“西域”一般是指敦煌以西、天山南北的广阔地区。西汉初，匈奴的势力先于汉到达西域，臣服了乌孙、楼兰等二十余国，设“僮仆都尉”进行统治，“备其捕租，高其价值，严以期会”，把西域作为了向汉帝国进攻的重要基地。马邑首谋之前，汉武帝在积极准备对匈奴开战中，考虑到单独与匈奴作战并无必胜的把握，便采取了“断匈奴右臂”，联络西域中的反匈力量，共同打击匈奴的策略。

为了做到知己知彼，汉武帝不断派人打探匈奴的消息，从匈奴降人口中得知，大月氏国乃匈奴世仇。大月氏原定居于水草肥美的河西敦煌、祁连地区，后被匈奴军臣单于灭其国，杀大月氏王，以其头颅为盛酒的饮器。大月氏对匈奴恨之入骨，但因敌不过匈奴，只得在匈奴的进逼下，离开河西地区，一步步向西迁徙，但迁至何处并不清楚。汉武帝得到这一消息后，大喜，打算联络大月氏，利用它与匈汉的矛盾，夹击匈奴。建元三年（前138），汉武帝悬赏招募出使西域、联络大月氏的使臣。汉中城固（今陕西汉中）人张骞以郎官的身份应募。

张骞率领武帝派给他的堂邑氏家的家奴甘父及一百多名随从，从长安出发，取道陇西进入匈奴势力范围。虽然使团昼伏夜行，但仍被匈奴的侦察骑兵发觉，并俘获送至单于王庭。单于听说汉使是去西域，当然不肯放行，下令把张骞一行扣留了下来。曾侍公主到匈奴的中行说又为单于出谋划策，让单于招降张骞，但张骞威武不屈。单于并没有下令处死张骞，反而强行为其娶配了一名匈奴女子，打算笼络他归降。张骞同样不为富贵所淫，“持汉节不失”，始终不肯投降匈奴。十年后，张骞终于觅得一良机，偕同善骑射的堂邑父逃出匈奴，继续西行。由于装备尽失，二人就靠堂邑父射猎鸟兽来维持生活。向西经过姑师（今新疆吐鲁番一带）、龟兹（今新疆库车一带），越过葱岭，张骞终于到达了距离大月氏不远的大宛国。

大宛国的国王早已听说汉帝国的富强，渴望能与汉帝国通使而不得，见到张骞后，非常高兴。张骞向大宛国王说明了此行的目的，并许诺下次到来一定馈赠其财物。大宛国王甚为高兴，派遣向导与译者，将张骞、堂邑父送至康居，又由康居送到了大月氏。历经十多年的磨难，张骞终于找到了大月氏国。

张骞见到大月氏国王后，劝说他率众东归河西地区，与汉夹击匈奴。但自从大月氏征服大夏而定居于妫水流域后，百姓安居乐业，又无强敌袭扰，已无向匈奴报复之心，而且“又自以远汉”，不愿长途跋涉东归击匈奴。张骞在大月氏、大夏游说了一年多，始终不能说服大月氏东归，“竟不能得月氏要领”，只得动身返回长安。

返回时，张骞选择了另一条路线，经南道的莎车、于阗（今新疆和田一带），从羌人地区绕回，以避开匈奴。但没有料到，这一条路线同样为匈奴所控制。张骞再次被俘获，扣留了一年多。适逢单于去世，匈奴内部为争夺单于位而发生骚乱，张骞同堂邑父携在匈奴的妻子逃出匈奴，于元朔三年（前126）回到了长安。

从建元三年出使，到元朔三年返回，共历十三年之久，初行百余人，而得以生还的仅张骞与堂邑父。汉武帝大加嘉奖，拜张骞为太中大夫，封堂邑父为奉使君。

张骞第一次出使西域，虽然没有达到联合月氏、夹击匈奴的预期目的，但却同西域的一些国家建立了友好关系，了解到匈奴在西域的势力范围，进一步摸清了匈奴的内部情况，为全面反击匈奴提供了详尽的材料。

汉政府展开对匈奴的大规模反击后，不久就从匈奴手中重新夺回了河西走廊地区，匈奴被迫将其一部分势力转向西北，以西域为根据地向西汉帝国展开进攻。要彻底解除匈奴的威胁，汉帝国必须从匈奴手中夺取对西域的控制权。

张骞向汉武帝提出了夺取西域的策略，他说乌孙国原与大月氏共在敦煌间。由于受到大月氏的攻击，乌孙投降了匈奴，并依靠匈奴赶走了大月氏，占领了伊犁河流域。但后来乌孙兵力稍强，不肯复朝事匈奴，与匈奴发生摩擦后，乌孙便远徙。如今匈奴被汉击败，河西地区无人居住，乌孙一定留恋故地而思归，又贪汉财物。如果现在答应让乌孙复居河西之地，再厚币贿赂乌孙国王，与其结为兄弟之国，就可以达到“断匈奴右臂”的目的。既与乌孙结盟，便可逐步将汉的势力渗透到大夏等西域诸国。(www.daowen.com)

汉武帝采纳子张骞的策略，于元狩四年（前119）任命再次主动请缨的张骞为中郎将，率领随从三百人，每人配备良马两匹，并携带牛羊万头和价值数千万的金帛，另有持节副使若干人浩浩荡荡向乌孙进发。

张骞此次出使西域没有受到西域的拦截，安全地抵达了乌孙。张骞到达乌孙后，适逢其国发生内乱，无暇与汉结盟。况且乌孙以为距匈奴近，大臣们皆畏惮匈奴，而距汉远，又不知汉的强弱，不敢轻易东归击匈奴。张骞在乌孙游说了一段时间，不得要领，便分遣副使到大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗及其他西域诸国。

元鼎二年（前115），张骞带领各国使臣返回长安。各国使臣看到汉帝国地广人众、国富民强，纷纷表示愿与汉通使往来，建立友好关系。

张骞第二次出使西域，虽然仍未达到劝乌孙东归的预期目的，但却与乌孙等很多西域国家建立了友好关系，一步步地把匈奴的势力排挤出西域，使匈奴更加孤立。

匈奴骑旅东征西讨，征服了北方各游牧民族，并胁迫他们参与到匈奴新的掠战中来。或是奴役其国民，供匈奴人驱使，或是向他们勒索财物，把他们作为战争的后援基地。汉武帝针对这一形势，两次派张骞出使西域，逐步分化瓦解了匈奴的战争机器，削弱了匈奴的实力，为军事上的获胜创造了条件。

漠北之战后，乌孙见到匈奴势弱，便主动提出与汉和亲，“愿得尚汉公主，为昆弟”。汉王朝答应了乌孙的请求，元封六年（前105），把江都王刘建之女细君作为公主嫁与乌孙王昆莫。细君死后，汉又嫁楚王刘戊之女解忧于乌孙新王岑陬。

婚姻常常被作为一种重要的谋略手段来加以利用，或和亲以罢兵戈，或联姻以结党营私，或通婚以为猎取国家权力的阶梯。与乌孙和亲，是汉帝国与乌孙以婚姻纽带加强政治联系的需要，起到了加深互相信任，打击匈奴势力的作用。

西域小国纷立，虽乌孙、大月氏等已站到汉这边来，但由于匈奴势力先于汉进入西域，先入为主，势力仍很强大。而且西域诸国距汉远而距匈奴近，畏匈奴甚于畏汉，故仍有很多小国顺服于匈奴的统治，劫掠汉使。为了加强对西域的影响，汉拿其中的大宛开刀，于太初四年（前101）派李广利征伐大宛。此战付出了极大的代价，损五万之师，靡亿万之费，经四年之劳，终于获胜。

西汉远师征伐大宛，起到了震慑西域诸国的作用。此后，西域诸国原臣服于匈奴者纷纷断绝与匈奴的联系，派人向汉帝国进贡。匈奴在西域的势力更为削弱，“匈奴失魄，奔走远遁”。