6.1.16.1 细胞毒性
石墨烯在生物医学方面的应用取得了巨大进展,如药物传输、癌症治疗和生物传感等。
图6.4 范德华力外延生长二硫化钼,使用石墨烯作为生长模板 Copyrightⓒ 2012 American Chemical Society;Courtesy:Shietal.;Nano Lett.,2012,12(6),pp2784-2791.
目前,尽管众多研究具有广阔的前景,但仍处于初步阶段。然而,这一新兴领域不仅拥有机遇,还面临着众多挑战,石墨烯在纳米医学领域还存在诸多未解难题。石墨烯在药物传输应用中的一大难题就是其短期和长期毒性的问题。石墨烯的毒性与其表面功能化密切相关。但是拥有生物相容性涂层[如聚乙二醇(PEG)]的纳米石墨烯在活体外和活体内的毒性极小,且在高浓度盐和蛋白质中呈现出绝佳的稳定性。即使在浓度为100mg/L的环境下,涂有聚乙二醇的石墨烯对HCT-116、OVACR-3、U87MG、MDA-MB-435和MCF-7细胞系的体外毒性几乎可以忽略不计。然而,为什么只有纳米石墨烯影响活体内行为是一个需要研究的问题。
1)石墨烯的细胞毒性。有关石墨烯毒性的研究显示,通过化学气相沉积法合成的石墨烯增强了衍生神经嗜铬细胞瘤PC12细胞[张等(Zhang et al.),2010)]中半胱天冬酶3(细胞凋亡,标记物)释放乳酸脱氢酶,产生活性氧(ROS)的活化作用。
2)氧化石墨烯(GO)的细胞毒性。科学家发现浓度大于50mg/L的氧化石墨烯可用于引发人成纤维细胞的细胞毒性[王等(Wang et al.),2011],而浓度为85mg/L的氧化石墨烯只会轻微降低A549细胞的增殖率,不会导致细胞凋亡[胡等(Hu et al.),2010]。此外,对大鼠体内毒性的研究显示,在对大鼠静脉注射氧化石墨烯后,大部分氧化石墨烯会聚集在肺部,并导致剂量依赖性(明显的毒性为剂量为10mg/kg时的肺毒性)。这可能是因为未进一步进行表面功能化的氧化石墨烯在生理环境下具有不稳定性。在光热治疗中,给小鼠静脉注射10~50nm放射标记的氧化石墨烯+纳米聚乙二醇(PEG),小鼠在40天内没有显示明显的毒副作用,且注射物主要位于肝和脾脏等网状内皮系统中,肺部几乎没有堆积。此外,连续三个月对小鼠注射剂量为20mg/kg的氧化石墨烯会被逐渐排出体外,并不会导致毒副反应。因此,端氨基分枝型聚乙二醇被用来功能化氧化石墨烯。(www.daowen.com)
3)还原氧化石墨烯(rGO)的细胞毒性。根据胡等(Hu et al.,2010)的研究,还原氧化石墨烯在用水合肼(一种还原剂)处理A549细胞时显现出极高的细胞毒性,但氧化石墨烯并未显示出多少细胞毒性。
6.1.16.2 药物传输
在发现石墨烯四年后,生物科学家们开始探索纳米石墨烯应用于生物医学的可能性,如作为癌症药物的载体。2008年,戴(Dai)的科学团队首次将石墨烯运用于药物传输领域[刘等(Liu et al.),2008;孙等(Sun et al.),2008]。药物传输中使用的石墨烯涂有具备生物相容性的端氨基分枝型聚乙二醇,能轻易与分子进行功能化。研究发现,石墨烯适用于高被动体内肿瘤的摄取和光热消融肿瘤。通过ω-ω堆积,已有效实现在石墨烯表面大量负载抗癌药物SN48和阿霉素,从而在细胞内进行药物传输。由于石墨烯的表面积大,每个原子都暴露在其表面,因而其具有极高的载药量。
在使用几种不同的异种移植瘤小鼠模型进行体内试验时发现,石墨烯在肿瘤中具有极高的被动摄取性。由于纳米石墨烯的本征发光太弱,不能用于活体内成像,所以科学家们用有近红外荧光染料标记的纳米石墨烯进行体内荧光成像。
虽然石墨烯纳米医学还处在初期阶段,但其必将为癌症的治疗带来更多独特和新颖的进展。科学家们意识到,石墨烯在药物传输中的应用为药物传输与其他疗法如光热疗法和基因疗法的结合等奠定了基础。
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