药物发展主要经历了三个重大时期。第一个时期为非靶向化学药^[10]时期，于1899年发现化学药阿司匹林起持续到20世纪中叶。这一时期，发现药物主要依靠对药物和疾病相关性认知的积累，并不了解明确的治疗机理，偶然性较大。第二个时期为靶向化学药时期。进入20世纪70年代，靶向化学药物开始兴起，此时的药物研究既可以确定其结构式，又有明确的分子作用靶点。因而，药物的研发也进化为通过靶点筛选先导药物，然后进一步试验证明药物和疾病治疗的相关性。第三个时期为生物药时期，以1982年重组人体胰岛素和1986年OKT3^[11]单抗的产生为起点。自此，人类进入了生物药研发的新纪元。与通过化学合成、结构相对简单、生产与仿制难度较低的化学药不同，由生物合成的大分子生物药靶向性更强、副作用更小，但复杂程度更高，研发成本与生产难度也更加突出。

表1.1　中国创新药行业政策

长期以来，生物医药行业的发展一直受益于生物医学领域新技术的驱动。每种新技术的出现都会带动整个行业格局发生新的变化。1960年，美国纽约洛斯维·帕克纪念研究所的Nisonoff课题组首次提出了双抗的原始概念。经过二十多年的努力，抗体工程和抗体技术取得重要进展，双抗构建的概念和技术不断创新，双抗的结构和生物合成的研究不断深入，抗原结合域的特异性终于被逐步研究清楚，从而突破了一直阻碍双抗开发的免疫原性、稳定性、溶解性、生物学机制及工业化生产等困境。过去十年，单抗在市场上取得了巨大的成功，而双抗具有区别于单抗的独特生物学机制，为研发新型治疗方法提供了更多路径。因此，在当前纷繁芜杂的新兴技术中，双特异性抗体已成为带动未来生物医药行业格局发生变化的主流技术之一。

抗体是一类能够与抗原特异性结合的免疫球蛋白，由四条多肽链组成，分子量较大的两条称为重链（Heavy chain，H链），而分子量较小的两条链称为轻链（Light chain，L链）。四条多肽链间由二硫键和非共价键联结形成一个Y形单体分子，整个抗体分子可分为可变区和恒定区两部分。可变区位于Y的两臂末端，该区可与抗原上的表位特异性紧密结合，其氨基酸序列决定了该抗体结合抗原的特异性；而恒定区位于Y臂末端的下方部分，在不同抗体分子中恒定区都具有相同的或几乎相同的氨基酸序列。整个Y形分子中，位于Y两臂的部分被称为抗原结合片段（antigen-binding fragment，Fab），而Y的柄部被称为结晶片段（crystalline fragment，Fc）。抗体结构示意图如图1.2所示。

图1.2　抗体结构

在单抗中，两条H链和两条L链的氨基酸组成完全相同，单抗的两个结合位点针对的是同一个抗原表位，主要通过结合单一的特异表位，起到相应的生物学作用。此外，抗体的Fc还能起到诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用或补体依赖的细胞毒作用。诚然，单抗的出现推动了生物制药革命。但是单抗依然具有其局限性。人类疾病通常是复杂的，由多种不同的机制驱动，这些疾病的治疗需要同时从不止一个信号通路^[12]入手。例如，在治疗需要同时阻断多种信号通路的肿瘤、自身免疫疾病时，以及治疗高突变率的病毒时，都需要结合多个抗原位点，这是单一单抗所不能实现的功能。为了突破单抗药物在治疗过程中的局限性，当前临床治疗主要采取了两种策略：一种是通过单抗与其他药物的联用，实现多信号通路阻断；另一种则是开发双抗，只用一种药物达到甚至超越药物联用的效果。

双特异性抗体的具体设计中，共表达两条不同的H链和两条不同的L链，具有同时结合两种特异性表位或目的的蛋白功能，以达到一些特殊的生物学功能（见表1.2）。例如，将效应细胞直接靶向肿瘤细胞，以增强其细胞毒性，提高抗体选择性和功能性，共刺激或抑制受体。总体而言，相对于单抗药物，双抗药物具备更强的特异性、靶向性，可以降低脱靶毒性，也可有效降低治疗成本。(www.daowen.com)

按作用机制分类，双抗可以分为T细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路抑制类双抗、同抗原双表位类双抗和促功能复合体形成类双抗等7种（见表1.3）。目前，前6种双抗广泛应用于肿瘤相关治疗中，第7种双抗仅应用于血友病的治疗中，因对功能复合体形成的特殊要求而不具备广泛性。

表1.2　单抗与双抗差异

表1.3　不同作用机制分类双抗

续表

按照结构分类，双抗可分为IgG-like双特异性抗体（含Fc区）与非IgG-like双特异性抗体（不含Fc区）。IgG-like双抗与普通IgG单抗类似，有Fc。由于具有Fc，这类双抗一般分子量相对较大，其Fc有助于抗体后期的纯化，可增强其溶解性、稳定性；具备Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用；Fc还可与受体FcRn结合，增加抗体半衰期。非IgG-like双抗在设计时去除了Fc，仅通过抗原结合力发挥治疗作用。这类双抗一般分子量较小，相对而言具有易于生产等特点。由于相对分子量较小，其在肿瘤组织中的渗透性较强，因此在同等剂量下具有更好的治疗效果；但由于不具备Fc介导的效应功能，半衰期也相对较短。

相较于其他肿瘤治疗技术，双抗技术在机理上更具有优势。双特异性抗体拥有两种特异性抗原结合位点，从而发挥双重活性或新的治疗机理，双特异性分子把单克隆抗体的不可能变成可能。通过建立独特的协同机制，双抗技术有广泛的空间可以开发更安全、有效的创新药物。