这次哥伦布选择的港口不再是帕洛斯，那里容纳不下如此庞大的船队，他选中了加的斯港（Cadiz）。早在古罗马时代，加的斯是第二大城，人口仅次于罗马。

9月24日上午，哥伦布对17艘舰船下达命令，扬帆起航。

他们用五天时间到大加那利岛，又用五天时间到戈梅拉岛，补充肉食、淡水、柴草，消磨了很长时间，然后前往加那利群岛最西南的埃尔希罗岛。

10月13日，远航从埃尔希罗岛正式开始。这一次，哥伦布选择了不同的去路，他不是向西走，而是直接向西南走。他要发现大陆而不仅仅是岛屿，于是他十分幸运地驶入了比上次远航还要有利的顺风带。

经过20天航程，旗舰领航员看见远方有岛屿，船队一片欢呼声。哥伦布来到多米尼克岛（Dominica）和玛丽-加朗特岛（Marie-Galante）之间，觉得后者地形更好，于是驶近它，手举王旗上岸，宣布占领了它。(www.daowen.com)

第二天，他们发现了瓜德罗普岛（Guadeloupe），未经哥伦布批准，马尔克斯船长（Diego Mrquez）擅自上岸，和八名船员一道走失。好在他们最后沿着海岸，找回到停在海边的船队，被哥伦布大骂一顿。

他们登上食人族居住的岛屿，解放了被食人族从邻岛俘虏的土著女人。这些重获自由的土著女人向哥伦布描述岛上的生活情况，说食人族经常去邻岛掠夺妇孺，然后逼迫女人给他们生孩子，当作食物，被他们抓来的孩子则阉割掉，等长大了再吃。哥伦布知道了，这些食人族，不是蒙古皇帝的臣民。

哥伦布向西北做弧线航行，发现一系列海岛，却离南美大陆越来越远了。他们记录下许多海角和港口，最后又意外发现了美丽的波多黎各岛。尽管这座岛很大，但它仍然不是大陆，哥伦布感到有些失望。