万历十年（1582）六月，一代名相张居正病逝。明神宗满怀悲痛将他厚葬，赐祭十六坛，赠上柱国，谥“文忠”。而明神宗在位10年，由最初一个少不更事的孩子长成了一个20 岁的青年，从不懂朝政到从容地处理朝中各项事务，他早已不愿像傀儡一样，在大臣的制约下简单地履行公事、批红下诏，而一心想成为名副其实的明朝皇帝。

张居正去世后，冯保依旧盛气凌人，太监张鲸、张诚与冯保早生嫌隙，于是趁机向明神宗诉说冯保罪过，并揭发冯保与张居正的一些不可告人的权钱交易，请求神宗下诏革除冯保职务，这正好与神宗的想法不谋而合。然而慑于冯保向来的威风，起初明神宗有所犹豫地说：“如果他上殿来，怎么办？”张鲸答：“他怎敢违抗圣旨？”神宗这才放心。于是当御史李植参劾太监冯保当诛十二罪状后，明神宗即下诏将冯保发落南京，同时派锦衣卫查抄其家，查抄家产数额巨大。随即又下诏罢免了冯保的党羽吏部尚书梁梦龙、工部尚书曾希诏、吏部侍郎王篆等人的官职。

张居正掌权期间，一方面大刀阔斧推行改革，一方面又滥用职权排斥异己势力，树立了很多的政敌。冯保被驱逐后，张居正也成了众矢之的。万历十年（1582）十二月，御史杨四知论张居正欺君蔽主、揽权树党等十四大罪状。明神宋即刻传旨，说张居正恃宠自骄，不思尽忠报国，反而恃宠行私，辜负皇恩。万历十一年（1583）三月，夺张居正上柱国、太子太师职位，张居正的儿子锦衣卫指挥张简修也被贬为庶民。同年八月，再夺张居正死后的封赠、谥号。这一时期内朝中揭发张居正和与其来往密切的官员的参劾源源不断，明神宗抓住这一时机，亲自进行人事调整，将与张居正关系密切的官员一一罢免，刑部尚书殷正茂、总督两广兵部尚书陈瑞，湖广巡抚、右都御史陈省都因与张居正有牵连而遭斥逐，张居正之子张敬修也被革去进士。张居正生前曾将辽王废为庶人，夺占了辽王府第，此时辽王次妃乘此机指控张居正为谋夺辽王府第，设计诬陷，将辽府及其私有财产占为己有。万历十二年（1584）四月，明神宗命司礼张诚等人任锦衣指挥、给事中，前往湖广荆州查封张居正家产，经过一番查找，并未找到什么巨宝。在张诚等人的严刑拷打之下，张居正长子张敬修自杀，张居正家族倾家荡产，凑足黄金万两、白银10 万两上缴，才得以了结。刑部尚书潘季驯获悉张氏家族被抄惨状，特奏皇上对张居正年过八旬的老母予以恩典，谁料被江南道御史李植诬为张居正死党。明神宗大怒，将潘季驯削职为民。

明神宗下令将张居正的罪行颁示天下：诬陷宗室藩王、侵占王府土地财产、控制言官、蒙蔽皇上、私自废掉辽王、假借丈量土地、扰乱天下、专权乱政、辜负皇恩、于国不忠。本当将其尸陈天下，以诏后人，念其在朝中效劳多年，所以网开一面，其弟都指挥张居易，子编修、嗣修，孙张顺、张书，都发配边疆。至此，清算张居正影响的运动告一段落。(www.daowen.com)

张居正在蒙受几十年不白之冤后，直到熹宗即位后的天启年间，朝野才开始对他重新评价，为他平反昭雪。

对于身后的毁誉荣辱，张居正不能说置之度外，但应当说他确有所悟。湖广巡按为了满足皇帝对首辅的眷恋之情，建议修建三诏亭，他不同意，说：“不但一时之毁誉不关于虑，即万世之是非亦所弗计也。”又说：“盛衰荣瘁，理之常也；时异势殊，陵谷迁变，高台倾，曲池平，虽吾宅第且不能宁，何有于亭数十年后，此不过十里铺前一接官亭耳，诸所谓三诏者乎。”这种豁达的态度，在那个时代的官僚中是很少见的。