前文阐述了ALDH2的心脏保护作用,以及ALDH2对于亚洲人群心血管疾病防治的积极诊疗意义,那么ALDH2究竟是如何保护心脏的?俗话说,知己知彼,百战不殆。掌握ALDH2保护心脏背后的机制,才能有的放矢进行心血管疾病的诊疗,获得理想的疗效。
首先,看一下ALDH2具体是如何通过调控酒精代谢缓解心肌损伤的。长期大量饮酒之所以会对心肌细胞造成明显损害,其代谢产物乙醛当为罪魁祸首,该类损伤的典型病理表现为心肌细胞肥厚和收缩功能障碍。具体机制为乙醛损害心肌的收缩偶联,抑制内质网Ca2+释放;Ca2+作用是把兴奋的电信号转化成为收缩的机械活动,发挥了极为重要的中介作用,抑制Ca2+释放抑制收缩活动。
那么ALDH2是如何对抗乙醛相关的心肌不良作用呢?当心肌细胞高表达线粒体ALDH2时,细胞内的乙醛会由于ALDH2的解毒作用而无法产生活性氧,心肌的凋亡率也会大幅降低。在具体机制环节,已有动物实验证明,长期大量饮酒会导致心肌肥厚、收缩障碍;而如果将ALDH2基因转入小鼠胚胎细胞内,其成年小鼠体内ALDH2呈现高表达状态,此类小鼠对长期大量饮酒则表现出很好的耐受性,心肌损害明显轻于ALDH2基因正常的小鼠。除此之外,长期大量饮酒所导致的心肌受损表现也与心肌细胞胰岛素抵抗、糖耐量降低、心肌糖摄取减少等糖代谢紊乱事件有关;而过表达ALDH2基因可以显著减轻酒精所引起的心肌细胞胰岛素抵抗。需要指出的是,虽然长期大量饮酒可以导致心脏功能障碍甚至出现酒精性心肌病;但大量研究发现,小量饮酒则可对心脏产生保护作用。这是因为小量饮酒可提高细胞线粒体内ALDH2的活性,增加体内的HDL—C水平,改善心肌的能量代谢;而大量饮酒则使ALDH2的酶活性受到抑制。但如果敲除小鼠体内的ALDH2基因,即使是少量饮酒也可对心肌细胞产生明显的损伤作用,这表现在心肌细胞程序性凋亡及坏死性凋亡增加,进一步证明ALDH2在保护心肌细胞免受酒精损伤中的重要作用。
因此,ALDH2保护心肌的机制需要根据酒精饮用量与ALDH2活性水平的不同组合方式,进行具体问题具体分析。总体来看,若是个体存在ALDH2突变型基因导致酶的催化活性失活或存在病理因素所致ALDH2活性降低,则需要谨慎饮酒以避免损害心脏的健康。
饮酒对ALDH2缺失人群的心脏损害
心肌缺血可造成心肌细胞功能受损甚至是缺血坏死。而当改善心肌缺血灌注,心肌组织得到足够的血液时,心肌缺血所造成的损伤进一步加重,称为缺血再灌注损伤。这种缺血再灌注损伤涉及多种分子机制——其中再灌注时诱发线粒体产生大量活性氧是引发损伤的“祸源”,而这正是ALDH2缓解心肌缺血再灌注损伤的靶点。
活性氧对心肌损伤的危害很大,能够与生物膜内的不饱和脂肪酸相互作用,产生一种名叫4—羟壬烯醛(4—HNE)的物质。4—HNE可与半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸残基结合形成蛋白桎梏,抑制钠钾ATP酶等活性,增加线粒体通透性。在生理情况下,线粒体通透性转换孔道处于关闭状态,线粒体内膜仅对某些代谢底物和离子有选择性通透;当线粒体通透性转换孔道广泛开放时,细胞内环境稳态破坏,很快耗竭ATP,降解酶如蛋白酶、核酸酶、磷脂酶活性增强。线粒体通透性转换孔道少量开放时会引起细胞凋亡,大量开放则导致细胞的坏死,这可能也是导致再灌注心肌损伤的原因。而过表达ALDH2则加速4—HNE的代谢,减轻缺血再灌注对心肌细胞的损伤。有研究显示,给予心肌细胞Alda—1——一种ALDH2兴奋剂,对心肌细胞缺血再灌注损伤也呈现保护作用,其机制是与细胞内ALDH2结合增加其酶活性,加速细胞内醛类的代谢。
活性氧氧化不饱和脂肪酸,产生4—HNE,4—HNE与蛋白质结合,形成蛋白桎梏,ALDH2将4—HNE脱氢为4—HNA
减轻心脏缺血再灌注损伤的一个重要方法就是“预处理”,如常用的缺血预处理,增加心脏对缺血再灌注恢复血流的抗损伤能力。在对缺血预处理心肌保护机制研究中发现,缺血预处理时,心肌细胞内的ALDH2被活化,与再灌注后心肌梗死面积呈负相关。缺血预处理时,心肌细胞局部肥大细胞内的腺苷受体激活,随后介导蛋白激酶Cepsilon(PKCε)激活线粒体上的ALDH2,活化的ALDH2抑制肥大细胞释放肾素,从而抑制心肌细胞局部肾素血管紧张素系统激活,对心肌细胞产生保护作用。在心肌梗死动物模型中,同样是结扎冠状动脉前降支,对于ALDH2基因野生型的小鼠,乙醛预处理后,小鼠体内的ALDH2活性增加,心肌梗死面积明显减少;而对于ALDH2基因突变纯合型小鼠,乙醛预处理,则增加心肌梗死面积,加剧缺血再灌注损伤。
心肌肥厚是指在压力超负荷(如高血压)或容量超负荷的长期作用下引起的心脏肥厚性改变。心肌肥厚分为早期代偿性肥厚与晚期失代偿性肥厚。早期主要通过既存心肌细胞的肥大发生代偿性肥厚,以克服增高的后负荷,保证正常的射血功能,此时的肥厚是一种心肌的自我保护;而晚期肥厚不足以弥补心肌负荷的缺口,最终发展为心力衰竭,该病理过程涉及多种因素,包括基因表达的改变、神经内分泌的影响、能量代谢障碍、氧化应激、心肌细胞凋亡等。而ALDH2可以通过多种机制,在多个环节缓解心肌肥厚。
作者团队研究了ALDH2基因在压力负荷导致心肌肥厚中的作用,发现在主动脉弓缩窄造成的压力负荷型心力衰竭动物模型中,尽管ALDH2基因野生型及ALDH2基因缺失型小鼠在手术2周后都出现心肌肥厚;然而,与基因缺失型小鼠相比,野生型小鼠的心肌肥厚明显较轻。同样的动物模型,ALDH2基因野生型及ALDH2基因缺失型小鼠在手术8周后都出现心肌肥大,但ALDH2基因缺失型小鼠线粒体形态和结构破坏得更严重,说明ALDH2基因缺失型小鼠在压力的开始阶段失去了代偿性肥厚,即失去了早期的肥厚保护作用。另一方面,随着时间的延迟心肌损伤变得更加严重,肥厚逐渐成为一种负面因素,进一步分子生物学实验证实,这一改变可能是通过ALDH2功能障碍导致的能量代谢异常所致,其主要机制为通过调节PI3K/PTEN/Akt通路的磷酸化过程或影响AMPK—mTOR自噬通路的活性从而导致心肌细胞或成纤维细胞的增殖/凋亡,从而影响心室壁肥厚程度。还有学者发现,与ALDH2基因野生型小鼠相比,ALDH2高表达小鼠,压力负荷12周后心肌出现更加明显的肥厚,心功能低于基因野生型小鼠。(www.daowen.com)
ALDH2与心肌纤维化的研究多以心肌梗死后的心肌为主。心肌梗死后,可能发生两种类型的纤维化,替代性纤维化和反应性纤维化。替代性纤维化涉及瘢痕形成;反应性纤维化发生在梗死边缘区和远处无损区域,引发心脏血管顺应性下降,僵硬增加。心肌梗死后纤维瘢痕形成在心肌梗死初期有利于保护受损的心脏免于突发破裂的危险,但纤维化的过度激活与反应性纤维化的不断发生可能导致瘢痕面积增加及心脏结构重构,最终影响心脏功能。可见纤维化程度应分别辩证对待,过度纤维化将导致严重后果。现有模型表明ALDH2对心肌梗死后心肌纤维化的保护是通过降低Ⅰ型胶原沉积和Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白比。此外,有研究表明4—HNE可以引发纤维细胞增殖。作者团队目前进行的心力衰竭后心肌纤维化研究提示,ALDH2的功能障碍导致的氧化应激水平的升高也会影响SDF—1/CXCR4通路对骨髓来源的成纤维祖细胞的动员与归巢,从而对心力衰竭后心脏纤维化及重构造成了不可逆转的影响。因此,ALDH2将成为心肌细胞抗纤维化研究的潜在靶点之一。
因此,ALDH2对改善各类型心脏疾病的纤维化这一病理生理过程有着重要的作用,其作用机制可能是通过多靶点实现的。
糖尿病是一种以代谢紊乱为特征的疾病,而且会显著加剧心脑血管事件的风险。越来越多的研究发现,不仅仅1型糖尿病具有明显的遗传倾向性,2型糖尿病患者也存在诸多代谢相关遗传突变位点——这些遗传因素成为携带者2型糖尿病患病的“引爆点”,而ALDH2就是控制导火索的关节环节。
作者团队证实了ALDH2缺乏可导致小鼠罹患肥胖症与2型糖尿病,表现为小鼠糖耐量异常、白色脂肪过度积累、脂肪变性加剧等,其分子生物学机制主要涉及Akt/AMPK/mTORC1/ULK1相关的自噬通路。进一步的人群基因型分析结果显示,ALDH2基因型突变的人群更容易罹患2型糖尿病,这对于指导临床糖尿病防治有着重要的诊疗意义——对于缺乏ALDH2表达的突变基因型人群,医生需考虑更为积极的2型糖尿病早期干预措施,同时,此类患者或可通过ALDH2激活等个体化治疗方案获益。
另有临床试验显示,相比ALDH2基因野生型患者,突变型心血管疾病患者有更高的C反应蛋白水平及显著升高的糖尿病发病率。而ALDH2基因突变型的糖尿病患者低中量饮酒后更容易出现血糖异常。以上实验发现不仅证实了ALDH2是影响2型糖尿病的重要遗传因素,而且提示靶向提高ALDH2活性或可直接调控自噬等相关代谢通路改善糖代谢,缓解糖尿病进展。
作为人类健康的重要健康威胁,肿瘤始终是药物开发的热点。随着近年来越来越多的抗肿瘤药物问世,尽管控制了肿瘤,但其带来的心血管不良事件产生了新的问题,而ALDH2可以通过其独特的“解毒”作用缓解抗肿瘤药物的不良反应。
作者团队发现,抗肿瘤药物阿霉素(多柔比星)所致扩张性心肌病小鼠模型中ALDH2酶活性降低、心脏功能恶化。此外,在经阿霉素处理后的心肌细胞中还发现心肌细胞活力降低。而扩张性心肌病患者心肌自噬水平显著高于正常成人,同时伴有4—HNE的增强,与接受阿霉素处理的扩张性心肌病小鼠动物模型结果一致,并在体外培养的新生大鼠心肌细胞中得到进一步的验证,4—HNE干预体外培养的新生大鼠心肌细胞也发现自噬增强,表现出与阿霉素相似的效应。反之,当ALDH2基因高表达或利用ALDH2特异性激动剂Alda—1预处理心肌细胞使其活性增强后,经阿霉素干预的心肌细胞自噬和4—HNE蛋白表达水平均出现下调,经4—HNE干预后的心肌细胞自噬表达水平也降低,这一过程与4—HNE的表达下调密切相关,进一步证实4—HNE能够诱导自噬,且这一过程可被高活性的ALDH2阻断。以上研究结果进一步揭示了ALDH2可能是通过降低阿霉素诱导的过度自噬而减弱心脏毒性,发挥心脏保护作用,从而避免心肌的损害,既提出抗肿瘤药物阿霉素导致心肌损伤的机制,同时也为如何避免阿霉素致心肌损伤提供治疗靶点。
ALDH2最初是由于在酒精代谢中扮演重要角色而被重视,因其可以代谢掉体内的醛类,大量的ALDH2抑制剂被研制出来,其中一项重要作用即是用于酒精成瘾患者的戒酒,通过抑制患者体内的ALDH2酶活性,使其饮酒后出现脸红、头疼、恶心等症状,而达到戒酒的目的。戒酒对酒精性心脏病的患者来说应该是一种基本的治疗手段。Alda—1是ALDH2酶特异性兴奋剂,在增加酶活性的同时,还可保证酶免受4—HNE导致的酶失活。Alda—1还可提升ALDH2基因突变型的催化活性,将杂合型ALDH2的酶活性提高到野生型水平。鉴于ALDH2在心脏中的保护作用,需要指出的是,尽管Alda—1具有一定的毒性,但这些研究提示靶向激活ADLH2是心脏保护的可行方案,而探索更高效、更安全的ALDH2激动剂,将有望在未来提供重要的心脏保护药物,可行的药物包括硫辛酸等。在临床应用前景方面,心肌梗死患者或可通过靶向激活心肌ALDH2,增加体内ALDH2活性或表达,减少心肌梗死后的梗死面积;对于糖尿病性心肌病、酒精性心肌病及高血压心肌病变等患者,服用类似硫辛酸的ALDH2激动剂或可减轻心肌细胞的损害。
ALDH2抑制剂用于戒酒
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