7.3.7.1 氟比洛芬

氟比洛芬又名氟布洛芬，为白色或几乎白色的结晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇（1∶3）、氯仿（1∶4）、乙醚（1∶4.5），熔点为110～111℃。本品为新型非甾体强效低毒消炎镇痛药，其消炎、镇痛作用均强于阿司匹林和布洛芬。已收入英国和美国药典，在70多个国家上市，是世界15种畅销的NSAID药之一。作用机制主要为抑制环氧酶，阻断前列腺素生物合成和炎症介质的作用，对血小板的黏附和聚集反应也有轻度抑制作用。研究表明，氟比洛芬的（S）-构型的抗炎活性是（R）-构型的500～1000倍，而（R）-构型无前列腺抑制作用。因此，生物方法拆分氟比洛芬也引起了人们的重视。

Morrone等人，利用商品化的脂肪酶Novozym® 435对氟比洛芬的拆分进行了研究，探索了水解、转酯化和酯化3种反应类型，发现在水-有机溶剂两相系统中水解反应的选择性不高，而转酯化反应虽然产物的e.e.值较高，但反应混合物的分离比较麻烦，不适合放大生产。而酯化反应虽然选择性也不是很高，但是如果采用两次拆分法，在第一次反应后分离得到的（S）-型酸（e.e.值为65%）再投入到相同的反应体系中即可得到高光学纯度的（S）-氟比洛芬（e.e.值为95%，总收率为36%），而且底物和产物的分离较简单，容易放大生产。值得一提的是，作者在实验中发现，如果用碱加热处理反应产生的（R）-氟比洛芬酯可得到消旋的氟比洛芬，如果用酸加热处理（R）-氟比洛芬酯可得到构型保留的（R）-氟比洛芬，e.e.值仅有轻微下降。

Duan和Ching等人利用固定化的南极假丝酵母（Candida Antarctica）脂肪酶在有机相中催化消旋氟比洛芬与醇的酯化反应，系统研究了反应介质、醇和水对酶催化活性的影响。作者还对反应动力学进行了研究，发现反应符合乒乓机制。最后，在克级规模上制备了（S）-氟比洛芬，e.e.值达93%。

7.3.7.2 舒洛芬(www.daowen.com)

舒洛芬为烷基苯丙酸类镇痛消炎药。本品系一种前列腺素抑制剂，其镇痛作用强于镇痛新和优洛芬，解热作用更强于阿司匹林。临床可用于急慢性关节炎、肢端与肌肉疼痛，也可用于牙痛、月经痛及流感发热等。

有人对有机相中酶催化拆分舒洛芬进行了研究，取得了一些有意义的结果。例如，Tsai和Huang利用皱落假丝酵母（Candida rugosa）脂肪酶在环己烷中催化消旋的舒洛芬2，2，2-三氟乙酯与醇发生酯交换反应来合成（S）-舒洛芬酯药物前体，发现在考察的醇中，3-二乙氨基-1-丙醇、2-N-吗啉代乙醇和二乙二醇为最好的酰基受体。而醇浓度和体系中的水含量对酶催化活性和（S）-构型酯产品的产率有很大的影响。与对映选择性的酯化反应相比较，酯交换反应具有更高的（S）-构型酯产品的生成产率。

为了突破经典拆分反应理论产率只有50%的局限性，Lin和Tsai在脂肪酶催化对映选择性水解消旋的舒洛芬2，2，2-三氟乙基硫酯产生（S）-舒洛芬的反应中偶联了一个三辛胺催化的底物的原位消旋过程，详细考察了三辛胺浓度对酶催化活性和稳定性的影响，还研究了硫酯在消旋反应合酶催化反应中的动力学，发现实验值与理论值吻合得相当好。最终以100%的转化率获得了e.e.值为95%的（S）-舒洛芬。