秦王朝建立后，李斯倍受重用，爵至通侯官至丞相，万人之上，一人之下，人臣之极位。若说“择处”，这是李斯起初所料未及的，可以说达到了李斯所谓“仓中鼠”的最佳境地。但新的问题是保位全身与忠于职守、尽人臣之道的矛盾，而李斯的天平则偏向了前者。

当初，与李斯一起从荀况学“帝王之术”的还有一位后来成为战国法家学说集大成者韩非，他的思想对李斯以至秦王都曾产生了很大影响。公元前236年，韩非以韩国公子的身份来到秦国，意欲说服秦王暂时放弃灭韩的打算。于是，在各为其主的两位老同学间发生了一场不同寻常的斗争。李斯对于韩非的才学和为人比秦王对韩的了解更清楚，这位老同学的到来使他本能地产生了一种不祥的预感。他既怕韩非得到秦王的任用而影响自己的飞黄腾达，更担心韩非为保存韩国而进行的种种谋划一旦成功，将使秦国实现统一的进程受到阻碍。无论从哪方面讲，韩非的存在都构成了对李斯政治命运的威胁，这当然是李斯所不能容忍的。于是他在秦王面前除力斥韩非所献“存韩伐赵”之计外，尤其着重攻击韩非入秦的动机。他说，韩非在本国一直不受重用，这次前来秦国不过是为了捞取政治资本，如果能使秦韩交亲，那么他在韩国的地位就显得重要起来，这完全是韩非的“自便之计”，然而又用惑乱人心的辩说和漂亮的辞藻来掩盖自己的野心，因此，希望秦王千万不要被韩的辩才所迷惑。秦王在李斯的劝说下，下令把韩非关进了云阳大狱。韩非献计不成，报国无门，在狱中又被剥夺了文书申辩的权利，在极端苦闷、失望的情绪中悲愤地吃下了老同学李斯送来的毒药，以一死来表明对祖国的心迹。李斯便这样除去了一个劲敌。

秦始皇在全国统一后全盘接受了韩非专制主义的法治理论，李斯则成为具体执行的最合适人选。杀其人而用其学说。从潜杀韩非到废除分封、焚书，这君臣二人在推行“帝王之术”的配合中已达到了心照不宣、自然默契的地步。

尽管秦始皇为人以“少恩而虎狼心”见称于史籍，尉缭甚至说他“一旦得志就要吃人”，因而不能长久共事，但李斯却能在他手下安然无恙，长期深得信任。从公元前219年起，秦始皇四次到东方各地巡游，李斯亦多次随行，而所到之处留下的众多颂扬秦王朝盛德和始皇本人功业的刻石赞辞，也大都出于李斯笔下。他们之间那种特殊密切的关系可见一斑。(www.daowen.com)

当然，要说秦始皇对李斯完全没有戒心也未必真实。秦始皇三十五年（前212），始皇由甬道游幸咸阳郊外的梁山宫，从山上望见山下一支车队仪仗经过，十分气派。经向随从打听，方知是丞相李斯的车驾，脸上顿时露出不快的神情。事后有人向李斯提起此事，李斯忙知趣地缩减了自己的车队。后来秦始皇觉察到了这一变化，认定随从中有人在李斯面前通风报信，再三追问，无人承认，于是便把那次在身边的人全抓起来杀了。这虽是一件小事，但至少说明了秦始皇对于李斯的信任是有限度的。作为一个专制君主，他绝不可能把身居高位的李斯视为真正的心腹之臣。只不过李斯自有一套对付君主的办法。他善于揣摩秦始皇的思想，煞费苦心地去极力迎合而又不露痕迹，因而君臣双方能在相当长的时间内相安无事。

始皇创建第一个统一的大帝国，虽有不少李斯的功绩，但是，始皇专任刑罚，其统治术的片面性，李斯显然不是不清楚，李斯师从儒学大师，知道儒家六经的要旨，而不以儒学王道来弥补秦统治术的危机，其自私心理显而易见，李斯怕影响到其所择之处，怕危及他“仓中鼠”的根本利益。司马迁批评也云：“李斯位居三公，可谓受到重用了；李斯董得六艺的要旨，不务明政以补主上之缺，把爵位、俸禄看得太重，对上阿顺苟合，对下严威酷刑”。一针见血又十分中肯。同时，也如汉初王卫尉与高祖刘邦谈到李斯为主上“分过”时指出：李斯作为秦皇帝丞相，有善行就归于主上，有过错归于自己，与主上分过。从而使秦皇帝听不到其过错而亡天下，凡此皆为李斯“阿顺苟合”的过错。