新生病毒（emerging and resurging viurses）是一类通过基因变异或重配改变其原有一些特征，在扩展的新区域或扩展的新宿主中迅速蔓延，对人和重要动植物造成严重危害的病毒。新兴病毒也可能是在宿主种群中新出现，或是用新技术和方法检测到的有严重危害的病毒。新生病毒这一名词流行于20世纪90年代。由于新生病毒与人类关系密切，它的出现可能在人类中造成巨大的恐慌，其研究正在受到越来越多的重视。人们之所以关注新生病毒，是因为它具有潜在的危险性，如埃博拉和寨卡病毒。这些新发传染病毒具有传染性强、传播速度快、传播范围广的特点。不少病毒不仅对人类社会安全造成严重危害，同时也考验着世界各国卫生系统对新发传染病的防控能力。本节就简要介绍一些近些年来发现的重要的病毒。

一、埃博拉病毒

埃博拉病毒于1976年在非洲中部苏丹的恩扎拉和扎伊尔（现刚果民主共和国）的扬布库同时出现，引起了病死率极高的急性出血性传染病——埃博拉病毒病（Ebola virus disease，EVD）的爆发。因该病的始发地之一扬布库位于埃博拉河附近，并且在该区域流行严重，故而得名。EVD是一种人畜共患传染病，病死率25%～90%，主要发生在中非和西非靠近热带雨林的边远村庄。

1.埃博拉病毒的基因组

埃博拉病毒属丝状病毒科，呈长丝状体。在电子显微镜下，该病毒一般呈现线形结构，也可能出现“U”形、“6”字形、缠绕、环状或分枝状等多种形态（图4-7）。病毒直径80nm左右，但长度变化很大，一般为1000nm，最长可达14000nm。病毒基因组大小约19kb，单股负链RNA病毒，有18959个碱基。有囊膜，表面有8～10nm长的纤突。

图4-7 埃博拉病毒结构示意

成熟的病毒体由位于中心的核衣壳和外面的囊膜构成。核衣壳与囊膜之间的区域，称为基质空间，由病毒蛋白VP40和VP24组成。位于病毒体中心的核衣壳蛋白由螺旋状缠绕的负链RNA与核蛋白（NP）、病毒蛋白VP35和VP30、RNA依赖的RNA聚合酶（L）组成。病毒囊膜来自宿主的细胞膜，糖蛋白（GP）为跨膜蛋白，形成三聚体刺突，包含由二硫键链接的糖蛋白1和糖蛋白2两个碱性蛋白酶裂解片段。埃博拉病毒基因组编码7个结构蛋白和2个非结构蛋白，基因顺序为3′端-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5′端，两端的非编码区含有重要的信号以调节病毒转录、复制和新病毒颗粒包装。除编码糖蛋白的基因外，所有基因均为一个单顺反子，编码一个结构蛋白。基因组所编译的蛋白中，NP是核衣壳蛋白，VP30和VP35是病毒结构蛋白，VP35具有拮抗Ⅰ型干扰素的作用，GP是与病毒的入侵过程及细胞毒性有关的跨膜糖蛋白，VP24和VP40与病毒的成熟释放有关，前者是小型膜蛋白，后者构成病毒基质蛋白。RNA依赖的RNA聚合酶（L）是病毒基因组转录成信使RNA所必需的酶，它对病毒基因组的复制也有重要作用。另外，可溶性的糖蛋白（sGP）和小可溶性糖蛋白（ssGP）与跨膜GP约有300个氨基酸相同，大小分别为60～70ku和全长度的150～170ku，经过相同基因转录编辑过程。sGP和ssGP与埃博拉病毒的细胞毒性有关（图4-7）。

2.埃博拉病毒的分类

埃博拉病毒属于丝状病毒科丝状病毒属。该属病毒现包括5个亚型：本迪布焦埃博拉病毒（Bundibugyo Ebola virus，BDBV）、扎伊尔埃博拉病毒（Zaire Ebola virus，ZEBOV）、雷斯顿埃博拉病毒（Reston Ebola virus，RESTV）、苏丹埃博拉病毒（Sudan Ebola virus，SUDV）和塔伊森林埃博拉病毒（Ta Forest Ebola virus，TAFV）。BDBV、ZEBOV和SUDV与非洲EVD爆发大流行有关，而RESTV和TAFV与该病的流行无关。

EVD于1976年首次出现，在扎伊尔（刚果民主共和国）和苏丹同时爆发流行。所分离的病毒为不同种（species），分别为ZEBOV和SUDV。感染ZEBOV者病死率为89%，而感染SUDV者病死率为53%。ZEBOV和SUDV的毒力很强，感染者从出现症状至死亡平均时间为7～8d。BDBV于2007年引起乌干达本迪布焦区EVD爆发流行。TAFV于1994从非洲科特迪瓦塔伊森林的黑猩猩中发现，主要引起黑猩猩发病，病理检查结果与人EVD相似。RESTV在菲律宾和中国发现，可感染人，但至今尚无其致病和致死的报道。1989年美国从菲律宾进口作为实验动物的食蟹猴（cynomolgus monkey，Macaca fascicularis）中分离出RESTV，在接触这些猴子的工作人员中，有149人被检出感染了RESTV，但无人出现任何不适，提示该病毒对人的致病性弱。随着不断在动物中发现新的急性出血性病毒，其分类将会有新的变更。

3.埃博拉病毒的传播特点

果蝠（fruit bat）是目前被认为最有可能的埃博拉病毒的天然原始宿主，它们可以携带埃博拉病毒，却不会出现症状。Leroy等的研究充分支持了这个观点。研究者在有动物感染埃博拉病毒的区域捕获了果蝠及其他鸟类在内的上千只动物，通过对动物血清IgG的检测和PCR法检测肝脏及脾脏组织（埃博拉病毒主要攻击对象）中的病毒后发现，只有果蝠中检测到了埃博拉病毒。此外埃博拉病毒也能在黑猩猩、大猩猩、恒河猴等动物中传播。Feldmann等在家猪身上发现了雷斯顿埃博拉病毒。与其他埃博拉病毒不同的是，目前为止这种病毒还不会对人类造成威胁。

埃博拉病毒在人类中传播的主要途径是人密切接触到感染动物的血液、分泌物、器官或其他体液。另外，1995年，美国陆军传染病医学研究所的Jaax等证实了恒河猴的飞沫也可以传播病毒。2012年，Weingartl等发现，埃博拉病毒无需通过直接接触便可从携带该致命病毒的猪传染给猴子，说明病毒在猴子和猪之间可以通过气溶胶进行传播。但目前为止，还没有直接的证据证实埃博拉病毒在人类之间可以通过空气传播。

4.埃博拉病毒感染的致病机制

埃博拉病毒属生物安全级别最高的A类病原，对活病毒的操作需要在生物安全4级实验室进行，包括实验动物接种、细胞培养、病毒分离等。埃博拉病毒的主要靶细胞是血管内皮细胞、肝细胞、巨噬细胞等，通过抑制天然和获得性免疫应答反应，增加血管通透性，引起肝脏为代表的多脏器损伤，引发严重的发热、出血、休克、多器官功能衰竭等症状，重者可致死。埃博拉病毒感染会导致天然免疫功能失调，引起细胞因子风暴（cytokine storm），伴随着T细胞和B细胞的大量凋亡。巨噬细胞和树突状细胞被认为是埃博拉病毒早期主要感染的细胞，研究发现埃博拉病毒感染巨噬细胞或者树突状细胞后会增强促炎性因子（比如TNF-α、IFN-γ）的产生，同时抑制树突状细胞将抗原提呈给T细胞，从而损伤机体的天然免疫和获得性免疫。Baize在比较了死于埃博拉出血热的病人和1996年发生在加蓬的两次大流行中幸存下来的病人的免疫反应后发现，在幸存病人血液中早期会出现升高的识别病毒NP和VP40蛋白的IgG，随后血液中的病毒抗原被清除；相反，致死性感染的特征是减弱的体液反应、缺乏特异性的IgM和基本检测不到IgM。T细胞在病程早期被激活，体现在外周血单个核细胞mRNA模式和大量的IFN-γ等离子体的释放，随后T细胞相关的mRNA（包括CD3和CD8）在死亡之前几天消失。在血液白细胞中的DNA碎片和41/7核基质蛋白等离子体的释放提示，在病人生命的最后5d中出现了大量的血管内细胞凋亡。因此埃博拉病毒感染的早期就决定了病毒的复制和病人的结局：恢复、灾难性的疾病或死亡。该研究也表明只有在感染了埃博拉病毒并幸存的个体体内才会出现多量的病毒特异性抗体，这就提示埃博拉病毒感染可导致早期的天然免疫关闭并且阻碍获得性免疫应答的激活。

5.埃博拉病毒的流行病学

感染埃博拉病毒的人和非人灵长类可为本病传染源。自然储存宿主为狐蝠科的果蝠，尤其是锤头果蝠、富氏前肩头果蝠和小领果蝠，但其在自然界的自然循环方式尚不清楚。已知黑猩猩可以作为首发病例的传染源，但多数爆发无法查出病人从何处感染，首发病例与续发病例均可作为传染源而造成流行。

接触传播为最主要的途径。病人或动物的体液、呕吐物、分泌物、排泄物均具有高度的传染性，可以通过接触病人的各种体液、器官及其污染物而感染，通过结膜、胃肠道或皮肤伤口而进入人体内。医院内传播是导致埃博拉出血热爆发流行的重要因素。患者的精液中可分离到病毒，故存在性传播的可能性。有动物实验表明，埃博拉病毒可通过气溶胶传播。没有证实人通过气溶胶传播。

各种非人类灵长类动物对埃博拉病毒普遍易感，经肠道、非胃肠道或鼻内途径均可造成感染；人群普遍易感，无论其年龄和性别。高危人群为医务人员、与病人有密切接触的家庭成员或其他人、在葬礼过程中直接接触死者尸体的人员、在雨林地区接触了森林中死亡动物的人。

目前为止主要呈现地方性流行，局限在中非热带雨林和东南非洲热带大草原，但已从开始的苏丹、刚果民主共和国扩展到刚果共和国、中非共和国、利比亚、加蓬、尼日利亚、肯尼亚、科特迪瓦、喀麦隆、津巴布韦、乌干达、埃塞俄比亚以及南非。非洲以外地区偶有病例报道，均属于输入性或实验室意外感染，未发现有埃博拉出血热流行，如英国、瑞士报道过输入病例，均为流行区游客、参与诊治病人或参与调查研究人员。

埃博拉病毒疾病的潜伏期是2～21d，广泛的潜伏期部分是由于缺乏疫区发病的可靠信息。最可靠信息是来自明确的感染，如实验室或院内接触。多数患者平均潜伏期为4～10d。

不同亚型埃博拉病毒所致典型临床表现有所不同。典型埃博拉病毒疾病患者表现为急性非特异性症状，如咳嗽、流鼻涕、寒战、头痛、肌痛、厌食、恶心、呕吐和腹泻。患者通常表现有发热，这是早期命名为埃博拉出血热的原因，患者体温常为39～40℃。埃博拉病毒疾病早期非特异性临床表现可误诊为疟疾、伤寒和同一地区发生的其他病毒性出血热（包括拉沙热）。之后出现的体征和症状是病毒致多系统器官功能障碍的表现，衰弱、进行性全身水肿和严重腹痛常见。神经系统症状和体征包括严重头痛、精神错乱和意识水平降低，此为惊厥和昏迷前兆，是典型的死亡前表现。随疾病进展，胃肠道症状恶化，尤其是严重腹泻或呕吐可导致低容量性休克和早期死亡。虽然咳嗽、胸痛和呼吸短促均可发生，但常见于脓毒血症的明显呼吸功能衰竭在埃博拉病毒疾病患者中较少见。目前尚不清楚是呼吸系统未直接参与病变过程还是由于患者在出现呼吸功能衰竭前已死亡。虽然病毒性出血热中的“出血”是本病病名的主要特征，但其仅为晚期症状，且仅发生在少数患者。虽然典型大量出血仅限于胃肠道，但较多患者可表现为结膜出血、瘀点、紫癜、静脉穿刺点渗血和典型血管内弥散性凝血。

实验室检查可出现各种异常。早期由于脱水，患者血红蛋白水平正常甚至升高。常见白细胞、淋巴细胞明显减少和中性粒细胞增多。消耗性凝血病导致的血小板减少和血小板生成减少是该病的典型特征，血小板计数常达到弥散性血管内凝血标准。部分凝血活酶时间延长和国际标准化比值增加。肝酶升高（为正常水平的2～3倍），尤其是谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高可增加患者死亡风险，但这种水平的肝酶升高较少出现在原发性病毒性肝炎感染，且几乎主要是谷草转氨酶水平升高，提示病因主要为缺血或灌注不足。胰酶也可能升高。最明显的实验室异常是灌注不足和严重腹泻所致的各种变化。腹泻引起混合性代谢性酸中毒，灌注不足导致血乳酸水平升高。腹泻可引起严重低钾血症，血清钾浓度可低于2mmol/L。可导致患者发生严重心律失常和死亡。灌注不足所致的急性肾损伤常见。(www.daowen.com)

致死患者可在发病6～16d死于低容量性休克和多系统器官功能衰竭。非致死性患者发热在6～11d有所好转。1995年刚果埃博拉病毒疾病爆发流行期间，存在14d患者的生存概率大于75%。

6.埃博拉病的治疗

对埃博拉病毒感染主要采用支持治疗，相关药物和疫苗尚处于试验阶段。

支持治疗的主要方法是静脉输液、输注血小板、输注蛋白和使用抗生素。静脉输液可纠正EVD患者因腹泻和呕吐丢失体液而出现的电解质紊乱，防止发生低血容量休克；输注血小板可防止出血；输注蛋白可纠正因肝功能受损和失血造成的血浆蛋白降低而导致的水肿；使用抗生素可防止EVD患者合并细菌感染。支持治疗有利于EVD患者争取到免疫系统得以发动抗EBOV效应的时间。

目前对埃博拉病毒疾病尚无明确有效的治疗方法和疫苗。利巴韦林等典型抗病毒药物对埃博拉病毒感染患者并无治疗效果。同样目前亦无药物在动物模型中获得成功应用。多项对非人灵长类动物的实验性治疗方法的具体效果尚不确定，包括重组人类启动蛋白C、干扰寡聚核苷酸的RNA和人类恢复期血清等。在最近埃博拉病毒疾病爆发期间，一些医务工作人员接受了一种由美国加利福尼亚州圣迭戈Mapp生物制药公司生产的实验性药物ZMapp的治疗。这种药物提取于转基因烟草，是3种已知能通过中和作用抵御埃博拉病毒疾病的单克隆抗体的组合。这种方法能完全保护感染5d内的灵长类动物模型。虽然使用此药的2例美国患者幸免于难，但在同一次埃博拉病毒疾病爆发流行中使用该药的1例利比里亚内科医师和1例西班牙牧师却未能存活。

最近WHO已支持使用埃博拉病毒疾病幸存者的血液、血清或免疫球蛋白作为实验性治疗方法。虽然治疗效果尚未被证明，但其他严重病毒性感染的历史数据和人类对埃博拉病毒疾病的有限研究表明存在治疗有效的可能。由于埃博拉病毒疾病罕见和潜在的开发成本，既往关于研发埃博拉病毒疫苗的利益存在明显争论。但随爆发流行频率、旅行者携带病毒性出血热病例及滥用病毒作为生物恐怖剂的可能性增加，研发埃博拉病毒疫苗的观点已有所改变，且目前已研发出一些候选疫苗，但由于安全性和伦理问题尚未进行人体试验。当前疫情的严重性已加速了相关疫苗的研发。

针对免疫病理和致病机制开展深入研究，将有利于未来疫苗和治疗药物的开发和研制。埃博拉病毒如何下调免疫应答的机制值得深入研究，如何介导淋巴细胞凋亡，病毒如何损害抗原呈递细胞加工抗原的能力？特别是处于获得性免疫应答核心环节的树突状细胞，埃博拉病毒增殖过程中是否对于不同发育阶段的树突状细胞有所选择。病毒对于血管内皮细胞直接损伤具体机制如何？目前的疫苗研究主要限于扎伊尔型埃博拉病毒，缺乏其他型别的研究，并且集中于非人灵长类动物实验。未来应继续深入探讨候选疫苗针对其他型别埃博拉病毒是否存在差异。未来还需要开展深入细致的实验动物的病原学研究，为制定干预措施提供靶标。同时，有希望的治疗方案和疫苗应向临床实验推进，并为应急处置，如实验室暴露提供储备。

二、寨卡病毒

寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）是一种新发现的病毒。该病毒最早于1947年通过黄热病监测网络偶然在乌干达维多利亚湖畔寨卡丛林的恒河猴身上发现，随后于1952年在乌干达和坦桑尼亚人群中发现。2014年2月份开始，美洲共有18个国家和地区确认存在寨卡病毒的传播，包括巴西、巴巴多斯、哥伦比亚、厄瓜多尔、萨尔瓦多、法属圭亚那、危地马拉、圭亚那、海地、洪都拉斯、马提尼克岛、墨西哥、巴拿马、巴拉圭、波多黎各、圣马丁、苏里南和委内瑞拉，传播范围还有继续扩大的趋势。寨卡病毒疫情在全球多地肆虐，南美洲、中美洲及加勒比海地区疫情严重。2016年2月1日世界卫生组织召开紧急会议决定把寨卡病毒传播列为全球紧急公共卫生事件。寨卡病毒已严重威胁人类健康，但是目前人们对其缺乏充足认识，国内更是鲜有文献报道。

1.寨卡病毒的病原学

寨卡病毒是一种蚊媒病毒，属于黄病毒科、黄病毒属。在系统发育和抗原性上与斯庞德温尼病毒相关，基因组大小为11kb的单股正链RNA病毒。根据基因型分为非洲型和亚洲型。寨卡病毒基因的5′端和3′端是两个非编码区，中间是一个长的开放阅读框，可以编码多聚蛋白，包括病毒衣壳、膜前体、包膜和7个非结构蛋白（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5）。包膜是病毒表面的主要蛋白，参与了病毒的各个方面，如调节结合和膜融合。非结构蛋白中的NS5是病毒中最大的蛋白，它的C-端部分含有RNA依赖的RNA聚合酶活力。N-端具有甲基转移酶活力，可给RNA病毒加帽。3′非开放框架包含了428个核苷酸，27个折叠模式，可能参与了细胞识别、翻译、基因组稳定、RNA包装、环化等（图4-8）。最近一次有关寨卡病毒的分子生物学研究显示寨卡病毒可能经历了数种适应性的遗传变异，包括蛋白质糖基化，可能与该病毒缺乏明确的宿主和载体偏好有关。寨卡病毒的致病机制尚不清楚。

2.传播途径

虫媒病毒在全球分布范围广泛，主要通过昆虫和蜱叮咬而在脊椎动物间传播，播散能力和范围取决于是否有合适的宿主和载体。寨卡病毒已经在猴、蚊子及非洲和东南亚的病人中分离出来，但是其来源还未被确认。一些学者认为来自于灵长类，病毒主要通过伊蚊叮咬传播给人类。自从2007年白纹伊蚊作为寨卡病毒的载体被报道以来，其他作为寨卡病毒载体的伊蚊属也见报道，不断发现的新病毒载体加快了新发寨卡病毒感染疫情的爆发。另外，相关研究表明寨卡病毒也可通过围产期、潜在的性和输血传播。

图4-8 寨卡病毒粒子结构及基因表达

3.寨卡病毒感染的临床表现

寨卡病毒感染潜伏期目前尚不清楚，现有资料显示为3～12d。人类感染寨卡病毒后仅20%出现症状，且症状轻微，主要表现流感样症状，如发热（多为中低度发热）、不适、头痛、肌肉疼痛、厌食、皮疹（多为斑丘疹）、乏力、眼眶痛、水肿、淋巴结病和腹泻等，症状持续2～7d可缓解，预后良好，重症病例少见，尚无死亡病例。寨卡病毒感染急性期容易被误诊。寨卡病毒感染后可在人体内存在1周左右。

寨卡病毒感染后可引起神经系统并发症，如小头畸形、格林巴利综合征等。寨卡病毒流行地区先天小头畸形以及其他神经和自身免疫综合征的病例显著增加。

4.诊断治疗

寨卡病毒感染的诊断主要是通过逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）技术对样品中的病毒RNA进行检测。在症状开始的3～5d，可以对尚未建立病毒血清期的样品进行直接检测。目前，针对密克罗尼西亚寨卡病毒株建立了RT-PCR检测方法；同时还针对亚洲株和非洲株建立了特定的分子检测方法。这些检测方法主要都是针对包膜基因或NS5区，而在黄病毒中，与包膜基因相比，NS5基因区则更为保守。最近研究表明，对尿液样本也可进行寨卡病毒的检测，因为在尿液样品中能检测到比血清中存在更持久且更高量的病毒RNA。通过在动物或蚊子身上分离出来的寨卡病毒可以确定病毒感染，同时利用血清学实验（酶联免疫吸附实验或免疫荧光法）也可以达到诊断的目的。相关研究表明，在最初寨卡病毒感染的病人身上存在IgM抗体，但相关检测反应与其他虫媒病毒（如登革病毒、黄热病毒）存在交叉，使其检测困难。

5.防控措施

寨卡病毒主要通过埃及伊蚊传播，因此最好的防控方法就是防止蚊虫叮咬、灭蚊。加强病毒学、昆虫学与输血医学专家间的协作，截断可能的输血传播污染，同时对接受感染血液的患者进行密切观察。另外，多种虫媒病毒共同感染及其相似的临床特点、缺乏有效的鉴别诊断方法往往导致目的病毒检测不到。在2014年新喀里多尼亚寨卡病毒感染爆发期间，利用针对登革热、基孔肯雅和寨卡病毒检测的RT-PCR技术诊断出了登革热和寨卡病毒的共感染。因此，多重PCR技术在多重病原菌感染的识别鉴定中至关重要。

另一方面，在媒介控制能力有限的及欠发达国家和地区，必须尽快研发有效的疫苗和治疗药物。目前尚无疫苗进行预防。