崇祯十七年（1644）四月，史可法听说李自成进犯京城，他马上发动将士准备北上。在浦口渡江的时候，得知北京沦陷的消息，史可法号啕大哭，换上孝服为皇帝发丧。这个时候，南京的大臣都在商量立谁为皇帝，张慎言等人认为按血缘关系排列的话，应该拥立福王朱由崧。但福王只在吃喝玩乐方面有天赋，而潞王比较贤明，所以主张立潞王，史可法也同意这个意见。凤阳总督马士英却和阉党余孽阮大铖勾结起来拥立福王，询问史可法的时候，史可法把不能拥立福王的理由告诉了他们。但马士英和高杰等人已经把福王送了过来，史可法等人只好去迎接福王。

福王正式监国后，选举内阁大臣，大家推举了史可法、高弘图和姜日广3 人。刘孔昭非要争着入阁，大家以明朝没有勋臣入阁的先例而制止了。刘孔昭大怒：“就算我不行，那马士英又为什么不能入阁？”结果又把奸贼马士英弄进了内阁。两天后，史可法被任命为礼部尚书兼东阁大学士，和马士英等人一起入阁。史可法掌管兵部事宜，马士英仍然主管凤阳军务。

弘光帝朱由崧是个迷恋酒色、不思进取的昏庸皇帝。凤阳总督马士英和一批魏忠贤的余党利用弘光帝的无能，操纵了南明政权。这些人根本没有想调集兵力抵抗清兵，只想过荒淫的生活。南明政权的兵部尚书史可法本来不赞成让朱由崧做皇帝，但为了避免引起内部冲突，才勉强同意。弘光帝即位以后，史可法主动要求到前方去抗击清兵。

在史可法抗清时，长江北岸有四支明军，叫四镇。四镇的将领都是些骄横跋扈的人，他们割据地盘，互相争夺势力，放纵士兵残杀百姓。史可法在南方将士中威信很高，他到了扬州，那些将领不得不听他的指挥。他坐镇扬州指挥，做了督师，大家都称呼他史督师。史可法以身作则，跟士兵同甘共苦，受到将士们的衷心拥护和爱戴。马士英日夜盼望能当宰相，看到史可法位于自己之上，就把当初史可法写给他的、列举了不能立福王的理由的信给了福王，并带兵入朝，请福王即帝位。史可法不想和小人作对，便请求到淮扬一带监督军事。马士英把江北地区分成4 个镇，由刘泽清、高杰、刘良佐和黄得功4 人管辖。这4 个人互相之间不服气，经常爆发冲突。他们都想进驻扬州，高杰捷足先登，其他3 人也都学他的样子在江淮一带大肆抢劫。朝廷命令史可法去调解，除了高杰之外，其他3 人都听从命令。高杰是四镇中最骄横跋扈的一个，他和黄得功交战，错在高杰。史可法负责调停，事情才得以解决。高杰驻守在扬州，非常凶暴，但史可法对他开诚布公，用君臣大义来开导他。高杰逐渐被史可法所感动，接受了他的管束。

史可法作为督师，权力很大，但他从不敢奢侈浪费。他没有儿子，妻子劝他娶妾，他说：“公事那么忙，哪里有空管这事？”除夕夜他还在批阅文件，实在太累了，他就让厨师给他拿点酒菜来。厨师说肉食都分给将士们过年了，他就拿了点调料来下酒。史可法本来酒量很好，但在军中他就戒酒了，这天晚上他一口气喝了几十杯酒，想起先帝的恩德，不禁黯然泪下，很快就趴在桌子上睡着了。天亮后，将士们都聚集在辕门外，有人告诉了他们不开门的原因。知府任民育命令打更的人仍旧打晚上的更，并告诫左右不要吵醒他。

没多久，清军在豫亲王多铎的带领下，大举南下。史可法指挥将士顽强抵抗，打了一些胜仗。然而，此时南明政权内部起了内讧，驻守武昌的明军将领左良玉为了跟马士英争权，起兵南京，马士英于是以弘光帝的名义要史可法带兵去南京保护他。史可法明知清军压境，不能离开，但为了平息内争，不得不带兵回南京。刚过长江，传来左良玉已经兵败的消息，史可法又急忙挥师江北，而这时清兵已逼近扬州。

史可法发出紧急檄文，要各镇将领率兵集中到扬州守卫。但过了几天，没有一个将领发兵来救。史可法知道，现在只有依靠扬州军民孤军奋战了。

清军一到扬州城下，多铎先派人到城里向史可法劝降。他一连派了5 个人，都被史可法严词拒绝。史可法说：“城在人在，城亡人亡，我头可断，而志不可屈。”(www.daowen.com)

多铎恼羞成怒，下令把扬州城紧紧包围了起来，扬州城危急万分，一些胆小的将领害怕了，第二天就有一个总兵和一个监军带着部分人马投降了清军，这一来，城里的守卫力量就更弱了。

史可法把全城官员召集起来，勉励他们同心协力，抵抗清兵，并且分派了守城的任务。他分析了一下形势，认为西门是最重要的防线，于是亲自带兵防守西门。将士们见史可法坚定沉着，还亲自出战，都很感动，纷纷表示要和督师一起，誓死抵抗。

多铎命令清军没日没夜地轮番疯狂地攻城，扬州军民在史可法领导下奋勇作战，把清兵猛烈的进攻一次次打退。多铎见一时不能取胜，便命令军队用大炮攻城。他探听到西门防守最严，又是史可法亲自防守，就领炮手专向城墙的西北角轰击。呼啸的炮弹一颗颗在扬州城的西门口落下来，城墙渐渐塌陷，终于被轰开了一个大缺口。

后扬州城陷落，史可法被捕遇害，年仅44 岁。史可法遇害后，扬州人民继续坚持巷战，同清兵顽强拼杀，他们受史可法精神的鼓舞，无一人投降，给了清军以沉重打击。

之后，史可法的养子史德威进城寻找史可法的遗体，最后只找到史可法穿过的袍子，于是埋葬在了扬州城外的梅花岭上，这就是现在还保存完好的史可法“衣冠冢”。

史可法是南明政府抗清的中心人物，史可法一死，南明弘光政权很快就灭亡了。