1498年5月30日，哥伦布率六艘武装战舰和200人，由塞维利亚的桑卢卡尔港出发远航。他的任务是，证实前两次发现的诸岛南部有一块大陆。

西班牙对法战争结束后，法国仍是敌国。哥伦布发现有一支法国船队在圣文森特角游弋，于是他避开这个地方，绕道他的葡萄牙大舅子的圣港岛。

途经葡萄牙人的马德拉群岛，哥伦布一样受到热烈欢迎。

6月19日，哥伦布抵达戈梅拉岛时，正逢一艘法国海盗船和它抓获的几艘西班牙船停在港口里。看到哥伦布的六艘船驶来，海盗船慌忙逃走，还拖走了一艘西班牙船。西班牙船上有六名法国海盗看押着六名西班牙人。看到哥伦布派出的一艘船紧追不放，六名西班牙人突然袭击海盗，把他们扔进了海里，最后驾船返回戈梅拉岛。

哥伦布知道巴托洛梅急需支援，但他很想有些新的发现。于是他把船队一分为二，让三艘船先行向西，直接去圣多明各。他为三艘船分别任命了三位船长，其中一位是他情妇的弟弟佩德罗（Pedro），另一位是他的堂兄弟胡安（Juan）。哥伦布指示他们，务必在经由多米尼加岛时与食人族建立联系，用他们的一切东西都要给予补偿。他自己带领三艘船向南，驶向佛得角群岛，他要慢慢探索。

哥伦布发现，佛得角被称为绿角名不副实，那里的一切都是干枯的，没有绿色。在其中的希望岛，哥伦布买了一些山羊肉。他发现附近有一座小岛，集中居住着葡萄牙所有的麻风病人，他们在那里靠吃乌龟并用乌龟血擦洗皮肤来治病。圣地亚哥岛是佛得角群岛最大的岛，哥伦布想买一些家禽带到中美洲。但天气实在太炎热，船员们受不了，他只好作罢。

这些热带地区又激发了哥伦布的想象力。他想起老葡王断言“向南有大陆”，他还想起老葡王一定要把教皇给西葡划定的大发现界线向西移1770公里。葡王为什么这么说又这么做呢，哥伦布怀疑，老葡王肯定知道，在他硬要划进自己领地的范围里，隐藏着不寻常的东西，可能是一片大陆。(www.daowen.com)

正当哥伦布陷入幻想之中，圣地亚哥岛的一些名流来拜访他。他们告诉海军上将，去67公里之外的火焰岛，向西南方向望，可以看见另一座岛屿。那里从来没人去过，老葡王曾经非常希望派人去西南方向探险。

哥伦布迅速扬帆，向西南方向驶去。

7月13日，天气异常炎热，哥伦布甚至担心船会燃烧起来，把他的船员全都烧死。那一天，木桶开裂了，水和酒洒满仓库。好在随风落下一场大雨，把船队救出险境。

如果他不变航线，继续走下去，四五天之内，他就会看见南美大陆，抵达巴西的马拉尼翁河河口（Maranon）。不幸的是，在厄运打击下，哥伦布把航线一天天调整成一条曲线，这条曲线使他离最初的直觉目的地越来越远。及至29日，他的航向已经与南美东海岸完全平行，没有交汇的可能。

此时，哥伦布的病又发作了，他夜不能寐，白天仍要忍受着病痛折磨亲自指挥。由于饮水没了，哥伦布下令改变航程，北上多米尼克岛。