顺治四年（1647）十一月，明将何腾蛟依靠大顺军余部的力量，在全州大败清军，瞿式耜率兵在桂林也打退了清军的进攻，南明军声势大振。但是，由于永历政权内部的不团结，导致贻误战机，湖广和广西又被清军占领。过了两年，何腾蛟兵败后在湘潭被俘，惨遭杀害，瞿式耜也在桂林被清兵攻陷后就义。随后，李定国领导的大西南农民起义军又在西南继续抗清十多年。

李定国是张献忠手下四名勇将之一，又是他的义子。张献忠的义子中最大的是孙可望，李定国是老二。张献忠牺牲以后，留下五六万起义军由孙可望、李定国率领，南下贵州、云南。后来他们派人和永历帝取得了联系，一道联合抗清。永历帝封孙可望为秦王，但孙可望却不把抗清这件大事放在心上，他把永历帝牢牢控制在手里，在贵阳作威作福，独断专行。

李定国却一心准备抗清，他在云南花了一年时间训练了3 万精兵，加紧制造武器盔甲，又找了一批能够驯服大象的人，组成了一支象队。经过充分准备之后，李定国出兵进攻清军。他的军队士气高涨，军纪严明，从云南、贵州一直打到湖南，连战连胜，收复了几座重镇。

接着，又兵分三路进攻桂林。驻守桂林的清军主帅孔有德几次派兵迎战，但双方还没有交战，清军士兵就吓得四下逃散，孔有德不得不亲自带兵督阵到严关和明军对垒。李定国大军一到，前面是高大威武的象队，后面是雄气昂扬的士兵，大象阵的怒声吼叫，把清军战马吓得到处乱窜。忽然天又下起大雨，电闪雷鸣，象群趁势一冲，清军大败而逃，明军奋勇追击，杀得清军一败涂地。

孔有德撤进桂林城，紧闭城门。李定国把桂林城紧紧包围起来，日夜猛攻。明军乱箭如雨，在城墙上防守的孔有德前额中了一箭。孔有德见大势已去，便放起一把火，投到火里自杀了。

永历帝得到李定国大胜清兵的捷报后，非常高兴，下令封李定国为西宁王。接着李定国又带兵打下永州、衡阳、长沙，逼近岳州。清廷大为震惊，连忙派亲王尼堪带兵10 万反攻长沙。李定国得到这个消息，便主动撤出长沙，而在到衡阳的路上设下伏兵，准备打清军一个措手不及。尼堪亲自率兵追击，中了明军的埋伏，清军被打得落花流水，狼狈不堪，尼堪当场被明军砍死。

李定国的节节胜利，引起秦王孙可望的妒忌。孙可望假意邀请李定国去共商国是，想暗中加害于他。李定国发现孙可望的诡计后，只好带兵离开湖南，回到云南。孙可望想借机提高自己的威望，亲自率军到湖南进攻清军，却打了个大败仗。(www.daowen.com)

孙可望想逼永历帝退位，自己做皇帝，而要达到这个目的，一定要除掉李定国，于是就亲自带兵14 万进攻云南。他没有想到手下的将士早就恨透了他的分裂活动，双方刚开始交战，将士们便纷纷倒戈奔向李定国一边，孙军很快全军瓦解。孙可望逃回贵阳，又遭到留守贵阳将士们的一致反对，走投无路，最后逃到长沙投降了清军。

永历政权经过孙可望的叛乱投敌，力量大为削弱。顺治十五年（1658），清军由降将吴三桂、洪承畴等率领，分三路进攻云南、贵州。李定国令军队分三路进行阻击，均遭到失败，不得不退回昆明。永历帝听到这个消息，和几个亲信官员惊慌失措，逃往了缅甸。

永历帝逃往缅甸后，李定国继续在云南边境上不断收集人马，打击清军，准备恢复南明政权，他接连13 次派人去接永历帝回国，永历帝却不敢回来。

顺治十八年（1661）十二月，吴三桂带领10 万清兵开进缅甸，强行逼迫缅甸交出永历帝，并带回昆明。一到昆明，永历帝便被吴三桂下令勒死，最后一个南明政权到这时便彻底灭亡了。

李定国艰苦抗清十多年，最终也没有实现他的愿望，最后忧郁病死。