在蛋白质结构情形下，稳定性这个词被定义为维持天然构象的趋势。天然蛋白质只是一定程度上的稳定；在生理条件下，区分典型蛋白质的折叠和非折叠状态的△G 的范围只有20～65 kJ/mol。理论上，一条特定的多肽链可取无数不同的构象。结果，蛋白质的非折叠状态以高的构象熵（Conformational entropy）为特征。这个熵值和多肽链的许多基团与溶剂（水）之间的氢键相互作用，趋向于使蛋白质维持在非折叠的状态。抵消这些效应并稳定天然构象的化学作用力包括二硫键和弱（非共价）相互作用力（氢键、疏水互作和离子相互作用）。认识到弱键的作用，对我们理解多肽链怎样折叠成特异的二级结构、三级结构，以及怎样和其他蛋白质形成四级结构特别重要。

破坏一个共价单键需要200～460 kJ/mol 的能量，而破坏一个弱相互作用力仅需要4～30 kJ/mol 的能量。蛋白质天然构象的单个共价键，如连接多肽链不同部分的二硫键，明显比单个的弱相互作用力要强得多，然而弱相互作用力却是稳定蛋白质的最主要的作用力，这是因为它们的数目众多。通常，自由能最低的蛋白质构象（即最稳定的构象）就是弱相互作用力数目最多的一种构象。

但是，一种蛋白质的稳定性却不是其内部形成的弱相互作用力的自由能的简单加和。一个折叠的多肽链中的每个氢键成键基团，在折叠之前都与水形成氢键；在蛋白质分子内每形成一个氢键，就意味着同一基团与水之间的氢键（强度相近）被破坏。由一个特定的弱相互作用力提供的这种净的稳定性，或者说是折叠状态和非折叠状态值之间自由能的差，可能接近于零。因此，我们必须找出其他理由来解释为什么蛋白质的天然构象的形成是有利的。

我们发现，弱相互作用力对蛋白质稳定性所做的贡献可以从水的性质去理解。纯水中形成了氢键结合的水分子网络。其他分子间形成氢键没有水分子之间形成氢键的能力大，所以存在于水溶液中的其他分子会打破水分子间的氢键。当水包围疏水分子时，氢键的最佳的排列会导致邻近的水形成高度结构化的外壳或溶剂化层。溶剂化层中水的有序性的增加与水的熵值降低相关。然而，当非极性基团聚集在一起时，溶剂化层的程度会下降，因为每个基团不再将整个表面暴露在溶液中，结果就有利于熵值的增加。这个熵值是水溶液中疏水基团结合的主要热力学驱动力。因而疏水氨基酸侧链趋向于聚集在蛋白质分子内部而远离水分子。(www.daowen.com)

在生理条件下，蛋白质分子内氢键和离子相互作用的形成大都是由同样的熵效应驱动的。极性基团通常与水分子形成氢键，因而溶于水。然而，纯水中每单位质量的氢键数量通常比其他液体或溶液多。即使是极性最强的其他分子，它们的溶解度也受到限制，因为它们的存在造成了单位质量净的氢键数目的减少。因此，在某种程度上，极性分子周围也会形成结构性的溶剂化外壳。即使大分子内两个极性基团之间氢键或离子键的形成所释放的能量大部分被这些基团与水之间的相互作用的破坏而抵消，分子内相互作用形成时结构化的水分子的释放为折叠提供了熵性驱动力。当蛋白质内弱相互作用力形成时，净的自由能变化来自因疏水表面的包埋而引起的周围水溶液的熵值的增加。这就远多于弥补当多肽链被迫形成单一的折叠构象时构象熵的极大减少。

很明显，疏水相互作用在稳定蛋白质的构象中很重要。蛋白质内部通常是一个充满疏水氨基酸侧链的密实核心。蛋白质内部任何极性的或带电荷的基团都要有与之形成氢键或离子键的合适的基团存在，这也是很重要的。一个氢键对天然结构的稳定性作用好像不大，但是如果在蛋白质的疏水核心中存在一个带电荷的基团或形成氢键的基团，而又没有与之匹配的基团，这是非常不稳定的，以至于含有这样基团的构象在热力学上是不能实现的。这样一个基团在与周围溶液中的基团结合时产生的有利的自由能的变化要比折叠和非折叠状态之间自由能的差异大。另外，蛋白质中基团是协同形成氢键的。一个氢键的形成有助于其他氢键的形成。氢键和其他非共价相互作用力对稳定蛋白质构象所做出的整体贡献，人们仍然在评价。形成离子键（盐桥）的带相反电荷的基团之间的相互作用也可能对某些蛋白质的一种或多种天然构象有稳定作用。

本章中概述的许多结构模式反映了两个简单的规则：（1）疏水残基主要包埋在蛋白质内部，远离水；（2）蛋白质内氢键的数目达到最大值。不溶的蛋白质和膜内的蛋白质因其所起的功能和所处的环境不同，所以遵循的规则有些不同，但弱相互作用力仍然是其关键性的结构要素。