在活细胞中，氨基酸以高速率组装成蛋白质。例如，大肠杆菌细胞在37 ℃，5 秒内就可以合成一个包含100 个氨基酸残基的、完整的具生物活性的蛋白质分子。这样的一条多肽链是怎样形成其天然构象的呢？让我们保守地假定，每个氨基酸残基平均可以形成10 种不同的构象，那这条多肽链就有10100种不同的构象。我们也可同时假定，蛋白质通过随机的过程自发折叠，在这个过程中，蛋白质尝试主链上每个单键的旋转产生的各种可能的构象，直到找到其天然的、有生物活性的形式为止。如果一种构象用可能的最短的时间来尝试（10-13秒，或单个分子振动所需要的时间），那要尝试完所有可能的构象将用去大约1077年。因而蛋白质的折叠不可能是一个完全随机的，反复试错的过程。这里肯定存在捷径。Cyrus Levinthal 于1968 年第一次指出了这个问题，因此有时又称Levinthal悖论（Levinthal’s paradox）。

毫无疑问，一条大的多肽链的折叠路径是非常复杂的，还没有研究出指导这个过程的所有法则。不过，经过广泛的研究，已有了几种可能模型。在其中一种模型中，折叠过程被看作是分等级的，局部的二级结构首先形成。在我们讨论二级结构时已经提到的限制因素的指导下，某些氨基酸序列折叠成α-螺旋和β-折叠片。这遵循于更大范围的相互作用，例如两个α-螺旋聚集在一起形成稳定的二级结构。然后是较长程的相互作用，如两个α-螺旋靠近，形成稳定的二级结构。这个过程将持续到完整的结构域的形成，以及整个多肽链折叠。在另一种模型中，折叠是由多肽链自发塌陷形成密实的状态引发的，并由非极性残基之间的疏水相互作用所介导。此“疏水塌陷”（Hydrophobic collapse）产生的这种状态，可能有大量的二级结构，但是许多氨基酸侧链都并没有完全固定。这种塌陷构象状态经常被称为熔球（Molten globule）。

大多数蛋白质可能同时通过上述两种模式过程而折叠。一群多肽分子不是遵循一个单一的途径，一群多肽分子可能殊途同归，随着不同的、部分折叠的构象体数量的减少，折叠就接近完成。在热动力学上，折叠过程可以看作是一种自由能漏斗。未折叠状态以高度的构象熵和相对较高的自由能为特征。随着折叠的进程，漏斗越来越变窄，代表了存在的构象种类的数目不断减少。在自由能漏斗两侧存在的小的凹陷，代表了那些可以短暂减缓折叠过程的半稳定的中间构象体。在漏斗的基部，一群折叠中间物已经减少到一个天然构象（或是一组天然构象中的一种）。(www.daowen.com)

蛋白质折叠的缺陷，可能是许多人类遗传紊乱的分子基础。例如，囊性纤维化（Cystic fibrosis）就是由一种膜结合蛋白，囊性纤维跨膜介导调节因子（Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的缺陷造成的。它是一种氯离子通道蛋白。最常见的囊性纤维化变异是CFTR 中第508 位的苯丙氨酸残基的缺失，它造成了不正确的蛋白质折叠。胶原蛋白中的许多疾病相关突变，也引起折叠缺陷。对蛋白质折叠的进一步理解，可能会促进对这些和其他多种疾病的新的治疗方法的产生。