周昌是沛县人，他有个堂兄叫周苛，秦朝时期他们俩都是泗水郡的小官。高祖在沛县起义后，打败了泗水的郡守，周昌和周苛就跟随了沛公。沛公觉得他们两人还不错，就派了一个职位给周昌，让周苛做了幕僚。周昌和周苛随从沛公进入关中。项羽进入关中之后，沛公封为汉王，周苛当了御史大夫，周昌当了中尉。

周苛：秦汉时期沛县人。周昌的堂兄。秦朝时是泗水郡的小官，后跟随刘邦起义，进入关中，推翻秦朝。刘邦被封汉王后，封周苛为御史大夫。汉四年，守荥阳，斩魏王豹。后项羽攻破了荥阳，宁死不屈，被烹杀。公元前202年追封高景侯，其子周成 继位。

汉王四年（公元前203年），楚军在荥阳围攻汉王，汉王逃出了敌军的包围，让周苛留下镇守荥阳城。荥阳城没被守住，楚军抓住了周苛，周苛被项羽所杀。周苛死后，汉王就让周昌当了御史大夫。此后，周昌就一直跟随汉王与项羽对抗。

汉王六年（公元前201年），周昌被封为汾阴侯，周苛的儿子被封为高景侯。周昌是个坚强刚毅的人，敢于直言，连萧何、曹参等人都对他又敬重又畏惧。有一次，周昌进宫有要事向皇上禀报，当时高祖正在休息，周昌一进去，碰见高祖正搂着戚姬，转身就走。高祖追上来，抓住周昌，问道：“你觉得我是个什么样的君主？”周昌回答说：“皇上是跟夏桀、商纣一样的君主。”高祖听了大笑起来，同时从心底里敬畏周昌。

高祖想废除原来的太子，改立戚姬的儿子为太子，大臣们觉得不妥，极力劝说皇上这么做不合适，但丝毫不起作用。后来张良对高祖进行了一番劝说，高祖才打消了这个念头。当时周昌也上朝劝谏，态度强硬，但情真意切。高祖问周昌：“为什么不能另立太子？”周昌因为有口吃的毛病，再加上情绪有些激动，断断续续地回答说：“我嘴上一时说不明白，但我心里知道不能这么办。虽然皇上想废除太子，但是我不能照办。”高祖看他脸憋得通红，着急地说不出话来的样子，忍不住笑了。退朝以后，吕后在门外侧着耳朵偷听，看到了周昌，就向他道谢说：“这次多亏了您，要不是您相劝，太子恐怕真要被废除了。”戚姬的儿子没有成为太子，而被封为了赵王。当时赵王只有10岁，高祖担心自己要是去世了他没有能力保全自己，很担心他的将来。

周昌有个手下叫赵尧，很年轻。赵国人方与公对周昌说：“您的手下赵尧，虽然年轻，但是个奇才。您一定得重用他，他将来会接替您的职位。”周昌笑着说：“赵尧还年轻呢，现在只干些抄写的活，怎么能跟我比呢？”过了不久，赵尧去服侍高祖。有段日子高祖常常不开心，大臣们都不明白发生了什么事，高祖为什么这样难过，都站在旁边手足无措。这时，赵尧上前说道：“皇上这些日子不高兴，是不是因为赵王年幼，而戚夫人跟吕后又有私仇，皇上担心自己百年之后，赵王不能保全自己？”高祖说：“是啊，这件事一直在我心头放不下，不知怎么办好。”赵尧说：“皇上应该为赵王找一个尊贵而又刚强的相国，这个人还得让吕后、太子和大臣们都感到敬畏。”高祖说：“我也这么想，可是群臣当中有谁可以呢？”赵尧说：“御史大夫周昌，这个人刚正不阿，坚忍不拔，吕后、太子还有大臣们都很怕他。除了他，我看没有合适的人了。”高祖立刻同意，高兴地说：“好！就是周昌！”于是高祖召见周昌，说道：“没有其他办法，也找不出更合适的人来辅佐赵王，只好请您帮忙了！”周昌流下了泪，说：“从皇上刚起兵时，我就一直跟着您，已经几十年了，可是偏偏在这个时候，皇上却要让我到诸侯王那里，为什么？”高祖说：“我也知道这对你有些不公平，让你为难了，可是我实在担心赵王，不得不这么办了。”周昌从御史大夫改当赵国的相国。(www.daowen.com)

御史大夫：官名。秦代始置，负责监察百官，代表皇帝接受百官奏事，管理国家重要图册、典籍，代朝廷起草诏命文书等。西汉沿置，与丞相、太尉合称三公。东汉又改为司空。晋以后多不置御史大夫。唐复置，专掌监察执法。宋不设大夫，以中丞为台长。明代燕王朱棣陷南京，将御史府改回都察院，自此御史大夫遂废。

周昌去辅佐赵王，那么谁来当御史大夫呢？高祖看到赵尧，认认真真地打量他一番，然后对他说道：“你来接替周昌当御史大夫吧，没有人能够替代你。”赵尧就当了御史大夫。后来赵尧随军攻打陈豨，立下战功，被封为了江邑侯。

高祖去世后，吕后独断专权，想把刘家天下据为吕氏所有，产生了想杀掉赵王的念头。赵国的相国周昌猜出了吕后的阴谋，就让赵王假装生病，不去拜见吕后。吕后派人来催，周昌还是坚决不让赵王见吕后。吕后要求召见周昌，周昌便赶到京城，拜见吕后。吕后一见他，就生气地大骂：“我与戚氏之间的仇怨，你难道不知道吗？你怎么这样不识好歹，居然不让赵王回来，你到底想怎么样？”周昌不回答，也不认错，吕后就把他扣押在了长安。然后派人去召见赵王，赵王来到了长安。过了一个多月，吕后给赵王下了毒药，终于杀掉了他。从此以后，周昌总是以生病为借口拒绝见吕后。三年后，周昌抑郁而死。

后来，吕后听说高祖生前御史大夫赵尧曾经帮忙出过主意，要保全赵王，就找了个借口治了赵尧的罪，然后让任敖当了御史大夫。