1506年年初，里斯本暴发瘟疫，城里很快死了100多人。瘟疫可能是塔霍河上的远洋船带来的，葡王正在考虑撤离里斯本。此时，他已经在谋划这一年即将派往印度的香料运输船队，他很容易受到廷臣小圈子的影响，对正在使用的功臣是否忠诚和能干，他总是疑心很重。他希望春季出发的船队首领是一位未来可以取代奥梅达的人，他选定了阿方索·德·阿尔布开克。2月27日，葡王签署秘密文件，由阿尔布开克在三年后接替奥梅达，但他的地位不及奥梅达，他不再是副王，只是总督。

葡王把宫廷迁往145公里以外的阿布兰特什（Abrantes）。预定起航的日子快要到了，但市民们人心惶惶，忙着举行弥散，恳求上帝拯救自己于瘟疫。无数悔罪者在大街游行。所以船队招募不到足够的水手。实在没办法，阿尔布开克只好要来监狱里的犯人，这为此次远航埋下了隐患。

4月5日，船队在伯利恒教区举行完出发仪式，15艘香料运输船起航出发，其中六艘由阿尔布开克指挥兼领航员，九艘由库尼亚（Tristan Cunha）指挥。

两个星期后，心怀恐惧的暴民讹传是刚刚皈依天主教的犹太人带来的瘟疫，他们在全国范围内掀起肃清犹太人浪潮。在方济会僧侣的带领下，他们冲进大街小巷，袭击改宗犹太人。暴乱持续了三天，造成2000人死亡。葡王深感内疚，他听说是两位布道兄弟会修士挑起的事端，便下令关闭了布道兄弟会的修道院，他开除了里斯本市政厅里参加过屠杀行动的成员，又处死了50名暴民。最后他下令，20年不要干扰已经皈依天主教的犹太人，同时要不断教诲改宗犹太人，让他们忠诚于新信仰。

大瘟疫带来的残害犹太人的狂潮平息后，葡王的视线重新回到印度。这时候，从西班牙传来两个消息。一是哥伦布过世了，死前他仍坚信他去的地方是印度东缘，这在葡王看来，简直太可笑了。二是西班牙船队将在夏季远航，寻找马六甲，这让他痛苦万状。

他信任的阿尔布开克刚刚出发，此时还在非洲西海岸，离马六甲鞭长莫及。奥梅达在印度，据说离马六甲近在咫尺，但他对这位印度副王已经失去了信心。

在他的宫廷中，有许多嫉妒和敌视副王的大臣。被奥梅达遣送回国的六位船长，注定不会说副王好话。他们的态度严重影响了葡王对奥梅达的判断。6月，葡王收到奥梅达的第一份报告，对他没去红海和拆除安贾迪普要塞很是不满。他无法放心这位副王，于是他写给副王的指令更加冗长细致，语气越来越严厉。(www.daowen.com)

不过，葡王一时找不到别人，只好命令奥梅达在印度留下少量兵力，大队人马即刻赶往马六甲。马六甲成了葡萄牙新的主要战略目标。

应该算是巧合，奥梅达的儿子，此时恰好离马六甲不远。

奥梅达一直在破坏印度西南海岸的穆斯林商贸，阿拉伯半岛的商人们只好把他们的商船派往其他香料市场。于是越来越多的阿拉伯商船向南去了马尔代夫环礁，在那里获取食物和淡水，然后前往斯里兰卡。奥梅达命令儿子去切断马尔代夫航线，但领航员迷了路，海流把洛伦索推送到斯里兰卡。这是葡萄牙人第一次在那里登陆，他们和土著缔结了条约，还在那里竖立了十字架。可惜，洛伦索不知道葡王的新指令，他没有继续向东去马六甲，而是掉头返回了印度。

奥梅达认为，他不可能亲自去马六甲，因为印度西南海岸的立足点太脆弱，正在受到威胁。所以，他指派了两个人，坐一艘商船去找马六甲，这艘船根本没能抵达目的地。

葡王认为，这是奥梅达有意拖延，不执行他的战略。