楚顷襄王继位后，秦在征服三晋的同时，已经把进攻的矛头转向楚国，楚国衰落得更加厉害。

1.鄢郢陷落

公元前299年，楚怀王入秦被扣留为人质，楚国大臣们共同商议对策，最终采纳昭睢立太子的建议，诈称楚怀王死，向齐国报丧，迎太子横回国，于公元前298年被立为国君，是为楚顷襄王。秦昭王见扣留楚怀王要挟楚国不能得到土地，而楚国又立新君，大为恼怒，于公元前298年（楚顷襄王元年）发兵出武关攻楚，大败楚军，斩首五万，取析等十六城而去。这是楚顷襄王时期楚国遭到秦国的第一次攻伐，楚国又一次受到沉重的打击。此后，秦国攻击的重点转向北方的韩、魏、赵、齐等国，楚国得到近20年的喘息机会。

公元前281年，面对秦国咄咄逼人的严峻形势，在庄辛的劝说下，楚顷襄王有所触动，便派使者去各国，想再次合纵伐秦。此时的秦国实力已经强到不可能让各国合纵伐秦了。于是，秦获知情报后先下手为强，立即对楚国发动大规模的进攻。公元前280年，秦司马错率军从陇西出发，经由蜀郡，补充巴、蜀之众十万，大舶船万艘，米六百万斛，浮江而下，大举攻楚，占领了楚国的黔中郡，也设置为秦国黔中郡，对楚国形成战略包围。同时，秦白起攻取赵国光狼城后也挥师南下，进攻楚国北境的邓城。楚国被迫割上庸及汉水以北地给秦。

公元前279年，秦兵分两路攻楚，一路由白起率军攻陷楚之邓城后，向鄢进逼；另一路由秦蜀郡守张若率水陆之军东下，向楚国的巫郡及江南地进军。鄢是楚国的别都，是郢都北边的门户，战略地位十分重要。楚国为了保卫鄢、郢，调动了主力部队与秦军在鄢决战。白起攻城不下，引鄢水灌城，才破陷鄢城，数十万人被溺死，楚军主力受创，郢都北边门户洞开。公元前278年，白起攻陷了楚国的郢都。(www.daowen.com)

2.丧失楚国本土

公元前278年，秦白起攻陷郢都后继续进攻楚国本土，之后又西烧楚王陵之一的夷陵，东攻至竟陵、安陆等地，南攻至洞庭湖一带，设置南郡。从此楚国本土丧失殆尽。楚国兵散，遂不复再战。楚顷襄王放弃了经营数百年的郢都，带着残兵败将，先逃到城阳，以此为临时国都。城阳虽然形势险要，控扼三关，但毕竟西距秦的南郡太近，容易受到秦的军事威胁，楚师新败更加心有余悸，陈则较为安全，于是再徙都郢陈。秦攻郢陈需借道韩、魏，或经过随西地区。如果借道韩、魏，且韩、魏与秦为敌，不可能；如经过随西地区，“此皆广川大水山林黔谷，不食之地也”，穿越实有困难。因而，秦国考虑到暂时难以灭掉楚国，就改变进攻对象，北上进攻容易攻灭的韩、赵、魏等国，楚国这才缓过气来，没被灭亡。

楚顷襄王定都陈后，决心收复失地，在西线与秦展开了激烈的争夺。但此时的楚国已经江河日下，今非昔比。而秦国则更加强大，楚国已经不是秦国对手了。因此，楚顷襄王在徙陈之初与秦在江南地的争夺，尽管取得了一些胜利，但楚顷襄王毕竟是一个卑弱无能之君，在与秦一度交手受挫后，旋即放弃了对西线的争夺，丧失江南大片国土，远离本土，被动挨打，楚国也就进一步衰弱下去了。