值。脓毒休克28d总死亡率为58%。统计分析表明用促皮质激素前（TO）血皮质醇＞34μg／d和△MAX＜9μg／d二项为死亡危险的独立因素。当TO＜34μg／d L，ΔMAX＞9μg／d病例，其死亡率最低（26%）；TO＝34μg／d L，ΔMAX≤9μg／d或TO＞34μg／d L，ΔMAX＞9μg／d时，其死亡率为中等水平（67%）；当TO＞34μg／d L，ΔMAX≤9μg／d时死亡率最高（82%）。因此提出脓毒性休克时，TO＞34μg／d L，ΔMAX＜9μg／d属相对性肾上腺功能不全状态。

2002年Annane等又报告脓毒性休克有相对性肾上腺功能不全时，用低剂量皮质醇治疗，进行多中心随机对比双盲试验，法国19个ICU共300例脓毒性休克病例中229例属相对性肾上腺功能不全，115例用皮质醇50mg i．v．Q．6．h加氟氢可的松50mg p．o．QD共7d，安慰药组114例。结果28d死亡率治疗组为53%，安慰药组为63%，OR．0．67，95% CI．0．47～0．95，p＝0．02，治疗组无不良反应增加，NNT＝7。2003年危重医学年会认为可列入循证医学结果。

（三）重组人体活化蛋白C（Recombinal human activated protein C）

重症脓毒症和脓毒性休克的基本病理变化是广泛的血管内皮细胞损害和多器官功能不全，死亡率高达50%，活化蛋白C是一内源性蛋白，它有促溶纤维蛋白、抑制血栓形成和抑制炎性反应的作用，是重症脓毒症时凝血形成于微循环和炎性反应的重要调解物。活化蛋白C是蛋白C遇纤维蛋白酶原后的凝血调节蛋白，脓毒症时此种转化为活化蛋白C过程受损，且凝血调节蛋白也被炎性细胞素下调。故多数脓毒症病人血清蛋白C水平下降，与死亡风险相关。rh APC（Drotrecogin alfa）在重症脓毒症的二期临床试验中已证明用rh APC后血浆D－二聚体和血清IL－6水平即下降。前者是凝血的标记物，后者为炎性反应的标记物，其下降的幅度与rh APC用量相关。

2001年Bernard GR等报告重症脓毒症应用rh APC的3期临床试验。这是一项多中心随机双盲有安慰药对照的共11个国家164个医疗中心参加的大宗病例试验。病例全属重症脓毒症，至少有一项器官功能不全持续超过24h病例。入选病人有严格标准，有出血危险病例、临终病例或预计生存＜28d者除外。此外HIV感染CD4计数≤50／mm3病例、器官移植、慢性肾衰、肝硬化有黄疸腹水和急性胰腺炎未有感染者皆除外。共1 690例，rh APC组850例，安慰药组840例，两组病例皆75%以上有≥2器官功能不全，皆是以肺和腹部器官功能不全为主；两组病情以APACHEⅡ评分相似，血浆D－二聚体和血清IL－6上升分别为99．7%和98．5%病例。rh APC用量为24μg／（kg·h）共96h输注，安慰药为0．1%白蛋白液。28d死亡率安慰药为30．8%，rh APC组为24．7%，P＝0．005。用rh APC后首5d内，PaO2／FiO2较安慰药显著为高P＝0．01；MAP＞70mm和停用血管活性药者显著增多，P＝0．019。凡APACHEⅡ评分≥25、＞50岁和有多器官功能不全者死亡率绝对下降13%，NNT＝8。用rh APC后第1、4、5、6、7d测D－二聚体和IL－6值皆比安慰药组显著降低，分别为P ＝0．009，P＝0．025，P＝0．017，P＝0．016，P＝0．022。rh APC并发症为出血，发生率为3．5%，安慰组为2%，P＝0．06。出血在96h连续输注中APTT皆＞120s，凝血酶原时间INR＞3．0；出血病例中颅内出血为2例，安慰药组为1例。

虽然入选病例已除去有出血史和可能出血病例，但是rh APC应用中出血危险仍不容忽视。

rh APC是第一个生物学制剂已被证实对重症脓毒症治疗是有效的，它的成功经历20年研究和超过20项临床病例RCT研究才获得。

（张应天）

参 考 文 献

1 Stephen G，Jenkinson etal．Gritical Care．New York：Churchill Livingstone Inc．1990．43

2 Shires GT．Principles of trauma Care 3rd ed．Mcgraw—Hill Inc．New York 1985．3

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