皇室的挥霍靡费，日益加重着农民群众的赋役负担，社会矛盾不断激化。还在刘瑾擅权的正德三年（1508）四川地区即爆发了农民武装起义。正德三年冬，四川保宁人刘烈率领当地群众起义，进攻陕西汉中等地。第二年，刘烈在战斗中牺牲。十二月，保宁人鄢本恕、蓝廷瑞和廖惠继续领导农民起义，蓝廷瑞称“顺天王”，鄢本恕称“刮地王”，廖惠称“扫地王”。四川省内各界民众踊跃参加起义军，队伍扩大到10 万人，还设置四十八总管，势力扩展到湖广、陕西等地。廖惠与蓝廷瑞主张在保宁建根据地，鄢本恕主张以汉中为根据地，再取郧阳，由荆、襄东下。廖惠率领起义军攻下通江，将参议黄瓒杀死。明廷派刑部尚书洪钟总督川、陕、湖广、河南四省军务，洪钟与四川巡抚林俊相勾结，镇压农民军。廖惠攻克通江后，在撤往龙滩河的战斗中被俘。蓝廷瑞和鄢本恕转到汉中，被陕西明军所逼，重回四川。正德六年（1511）初，明军将起义军围困在东乡，起义军遂交通土酋彭世麟，想从其营地突围。彭世麟秘密和洪钟设定计谋，诱蓝、鄢起义军首领28 人到他的营地赴宴，在宴会上埋伏的士兵将起义军首领全部俘获。起义军大部瓦解，余众在廖麻子领导下，与方四、曹甫的起义军联合，顽强抗战。

随后，四川仁寿人方四，江津人曹甫在正德六年（1511）正月起义，号称“顺天王”，率义军将江津县城攻下，杀了佥事吴杲。明朝廷派巡抚林俊前去镇压，曹甫战败被杀，剩下的起义军由方四、任胡子、麻六儿等率领转至綦江，进入贵州思南、石阡等府。方四称自己为“总兵”，任胡子为“御史”，其他30 多个首领为“评事”。不久，他率领的起义军由贵州入四川。八月，起义军攻打永澄、东乡，声言要攻取重庆、江津、叙州、泸州和成都。

明军在加强军事围剿的同时，到仁寿县找来起义军的族属前去劝降。方四等杀了说客，拒绝投降。此后，明军分六哨向起义军发起猛攻，起义军被团团包围，许多义军拒绝投降，跳崖自杀。在这次激战中，任胡子战死，方四率2000 余人突围进入贵州思南。正德七年（1512），义军又从贵州进入四川，闰五月，在从南川到綦江途中战败，方四被地主武装逮捕。(www.daowen.com)

同时，廖麻子、喻思俸部和内江骆松祥部、崇庆范藻部的起义军势力仍在继续发展，兵力已达20 万。四川巡抚高崇熙下令招抚起义军，特将开城临江空出来给义军居住、生产，并免征赋役。廖麻子进驻临江后不久即起兵反抗，明廷将总督洪钟罢免，并逮捕巡抚高崇熙，改派彭泽、马吴代替他二入职务。彭泽等率领苗兵围剿起义军，在荆州将廖麻子杀害，义军推喻思俸为首领继续战斗，转战巴山，进抵略阳，攻四川广元，后被明军截堵，转至西乡。正德八年（1513），马吴、彭泽率明军包围义军，喻思俸战败被俘，接着彭泽与马吴又将内江骆松祥部和崇庆起义军范藻部攻克。

四川地区的农民起义，转战三省，历时6年，给明王朝以沉重的打击。