公元1492年，意大利航海家克里斯托弗·哥伦布到达美洲以后，西班牙人掀起了去美洲大陆的狂热。西班牙驻古巴都督贝拉斯克斯于1519年派遣埃尔南·科尔特斯率远征队向墨西哥一带进发。1519年11月，科尔特斯率领15万人的大军直逼墨西哥特诺奇蒂特兰。阿兹特克当时的皇帝莫克特苏马二世，不仅没有率军抵抗，反而举行盛大仪式，将科尔特斯迎入首都。1520年5月，西班牙古巴都督贝拉斯克斯以科尔特斯“犯上作乱”为名，命令亲信纳瓦埃斯率军征讨科尔特斯。科尔特斯留下一半人马交由阿尔瓦拉多指挥，镇守首都；自己带领另一半人马，迎击纳瓦埃斯。但科尔特斯离开后，阿尔瓦拉多趁阿兹特克人举行盛大宗教仪式之机，屠杀了数以千计手无寸铁的阿兹特克人。市民群众怒不可遏，揭竿反抗，把西班牙军重重包围起来。科尔特斯回首都后设法营救，终无结果。之后，科尔特斯派人与阿兹特克人讲和，但愤怒的群众没有接受，科尔特斯只能率部下进行突围。由于突围被阿兹特克哨兵发现，西班牙官兵陷入困境，有的被杀，有的被淹死在特斯科科湖中，生还者仅400余人。这被称为西班牙殖民史上“悲哀之夜”。但科尔特斯不甘罢休，继续以韦拉克鲁斯为据点，招兵买马，重整旗鼓，准备东山再起。1520年底，科尔特斯卷土重来，用近5个月的时间征服了特斯科科湖沿岸，完成了对特诺奇蒂特兰的包围。次年5月，西班牙军开始攻城。阿兹特克人在莫克特苏马外甥夸乌特莫克率领下进行了顽强的抵抗，英勇地保卫首都。但由于城内粮食断绝，饮水短缺，天花流行，伤病员日益增加，处境十分困难。8月13日，科尔特斯强攻，冲入城内，放火焚烧特诺奇蒂特兰城。阿兹特克人奋勇巷战，且战且退，最后他们的首领被俘，逐渐丧失抵抗能力。壮丽富饶的特诺奇蒂特兰被侵略者夷为平地。科尔特斯攻占特诺奇蒂特兰后，强迫阿兹特克人重建城池，并改名为墨西哥城。同时，科尔特斯继续兴师征服墨西哥城附近的阿兹特克人，巩固自己的统治。到1524年，整个阿兹特克帝国都已经在西班牙人的控制之下，而且其势力范围延伸到了危地马拉。他们把这里命名为“新西班牙”。

1535年，西班牙国王下令在墨西哥设立新西班牙总督辖区，统治墨西哥等地区。首府为墨西哥城。新西班牙总督辖区的行政制度仿效宗主国的封建官僚行政体系，由西班牙国王直接任命的总督握有殖民地的最高权力。在总督之下，设置省长、郡长、市长等地方官。印第安人的村庄则由选举或世袭的酋长——卡西克（cacique）来管理。卡西克受郡长管辖。新西班牙总督辖区的经济活动完全服从于宗主国的利益。宗主国对墨西哥的工商业实行严格的专制垄断，所有可能同宗主国竞争的殖民地工业均被禁止或受到限制，墨西哥不得同其他欧洲国家直接通商，殖民地之间的贸易亦受到严密控制。同时，西班牙殖民者把墨西哥当作供给宗主国黄金、白银的来源，开采黄金、白银也成为墨西哥经济的主要部门。如从1545年发现萨卡特卡斯等银矿起到17世纪初这段时间是采矿工业的繁盛时期，墨西哥生产的白银占到全世界总量的三分之一。此外，墨西哥的纺织、制革和农产品加工工业，在殖民统治时期也有一定程度的发展。(www.daowen.com)