通过对生物物理学院士在不同时间段增选趋势的分析,加之院士们在生物物理学所做的杰出贡献,中国生物物理学呈现较明显的年代特征(图8.5)。在20世纪60年代末,梁栋材、王大成院士等将凝聚态物理晶体结构分析法应用于各类胰岛素的晶体结构分析中,完成了2.5Å分辨率的猪胰岛素晶体结构的测定,推动了我国分子生物物理学的创立和发展。20世纪90年代,郝柏林院士进行了大量的基于实际基因组数据的生物信息学和计算生物学研究;张春霆院士运用计算几何学和微分几何学研究DNA序列;欧阳钟灿院士运用凝聚态液晶物理的相关理论研究细胞膜,并运用量子力学、统计物理等的研究方法研究DNA单分子弹性模型,开启了我国的理论生物物理学研究。21世纪以来,饶子和院士发展了结构生物学,致力于实际问题的解决,为抵抗病毒、疾病等创新药物的研制提供了新思路,同时我国分子生物物理学在“70后”院士庄小威、徐涛等的带动下,逐渐趋向于世界前沿生物物理学的研究方式。
图8.5 中国生物物理学院士研究领域发展趋势
1)物理学院士在理论生物物理学发展中的贡献
20世纪末,理论分子生物学是一门新兴边缘学科,它是理论生物物理学的分支,在世界范围内处于刚刚起步阶段。天津大学的张春霆教授在中国率先成功将数学物理学知识引入分子生物学研究中,在理论分子生物学研究方面取得了两项主要成果,填补了国内该领域研究的空白,其一是首次将计算几何学和微分几何学引入DNA序列分析中,开创了DNA序列分析的几何学研究途径,得出了DNA序列的Z曲线理论,且用双Sine-Gordon偏微分方程组来模拟DNA分子在转录和复制过程中碱基运动的动力学机制;其二是将蛋白质结构类预测的准确度从75%提高到95%以上,提出一种解释细胞内微管蛋白质装配过程的内部运动机制理论。张春霆后来转入计算生物学和生物信息学的研究。
中国科学院的郝柏林院士于20世纪80年代中期开始涉入理论生物物理学;1997年他将研究重点转向该研究领域,进行了大量的基于实际基因组数据的生物信息学和计算生物学研究;1999年郝柏林以“院士”身份提议建立国家级的生物医学信息中心,并培养了一大批生物信息学人才,他为中国理论生物物理学的发展起到了重要的奠基作用。郝柏林院士的学生——欧阳钟灿,先后工作于中科院理论物理所和中国科学技术大学,他从事理论物理与生物科学的交叉研究,他运用高分子统计物理近代方法——路径积分与格林函数,得出DNA在外力矩作用下的格林函数遵守的薛定谔方程,并采用量子力学计算方法和蒙特卡罗模拟法,得到DNA单分子外力/伸展曲线,这些研究成果得到了国际同行的重视。北京大学的欧阳颀院士,在非线性动力学斑图自组织行为研究方面成果突出,在生物系统中的非线性问题研究方面,其主持的“非线性科学在心颤机理及系统生物学中细胞周期控制上的应用研究”获得2009年国家自然科学奖二等奖,同时应用非线性动力学方法设计并实现了触点式生物开关。
2)物理学院士对分子生物物理学的推动(www.daowen.com)
目前在国际生物物理领域最有影响力的华裔物理学家当属哈佛大学的庄小威院士,她开拓了应用光学手段研究单分子生物学的领域,即通过发展超高分辨生物成像技术进行体外和活细胞中的生物分子及分子组装过程的研究。在国内,中国科学院生物物理研究所和清华大学在分子生物物理学领域成就卓著。
中国分子生物物理学的开创者当属梁栋材院士。1956年,梁栋材到苏联科学院元素有机化合物研究所攻读副博士学位,其间从事X射线晶体结构分析的研究;1960年回国后,测定了一批有机物晶体结构,并建立了我国第一个用于晶体结构分析的计算程序库;1965年底,梁栋材赴英国牛津大学从事生物大分子晶体结构研究,开始转入分子生物物理学领域;1967年回国后,即刻组建北京胰岛素晶体结构研究组,完成了2.5Å分辨率的猪胰岛素晶体结构的测定,推动了我国蛋白质晶体学的创立和发展;随后一直探索将晶体学的密堆积原理用于生物大分子晶体结构分析的研究方法,该方法不仅成功地用于去六肽胰岛素和BO(Met)胰岛素晶体结构的测定,而且简化了分子置换法带来的复杂的结构分析和计算过程,并发展成为分析生物大分子晶体结构的一种常规方法和工具。王大成院士作为团队成员也参加了猪胰岛素晶体结构测定,20世纪80年代,他测定了糜蛋白酶原高分辨率晶体结构,同时在我国率先开展了蛋白质工程研究,对该领域在我国的发展发挥了重要作用;后来在蛋白激素、多肽生物毒素、动植物防御相关蛋白等领域取得了一些研究成果,同时致力于抗微生物、抗肿瘤、抗病毒蛋白的结构与功能的研究。
20世纪80年代末,隋森芳教授回国在清华大学工作,建立了蛋白质电镜三维重构技术平台,即利用电子显微学和三维重构技术,进行重要蛋白质复合物结构与功能、生物膜与重大疾病关系等的研究。中科院生物物理研究所饶子和在生物分子晶体结构分析领域的研究更为深入,研究对象更加实际,研究成果趋向产业化。他在解析蛋白结构领域贡献突出,在Nature,Cell与JBC(Journal of Biological Chemistry)等生物学领域的顶级期刊发表了一些生物分子晶体结构的研究成果,提出了艾滋病毒基质蛋白SIVMA的晶体结构和HIV的装配模型,为治疗艾滋病做出了贡献。在中国遭受“非典”病毒袭击时,饶子和解析出第一个SARS病毒的蛋白质及其抑制剂复合物的晶体结构,为发明抗SARS病毒的药物奠定了生物分子结构基础。随后,解析了流感病毒中某种酶的活性部位的结构与功能,为发明设计新的抗流感药物提供了思路。截至2012年,饶子和领导的研究组已解析出50多个与人类健康密切相关的重要蛋白质结构,他们在解析人类基因组图谱所编码的蛋白质方面依然不断前行。可以看出饶子和的结构生物学研究思路是,在人体蛋白质结构分析研究的基础上从事创新药物的研究,以解决疾病、病毒等生物医学的实际问题。饶子和先后工作于清华大学生物物理与结构生物学研究所蛋白质科学教育部重点实验室、中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室和南开大学,现任天津国际生物医药联合研究院首任院长,他身体力行地不断推进结构生物学的产业化。
21世纪以来,中国生物物理学研究涌现出一些年轻的带头人。“70后”华裔生物物理学家庄小威,年仅40岁即当选2012年美国国家科学院院士,2015年当选中国科学院外籍院士,刷新最年轻的华人院士和最年轻的外籍院士纪录。庄小威在生物物理学领域可谓是“年轻有为”。1991年,从中国科学技术大学少年班毕业后,前往美国加州大学伯克利分校留学,师从华人物理学家沈元壤从事光学应用研究,尤其是光与物质相互作用的基本物理问题的理论与实验研究,1996年博士毕业后,庄小威进入斯坦福大学,师从华人物理学家朱棣文从事博士后研究工作,研究方向从物理光学转为生物物理研究,进行应用光学手段跟踪分子行为的实验,这些求学经历为她进入哈佛大学进行生物物理学的研究奠定了坚实的基础。在哈佛大学“庄小威单分子生物物理实验室”里,她带领研究团队发展了超分辨率显微镜技术,在推动高分辨率光学成像、单分子荧光共振转移等光子学方法应用于生物科学领域做出了开拓性的贡献。发明了突破光学衍射极限的STORM荧光成像技术,使得光学显微镜分辨能力接近纳米尺度,极大地推动了亚细胞微观结构的研究,并在超高分辨生物成像技术的支持下,观察识别个体病毒粒子进入细胞的机理,同时用单分子技术从本质上研究核酸与蛋白的相互作用。庄小威院士发展的生物物理学研究手段使得实时揭示生物分子个体结构及其运动规律成为可能,因此获得了美国科学院分子生物学奖(2015年)、瑞典卡罗林斯卡学院颁发的伦纳特·尼尔森奖(2017年)及2019年度生命科学突破奖等诸多奖项。
2009年,任职于清华大学的46岁的程京教授增选为中国工程院院士,他主攻生物芯片领域。1999年回国后,主要从事DNA芯片、蛋白芯片、细胞芯片和芯片缩微实验室的研究开发,设计出能够满足检测精度、重复性、通量及价格“三高一低”要求的生物芯片,并针对基础和临床医学的需要开发出系列生物芯片新技术和新产品,同时产生了明显的社会效益和经济效益。其主持的“系统化生物芯片和相关仪器设备的研制及应用”获得了2007年国家技术发明奖二等奖。2017年,年仅47岁的生物物理学家徐涛当选为中国科学院院士。1995年,徐涛师从1991年诺贝尔生理学与医学奖得主、德国马普生物物理化学研究所的Erwin Neher教授进行细胞膜研究;2000年回国到华中科技大学工作,建立了达到国际先进水平的细胞膜转运和胞吐的研究基地,取得了国际领先的系列研究成果;2003年,调至中国科学院生物物理研究所工作;2007年起,徐涛担任生物大分子国家重点实验室主任,在生物大分子国家重点实验室所做的“血糖调节相关的调控型分泌的分子机理研究”获得2008年国家自然科学奖二等奖。
综上,从对华人生物物理学院士的贡献看,①中国生物物理学学科分布不均衡且原创性不足。中国生物物理学主要在理论生物物理学和分子生物物理学两个领域发展较好,而在生物物理学的其他学科,譬如生物电磁学、生物能量学、低温生物物理学等领域发展欠佳,生物物理学学科间发展的不平衡,会影响中国生物物理学整体的创新发展;生物物理学对物理学理论的直接依赖性较小,而对物理学先进的实验与设施依赖较大,随着现代生命科学逐渐进入介观水平,生物物理学的研究开始依赖能实现单分子操作的物理学方法和仪器,例如近场光学显微镜、原子力显微镜、光镊和磁镊等,但国内研究设备不够先进、计算平台匮乏,这是限制生物物理学发展的主要阻碍;中国生物物理学的产生及生物物理学发展中的重大变革,都源于本土科学家留学回国引进相关理论技术方法后再进一步发展,这是导致本土生物物理学发展原创性不足的关键原因。②中国生物物理学研究队伍较小且科研中心较少。中国科学院生物物理研究所是目前国内研究生物物理学的主要机构,生物物理研究所的生物大分子国家重点实验室是国内分子生物物理学的研究中心;理论生物物理学分散于北京大学、中国科学技术大学、天津大学等高校;清华大学在分子生物物理研究领域发展较快。但整体而言中国生物物理学领域的研究中心较少,研究队伍较小,可喜的是目前该领域产生了两位“70后”院士,他们相较其他学科的院士年轻很多,希望他们能带领更多中青年研究人员参与到中国生物物理学的研究队伍中来。
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