4月24日，哥伦布带着尼尼亚号、圣胡安号、科尔德拉号返航圣诞城遗址。不知为什么，哥伦布仍想和令人怀疑的瓜卡马里建立联系，但这位酋长还是不露面。白等了两天之后，哥伦布西航古巴，想继续了解它是不是中国大陆。

船队快到古巴岛时，先远远看见东首西尾岛，哥伦布第一次远航时认为，这里是西方之末，东方之始。行至此，哥伦布的一名土著仆人——迪亚哥·哥伦布告诉他，最值得去的地方其实是牙买加，那里盛产黄金。于是哥伦布改变航向，掉头去找金子。

哥伦布找到牙买加，觉得这是到此为止他发现的所有岛屿中最美丽、最迷人的一座。但他沿海岸转了五天，没找到黄金，却和一群好斗的土著打了一场恶仗。

然后，哥伦布还是想去看看古巴到底是不是中国，于是船队北航。路上，他们遇到一名土著，这人告诉哥伦布古巴是一座大岛，但哥伦布不信。6月7日，哥伦布正在寻找各种依据想要证实古巴是大陆的时候，西葡在托尔德西里亚斯（Tordesillas）签订协议，确定两国大发现的界线在佛得角以西1770公里，不及中美洲群岛，哥伦布的探索发现有了合法性。6月12日，遵照海军上将的命令，伊莎贝拉城及船队公务秘书卢纳（Fernando Luna）逐个问询三艘船的领航员、大副、海员、见习水手，让他们一一表态，承认古巴是大陆。他要所有人起誓，“以后任何时候不能反悔刚才说过的话”，否则，割掉舌头，罚款一万马拉维迪，见习水手抽100鞭子。(www.daowen.com)

第二天，哥伦布掉头，在皮诺斯岛（Pinos）稍事停留，又在牙买加南岸转了一圈。在船过伊莎贝拉城时，哥伦布派九人上岸，向留守人员通报船队信息，然后继续漫无边际的发散航行。

秋天，哥伦布再度发烧，连续32天睡不着觉，身体虚弱万分。当船队发现阿莫纳岛（Armona）时，哥伦布突然病情恶化，高烧不退，完全失明，精神恍惚，力气逐渐消失。最后竟晕死过去，呼吸微弱。大家以为他活不到第二天了。

失去指挥的船队，只好返回伊莎贝拉城。