建安十九年（214），刘备占领益州。孙权派诸葛瑾向刘备索要荆州，刘备却推说要取得凉州之后再还荆州。孙权大怒，向长沙、零陵、桂阳三郡派了官员，要强行接收这三个地方，结果却被关羽赶了回去。

孙权派诸葛瑾向刘备索要荆州。

孙权便派吕蒙等人攻取这三郡，随后，吕蒙等又与鲁肃一道合力抗拒关羽。正在这时，曹操攻打汉中，刘备担心北方，便派人与孙权和谈。孙权考虑得失，与刘备重新结盟。随后孙权亲征合肥，在逍遥津（今安徽合肥东南）遭到张辽的强硬抵抗，差点丧命。

建安二十四年（219），关羽水淹七军，俘虏了于禁，中原震动。这年的秋天，孙权出兵征伐关羽，关羽退守麦城，途中被擒杀。

黄武元年（222），刘备为报荆州之仇，亲率大军伐吴。蜀军分居险要之地，前后有五十多处营寨。孙权派陆逊迎敌，火烧连营，大获全胜。(www.daowen.com)

长久以来，孙权表面上臣服曹魏，心中却不服，曹魏要求他把儿子送来魏国作为人质，孙权拒绝，于是双方展开大战，互有胜负。

刘备死后，吴蜀两国关系缓和，互派使者。曹丕亲临长江，隔着浩浩江水，叹息道：“长江那边有能人把守，不可谋取啊。”惆怅地引兵而还。

黄武五年（226），曹丕病逝。孙权乘机征讨江夏，包围了石阳，但无功而返。