古格王国以宗教兴，又因宗教亡，可以说宗教活动是古格王国政治生活中最主要的内容之一。古格王国初期正是藏传佛教史上称之为“后弘期”的佛教复兴运动刚刚开始的时候。由于吐蕃王朝末代赞普达玛的灭佛行为，高僧大德或以身殉教，或隐匿踪迹，佛教经典大都焚为灰烬，佛教徒们只好前往印度求经学法，或从印度迎请高僧大德入藏传法。这时西藏的僧侣、信徒对于教义教理、修行次第的不同观点虽已现端倪，但教派纷立却是12世纪以后的事。

古格王国初期迎请的印度高僧中最著名的是阿底峡大师。他在古格托林寺讲经、著述3年，之后又被仲敦巴迎往卫藏地区弘法，被藏传佛教徒奉为噶当派鼻祖。古格故城佛殿壁画中多处出现阿底峡画像，表现了古格佛教徒对他的尊崇和怀念，也反映了古格王国早期与噶当派的渊源。

元朝时，萨迦派被元朝中央政府赋予统领全藏“十三万户”的极尊地位，西藏正式建立了政教合一的政体。古格虽不归属于十三个万户之中，政治、经济、军事不受萨迦政权约束，但在宗教上却与之有着千丝万缕的联系。古格王系的分支——亚泽王系的阿孜梅在年幼时（14世纪中叶）曾在萨迦寺修行，成为萨迦派大德之一，后又还朝掌政，这一时期的古格王国也与萨迦派有较密切的联系。古格故城白殿、坛城殿、大威德殿壁画中均绘有“萨迦五祖”之首贡嘎宁布的画像，坛城殿壁画中还有“萨迦五祖”第三祖扎巴坚赞和第四祖衮噶坚赞像。这种情况不能不看作是古格佛教界与萨迦派宗教联系的反映。时至今日，阿里地区的一些寺院还属于萨迦派，如普兰县的科迦寺。与此同时，古格王室还和噶举派的重要一支——直贡噶举派有密切的教务交往。从13世纪到16世纪，“圣山”冈仁波齐由直贡噶举派委派圣山法主管理教务，其间有6位古格王先后作为圣山法主的施主施财供奉。古格故城壁画中不止一处出现噶举派创始人玛尔巴的画像，玛尼石刻中也有噶举派圣者米拉日巴修行的图像。(www.daowen.com)

明朝初年，宗喀巴所创立的格鲁派一经兴起，很快就与明朝中央政府及蒙古族、满族的统治者们取得了联系，迅速将其影响扩展到全西藏，甚至远至北方边地。古格王国虽然地处偏远，但受到格鲁派影响的时间并不比其他地方晚。15世纪初，阿里僧人古格·阿旺扎巴就追随宗喀巴修习显密，后又回到后藏、阿里一带传播格鲁派教义。与此同时，宗喀巴弟子堆·喜饶桑布也被派遣到阿里传教。15世纪中叶，格鲁派在古格王国辖地已经广泛传播，就连托林寺、洛当寺这样的古格王国古老寺院也被格鲁派渗透，成为格鲁派在阿里的重要寺院。古格故城红殿、白殿、坛城殿壁画中出现的宗喀巴小像应该就是这一时期的作品。格鲁派在这时虽然已经把势力发展到了古格王国，但作为正统教派被古格王室及僧侣集团所尊奉则在16世纪以后。大威德殿、度母殿、Ⅳ区供佛窟壁画所绘宗喀巴大像及二弟子像正反映了这种情况。宗喀巴像与佛像等大，两侧侍立（或坐）二弟子也趋同于佛像两侧的二菩萨或二弟子，可见地位之尊崇。

在古格王国700余年的历史中，佛教与异教或佛教不同教派之间的斗争贯穿始终。据传说，在古格王朝初期，高僧仁钦桑布曾在芒域（拉达克地区）降服了本教神灵“鲁噶甲”，这实际上是佛教与本教斗争的反映，佛教是这场斗争的胜利者。古格王朝末期导致王国灭亡的反洋教斗争是一场更为激烈的宗教斗争，在古格王国根深蒂固的佛教势力对在古格传播教义、发展信徒的天主教传教士们表现出强烈的厌恶和抵制，最后甚至发展到殊死一战的程度。这场斗争中虽然佛教取得了胜利，却也导致了古格王国的终结。