对曹军在赤壁之战中失败的原因，除火攻外，史书还多次提到另一个重要因素：瘟疫。《三国志·武帝纪》《三国志·吴主传》《三国志·先主传》都说曹军中发生了严重疫情，由于大范围的疫病在曹军将士中蔓延，造成曹军严重减员，战斗力下降得很厉害。《江表传》也记载：“瑜之破魏军也，曹公曰：‘孤不羞走。’后书与权曰：‘赤壁之役，值有疾病，孤烧船自退，横使周瑜虚获此名。’”根据这些记载，发生瘟疫是曹军失败并且在失败后不能有效组织防守反击的最重要原因。

在中国古代，发生瘟疫是一件很可怕的事，而瘟疫又时常发生。瘟疫自古以来是人们极其重视的大事，稍有规模的疫情都会被史官记录在册。据1937年出版的《中国救荒史》统计，中国古代发生重大疫情的次数是，秦汉十三次、魏晋十七次、隋唐十七次、两宋三十二次、元代二十次、明代六十四次、清代七十四次。

汉末三国时代政局动荡，战乱几乎年年发生，加上天灾不断，加剧了瘟疫的暴发。仅汉献帝建安年间（196——220），史书记载的大规模疫情就发生了五次：建安元年（196），中原、关中及大部分北方地区暴发了大规模疫情，曹操正与吕布争夺兖州，双方都没有军粮，陷入苦战，身在长安的汉献帝亲自为灾民煮粥；建安十三年（208），南征荆州的曹操所部遭遇疫情，“吏士多死”；建安二十年（215），进攻合肥的孙权遭遇疫情，“吴疾疫”，被迫撤军；建安二十二年（217），江淮流域及北方大部分地区发生大疫；建安二十四年（219），江东地区发生大疫。建安二十年（215），曹操与孙权在合肥交战。此战中，曹军以七千人马打退孙权亲自率领的十万人马的进攻，孙权本人两次陷于危难之中，吴军损兵折将，曹军将领张辽军事生涯则因此战达到顶峰。自那时起，张辽的名字便与合肥逍遥津联系在了一起。此战也是孙权一生中最大的失败，人多势众，猛将如云，却被打得难以招架，士气大伤。

后人评论逍遥津之战的胜利，一方面归功于张辽等人作战勇敢，面对强敌，敢于主动出击，以不足十分之一的力量对比，打得敌人节节退缩。另一方面，人们对曹操的知人善任也给予高度评价。不过，还有一个可能更为重要的原因被忽视了：孙吴军队中正流行瘟疫，削弱了战斗力，这才迫使吴军后退。《三国志·甘宁传》记载：“建安二十年， 从攻合肥，会疫疾，军旅皆已引出，唯车下虎士千余人，并吕蒙、蒋钦、凌统及宁，从权逍遥津北。”这里说的“军旅皆已引出”，是说当时发生了瘟疫，孙吴军队被迫撤出了疫区。孙权之所以撤兵，是因为他至少经历过赤壁之战的那场瘟疫，知道瘟疫的厉害。因此，所谓“八百破十万”的传奇，与瘟疫其实有着重要的关系，如果没有这场瘟疫，拥有绝对优势的孙权恐怕未必会主动撤退。

过了两年，又暴发了一场大瘟疫。曹操任命的兖州刺史、司马懿的大哥司马朗亲自到军中慰问得病的士卒。结果司马朗不幸染病，不治身亡。《三国志·司马朗传》记载：“军士大疫，朗躬巡视，致医药。”这一次瘟疫迟滞的是曹军的行动，曹操更加深知军中流行疾病会对战斗力造成多大伤害，此时他正率兵南下，准备与孙权再来一次决战，但他不敢掉以轻心，于是撤兵了。这场瘟疫最终波及整个北方及长江流域，死了成千上万的人。曹植在《说疫气》一文中写道：

建安二十二年，疠气流行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧。或以为疫者鬼神所作。人罹此者，悉被褐茹藿之子，荆室蓬户之人耳。若夫殿处鼎食之家，重貂累蓐之门，若是者鲜焉。此乃阴阳失位，寒暑错时，是故生疫。而愚民悬符厌之，亦可笑也。(www.daowen.com)

据曹植记载，这场瘟疫造成了巨大的人员伤亡。那时人们的医学知识有限，有人认为瘟疫是鬼神在兴风作浪。曹植不同意这样的观点，认为是自然界阴阳二气失调而发生的瘟疫，没有什么鬼神，对那些插起桃符驱鬼的人，曹植觉得很可笑。值得一提的是，徐干、陈琳、应玚、刘桢等著名文人都死于这场瘟疫，《汉末英雄记》的作者王粲则死于这次行军途中，推测一下，可能也与这场瘟疫有关。也就是说，“建安七子”几乎同时死去了五位，这场瘟疫在重创曹操的大军的同时，也对文学事业造成了无法弥补的损失。

乱世出英雄，乱世也容易诞生优秀的文学作品和作家。此前，天下陷入动荡，而文学却异军突起，以“三曹”“建安七子”为代表的“建安作家群”造就了中国文学史上的一座高峰，建安末年的这场瘟疫却将这段辉煌突然打断。徐干等五人病逝于同一年，加上九年前被曹操所杀的孔融和五年前故去的阮瑀，“建安七子”至此“全军覆没”。三年后，“建安文学”的领军人物曹操也去世了，曹丕当了皇帝，用于文学创作上的精力越来越少，中国文学史由辉煌期迅速走向低谷，直到二十多年后的正始年间随着“竹林七贤”的形成才有所改观。

回顾汉末建安年间发生的这些大瘟疫，可以更好地理解赤壁之战期间在曹军中流行的这场瘟疫的发生及其危害。瘟疫是对流行性疾病的统称，被纳入瘟疫的病症有很多，赤壁之战期间发生的瘟疫是什么病呢？过去一般统称瘟疫为伤寒，汉末名医张仲景一生都在与瘟疫做斗争。他在《伤寒杂病论》中写道：“余宗族素多，向余二百，建安纪年以来，犹未十稔，其死亡者三分有二，伤寒十居其七。”东汉末年中原气温骤降，被认为是引发瘟疫的主要原因，但伤寒只是泛称和隐讳的说法，如东晋陈延之在《经方小品》中所说：“伤寒是雅士之辞，云天行瘟疫，是田舍间号耳。”

具体到赤壁之战时发生的这场瘟疫，有人提出过三种假设：一是流感，流传广、传染快，但通常死亡率不会太高，所以可能性较小；二是鼠疫，即西方所说的“黑死病”，其发病快、死亡率高、破坏性大，但中国直到明代才有鼠疫的确切记载，这个可能性也不大；三是血吸虫病，其为一种寄生虫，人一旦感染，就会出现发热、斑疹、丘疹、腹泻、腹水、腹痛、肝肿大等一系列症状，致死率很高，且不经治疗无法自愈，血吸虫病喜欢发生在多水地区，病虫依靠水源传播更快。湖北省阳新县20世纪40年代有多达八万人死于血吸虫病，毁灭村庄七千多个，制造了许多“无人村”“寡妇村”和“棺材田”。曹军士兵多来自北方，水土不服，对疾病的抵抗力低，防护流行性传染病的意识也差，疫情一旦蔓延就无法控制，这些都符合赤壁之战时曹军的情况，因此这种可能较大。为什么曹军闹瘟疫，孙刘联军却没有呢？这是因为，曹军将士多为北方人，对血吸虫病的抵抗力不强，而孙刘联军多为南方人，抵抗力较强。

但也有人怀疑这种推测，因为血吸虫病有一个潜伏期，在八至十周左右，曹军士兵在长江上行进没有这么长时间，这是一个疑点。另外，血吸虫在寒冷的季节发育缓慢，冬天一般不是其大规模爆发的季节。于是，有人提出了另外两种观点，即疟疾和流行性斑疹伤寒。对这个问题，目前人们仍在考证和研究。