人生一世草木一春，曼妙朱颜和健康体魄是人类的永恒追求。历代帝王礼聘天下方士，遍寻“长生不老药”；民间百姓研习炼丹修仙，以求“成仙治百病”。其实古人们并不知道，金属铅超标的丹药不但不治病反而致病，而妄求修习“上古神术”飞升仙班更是与妄谈无异。若始皇帝能预知2 200年后的现代科学，他就不会遣徐福携三千童男女远赴东洋，而是应该命令他于咸阳就地建立实验室，研究干细胞……

干细胞（stem cell）指机体内具有多种分化潜能的原始细胞，通俗地讲就是理论上可以在人体内“缺啥补啥”的多面手。因此，干细胞在医学上的应用一直是医学界的研究热点。心血管疾病已经超越癌症成为世界范围内的首要致死病因，而传统学术观点认为心肌细胞坏死后不能再生，所以干细胞移植一度成为心血管疾病治疗领域有非常好前景的项目。

目前在该领域，世界各地的科学家们从不同的研究角度进行了大量的科学探索，获得了很多珍贵的研究结果。用于治疗的细胞种类多样，从来源上讲，包括骨髓、脂肪、脐带和外周血中均发现有可供治疗所用的细胞亚群；而从细胞定义上讲，干细胞又分为间充质干／祖细胞和诱导多能干细胞。

一类具有良好心肌修复潜力的细胞亚群，名为乙醛脱氢酶活性细胞（ALDHbr细胞）。以往这类细胞被证实能有效促进慢性心肌缺血和严重下肢缺血患者的血流修复，被美国心脏协会年会誉为未来的“明星干细胞”。

为什么骨髓来源的ALDHbr细胞移植有良好的治疗效果？

骨髓的内膜区域属于低氧压环境，因此来源于此处的ALHDbr细胞长期处于低氧环境，这种低氧环境促使它们形成了无氧代谢模式，即糖酵解依赖的代谢模式。这种代谢模式使它们维持更高的“干性”并且赋予它们自我更新和分化潜能。简言之，ALHDbr细胞为了适应低氧环境启动了无氧代谢模式，从而有了自我更新和分化的能力。

作者团队从离体水平模拟了干细胞移植后的缺血缺氧环境，体外缺氧刺激ALDHbr细胞后，对ALDHbr细胞血管新生基因表达谱进行分析，筛选出维持ALDHbr缺血移植优势的关键调控因子：ALDH2。不同于ALDHbr细胞中的ALDH1，此ALHD2是位于线粒体中的ALDH，即前述的“脸红基因”。

移植缺失ALDH2的骨髓来源的ALDHbr细胞会发生什么？作者团队分别移植了正常和ALDH2基因缺失小鼠骨髓来源的ALDHbr细胞到缺血小鼠下肢，结果发现ALDH2基因缺失之后，ALDHbr细胞缺血移植后的细胞病死率显著增加，缺血下肢的坏死程度加重，血管新生能力显著下降，最终导致ALDHbr细胞的缺血修复能力完全丧失。与此同时，ALDH2缺失会导致ALDHbr的代谢紊乱，糖酵解和线粒体呼吸能力都显著降低，并且活性氧的产生大量增加。因此，得出这样的结论：ALDH2使ALDHbr细胞维持能够适应缺氧环境的特殊代谢模式；一旦ALDH2缺失，ALDHbr的代谢紊乱，并产生大量的副产物活性氧，后者加速细胞的衰老与凋亡，最终损坏了ALDHbr细胞的血流修复潜能。(www.daowen.com)

作者团队还收集了不同ALDH2基因型的人源ALDHbr细胞，并对移植效果进行了评估。将它们分别移植到免疫缺陷小鼠的缺血下肢，即移植来自ALDH2缺失型患者（GA或AA基因型，即纯合或杂合基因型）的ALDHbr细胞后，血流恢复效果要显著差于野生型（GG基因型）患者。可见ALDH2对维持ALDHbr细胞移植疗效发挥了重要的作用。

说完了细胞移植的“种子”因素，再来谈一谈细胞移植后的“环境”因素。众所周知，缺血的心肌如同断水的荒漠，处于养分极度匮乏且毒性成分不断累积的恶劣环境。此等荒漠，不但影响周围心脏细胞的正常功能，而且也对后续的治疗产生影响。试想，沙漠不除，栽种再多的树苗无异于竹篮打水。如此缺乏养分、又蓄积毒物的恶劣环境，外来的细胞怎么能习惯呢？于是辛苦移植而来的细胞大量死亡，少部分细胞纵使存活也功能不佳，最终导致干细胞治疗的疗效受到极大的抑制。要想让移植的“干细胞”存活，就需要调整其生长的“环境”。在作者团队的研究中发现，ALDH2对缺血肌肉组织的微环境具有重要的调控作用。

首先，ALDH2促进营养通道的构建。毛细血管网的建立是组织修复再生的核心步骤，通过这个管道机体可以把养分和功能细胞运输至受损区域，而ALDH2直接调控的就是这个连接灾区的“生命通道”。ALDH2的缺乏会限制局部微血管新生，抑制内皮细胞的成管与出芽，从而降低缺血区域的毛细血管密度。通道被阻，养分无法送抵，缺血区域内的细胞会不断被饿死，而它们死后的碎片和废物就会蓄积并对尚存的细胞产生严重的氧化应激作用，进一步放大损伤。

其次，ALDH2清除毒性代谢产物，变贫瘠土地为肥田沃土。缺血坏死的心肌组织局部有大量的死亡细胞碎片及毒性代谢产物如活性氧、4—HNE等。已有大量研究显示在活性氧介导的氧化应激损伤中，会产生包括4—HNE在内的多种毒性物质。而ALDH2正是4—HNE代谢的关键酶，它催化4—HNE的脱毒作用，使其毒性降低，从而保护细胞膜免于受损。作者团队的研究从广发遗传突变的角度，至少部分解释了为何国际干细胞治疗的阳性结果多报道于西方国家；而亚洲，尤其是东亚地区的干细胞临床研究结果大多疗效不甚满意的原因。

既然ALDH2对干细胞治疗如此重要，那么对于已经携带ALDH2基因突变的心肌缺血患者，是不是就无能为力了呢？并不是！目前有两种解决方式：一方面实现异体移植，即将野生型人源骨髓ALDHbr细胞移植到携带ALDH2基因突变的患者体内，但是此异体移植所面临的免疫排斥反应是其临床应用的最大障碍；另一方面通过外源干预增强细胞内的ALDH2活性，比如增强ALDH2的功能。目前已有ALDH2的小分子激活剂Alda—1，通过Alda—1刺激激活ALDH2的酶活性再进行缺血移植。但是上述方法也面临一些局限性，Alda—1作为外源小分子，尚不能完全恢复ALDH2的功能，其有效工作浓度、半衰期、刺激的持续时间和不良反应仍待进一步研究。

相信在不久的将来，通过科学家的不懈努力，一定能够找到可以改善ALDH2活性的有效手段，从而让ALHD2基因突变人群也能享受到细胞治疗带来的福音！