公元前210年，秦始皇在出巡途中病逝于沙丘平台。李斯自入秦以来，始终追随在始皇左右，一步步超越群臣，取得显赫的地位。随着始皇的逝去，李斯的政治命运再度面临挑战。由于日益膨胀的私心，他一开始就在确立嗣君这样重大的问题上做出了错误的抉择，被赵高牵着鼻子走进死胡同，无可推脱地成了赵高和胡亥的帮凶。

然而，李斯与赵高之流毕竟有所不同，眼看秦始皇奠定的基业由于自己的过错而分崩离析，李斯不能不感到于心有愧，因而试图在力所能及的范围内做一些“亡羊补牢”的努力。秦二世元年（前209），他在随胡亥东巡途中带头提议在秦始皇先前所立石碑上一一刻明“始皇帝”称号，“以彰先帝之成功盛德”，无非是想以此使内心的愧疚得到一些宽慰，同时也改变一点世人对自己的看法。

尽管李斯从内心不甘与赵高为伍，然而既然屈节投靠了二世这样一个无道昏庸之主，那么他的一切作为便不能不受制于人。在这种情况下，虽然李斯也曾不止一次对胡亥即位后严法苛刑、重徭厚赋、穷奢极欲等做法提出劝谏，但终究无法改变由此引起的社会矛盾急剧恶化的局面。公元前209年7月，关东兴起了轰轰烈烈的农民大起义，并迅速向西推进，庞大的帝国面临生死存亡。

当时，李斯的长子李田在三川郡任郡守，因未能阻挡吴广大军西进，有失土之责而被查究，李斯也因此受到牵连。李斯既不能平息农民起义，又想要停建秦始皇时所开始的阿房宫工程。当他听到胡亥斥责自己这样做“上不能报答先帝，下不能为主尽忠效力，凭什么占据高位”的时候，感到由衷的畏惧，为了避免可能出现的灭顶之灾，尽可能保全到手的爵禄，李斯再也没有勇气坚持为人臣者所应有的立场，于是一反常态，在二世面前百般迎合，还主动上书进献所谓“君主独自专制天下而不受任何约束”的“督责之术”。

李斯曾说君主如果不善于督责，那就势必要像唐尧、夏禹那样使自己比天下的人民还要辛苦，这样就等于给自己套上了桎梏。所以他主张国君应在“督责”二字上多下功夫：一方面实行轻罪重罚，以严刑酷法威慑百姓；一方面实行大权独揽，通过“独视独听”以进一步驾驭群臣。这样做的结果可以使所有的臣民整日处于担惊受怕之中而自顾不暇，唯有竭尽所能以服从国君，天下也就太平无事了。这种“督责之术”实际上反映了法家思想中极其阴暗的一面，在本质上同赵高之流的阴谋权术并无区别。(www.daowen.com)

秦二世十分赞赏李斯的献策，于是雷厉风行地加以推行，以向人民收税重的为贤明官吏、杀人多的为忠臣，给广大人民带来了愈加深重的灾难。数十年政治斗争的风云变幻，使李斯日益信奉法家刻恩寡义的统治学术，觉得这才是秦王朝统治者所需要的，就连他原先从老师那里学来的一点“帝王之术”也在实践中被逐步改造成为“督责之术”，比起韩非的术治理论更有过之而无不及。然而正是这套极端专制独裁的统治思想，不但把二世统治下的秦王朝推上了火山，同时也最终铸成了他自己的政治悲剧。

由于李斯是赵高和胡亥阴谋篡位的唯一知情者，所以不管李斯如何费尽心机对二世阿谀逢迎，他在赵高眼里始终是一块必除的心病。于是赵高设下了圈套，陷害李斯。后来李斯察觉到赵高的阴谋，在不得已的情况下决心与之决裂，并“上书言赵高之短”时，才发现事情已无可挽回，赵高早已为他准备好了一切。“谋反罪”显然是强加的，但李斯经不住严刑拷打，竟然“自诬服”，按照刑律的规定，处以腰折、夷三族。

汉代人总结亡秦的教训，虽也指责始皇，但更多的是斥责“二世”，说“秦二世尚刑而亡”。二世“尚刑”，除了始皇、赵高的因素外，是与李斯所进“督责之术”有着重大关系的。李斯身为丞相，在始皇死后，为了个人得失，上了赵高的圈套，制造宫廷政变。后来又为了保位全身，竟然置国家存亡而不顾，以进“督责之术”，来“阿二世意，欲求容”。二世行督责，向人民收税重的为贤明官吏、杀人多的为忠臣，致使路上的行人有一半受过刑，死人的尸体每天都成堆地陈列于街市，将秦朝推向了死亡线上。同时，李斯不仅自身遭腰斩，而且连及三族遭灭亡。结果反倒不如牵黄狗逐狡兔，不如“厕中鼠”活得自在。司马迁不赞成人们说李斯是“极忠而被五刑死”，显然是公允的。