1481年，若昂二世登基，他着手做的第一件伟业就是探索非洲。

他启动了长达五年的由国家出资的大规模探索行动，他希望达成两个目标：一是找到通往印度的道路，二是找到传说中的天主教祭司王约翰的王国。1482年，他把这些任务托付给了在西非海岸竖立了许多石柱的迪奥戈·卡奥（Diogo C?o）。

1483年夏季，正当迪奥戈·卡奥沿着非洲海岸南下摸索的时候，哥伦布非常自负地向新葡王提出寻找印度的新方案，并以一系列过分要求作为交换条件。

首先，他要求尊重他：第一，封他为佩戴金马刺的骑士；第二，称他为堂基督使者·哥伦布，他的继承人姓名前面也要冠以堂的尊称；第三，授予他海军上将的军衔；第四，任命他为“他亲自发现的以及按他的方法发现的所有岛屿和大陆的终身总督和长官”。

其次，他要求物质条件：在他的海军上将领地之内，国王可能得到的所有金银、珍珠、宝石、金属、香料、其他任何有用的东西以及那些买来、换来、找来或挣来的各种各样的商品，其十分之一归他所有。

最后，他要求：“为此项事业装备起来的”所有远征队的费用，他有权担负八分之一的份额，由此得到的收益，他有八分之一的分配权。

哥伦布之前，没有任何人向葡王提出过如此离奇的要求，葡王很是惊讶和不快。他还是想把希望寄托在迪奥戈·卡奥身上，对哥伦布他拿不定主意，便让他去见休达主教堂的奥尔蒂斯（Diego Ortiz）、罗德里戈（Mestre Rodrigo）、比西尼奥（Mestre Bisineo），这些人懂得宇宙志学，其中两位是犹太御医和占星学家，一位是先后出任休达和维塞乌主教的西班牙教士。

这些学者不相信哥伦布的话。

8月，迪奥戈·卡奥首次越过赤道，行过刚果河河口，在一处海岬竖起一根石柱。上面用葡萄牙文写道：“最高贵、卓越、强大的君主，葡王若昂二世，派遣他的宫廷绅士迪奥戈·卡奥，发现了这片土地，并竖立石柱。”

这根石柱，对于庞大的非洲大陆而言，只是微不足道的一条细痕，但它却是葡萄牙航海家沿非洲西海岸向南伸展的最远纪录。迪奥戈·卡奥从这根石柱向南瞭望，发现海岸线向东弯曲，他觉得自己已经接近非洲大陆南端，向东拐过去便是印度洋。(www.daowen.com)

1484年4月，迪奥戈·卡奥回到里斯本，向葡王汇报，说他已经看见非洲海岸向东弯曲。若昂二世非常满意，赏赐给他一大笔年金，封他做贵族。

对若昂二世来说，印度似乎已近在咫尺，只要再来一次远航就够了。

迪奥戈·卡奥的报告意味着哥伦布的希望破碎了。

若昂二世的委托人认为，哥伦布在托斯卡内利的基础上错上加错，严重低估了地球的尺寸。按照他对去印距离的估算，他把地球的尺寸缩小了四分之一，而他还大言不惭地要求赏赐和特权，实在令人不悦。

1485年初夏，迪奥戈·卡奥带着更多石柱再度出航，打算把它们竖立在非洲最南端。几个月后，若昂二世向教皇和世界宣布，他的水手马上就会获得决定性的突破。

在葡萄牙施展抱负的计划落空后，哥伦布思忖着，世上只有三个国王可能给他佩上金马刺——法国国王、英国国王和西班牙国王——哥伦布在戴利的著作一处边白上写道，“法国人和英国人在占星学方面没有能力”，但是法英值得一顾，因为这两个国家有许多港口和不少帆船。于是，他派弟弟北上探访，他自己要去西班牙，因为西班牙有较好的宇宙志传统。

哥伦布手拿着《庇护二世见闻录》，再次钻进藏有托斯卡内利地图的房子，他把地图上的信息抄录在书中的空白页上。

哥伦布抛弃了妻子，“为了从事上帝让他终身而为的事业，有必要脱身对妻子的照顾和义务，不能带妻子”，但他带走了儿子。就这样，哥伦布口袋里装着托斯卡内利来信的附件和记有托斯卡内利地图信息的《庇护二世见闻录》，带上五岁儿子作为唯一的旅伴，偷偷离开了葡萄牙。他选择的不是沿着既慢且危险的陆路逃走，而是出塔霍河河口，走水路前往西班牙的帕洛斯港（Palos）。