郑和船队移师福建长乐的闽江口，在五虎门太平港驻泊伺风。12月前后，东北季风来了，他们扬帆起航，穿过台湾海峡和南海。

白天的时候，如果离陆地近，他采用地文航海技术，根据地上物标确定船位，引航前行，如果远离海岸，便用48方位罗盘导航。夜间，他用罗盘结合天文定位，用牵星板测定星宿高度，精确判断船位和航向。这项技术是那个时代天文导航的最先进水平。此外，他们按约定，挥舞各色旗带，用旗语进行联络。遇到能见度很差的雾天、雨天，改用喇叭、螺号、铜锣进行通讯。他们用测深仪和计程仪求得航路信息。

他们在航海技术上绝对不输数十年后的欧洲航海家。

郑和的第一站是越南中南部的占城，占城从此成为郑和每次远航的必经地。那时候，正逢永乐皇帝派张辅深入越南腹地，打击篡位的胡朝政权。郑和重兵在握，却无须配合陆军行动，合力去吞并越南。

郑和历次出使，每到一地，首先要向当地国王或酋长宣读天子诏书。其次是对王、后妃、臣僚加以赏赐，国王或酋长日后会有所贡纳，对那些不愿降服又贸然动作的用武力镇压。最后，用所带货物，交换当地土产。这些任务与西葡航海家的任务何其相似，只是后者从无犒赏，仅仅是送些礼物。

郑和顺风南下，航行20天，1406年6月30日，抵达南洋要冲——印尼爪哇岛。此时，恰逢东爪哇被西爪哇灭亡，郑和手下170多名士兵去集市购物，被西王军误认为是东王残余，将他们统统杀死。西王知道真相后，害怕郑和报复，派使者请罪。如果是西方人，这可能成为他们趁机发兵的借口，然后夺取这片土地。郑和震怒后冷静了下来，迅速向永乐皇帝汇报，说这是一场误杀，西王已害怕并知错，而且派来使者请罪，应该以和为贵，避免厮杀流血。永乐皇帝采纳郑和的意见，赐敕切责西王，命令他赔偿六万两黄金赎罪。

八天后，郑和抵达马六甲海峡南端的巨港，港口水不够深，舰队必须把大船停在港外，驾小船进港。这里广东人和福建人颇多，善于水战，他们的首领和头目住在高处，普通百姓住在岸边木筏上，搬家时起桩便走。(www.daowen.com)

明朝初年，陈祖义在广东潮州犯事，举家逃来这里，投奔渤林邦国王。国王死后，他纠集海盗，自封酋长。经过马六甲海峡的商船，经常遭到他的抢劫。郑和派人招降他，陈祖义诈降，暗地里谋划抢劫官军船队。郑和整兵提防，等到陈祖义来劫，杀其5000人，烧其十艘战船，俘获七艘，生擒陈祖义，为附近各国消除一大祸害。

从此，巨港华人自治，有永乐皇帝委任的首领，相当于总督。

郑和抵达斯里兰卡，发现国王阿烈苦奈儿和陈祖义一样，与邻国极不和睦，经常抢劫往来使臣，各国苦不堪言。斯里兰卡将是郑和往来印度洋的要道，郑和试图以和平方式解决，但阿烈苦奈儿“负固不恭”，未见成效。

对于同类问题进行不同处理，这是郑和与欧洲人的区别。击溃陈祖义，因为他同是中国人，尽管远在域外，仍可视为清理门户。但阿烈苦奈儿是外国人，所以再可恶也要隐忍，寻求外交途径解决问题。如果是欧洲航海家在此，肯定是一样痛击，然后占了这片土地。

郑和抵达印度西南岸的卡利卡特（Calicut），赐其国王印诰和文绮。为了留个纪念，郑和在那里竖立碑亭，上书“去中国十万余里，民物咸若，熙嗥同风，刻石于兹，永示万世”。这里是郑和第一次远航的终点，但此后，这里成为郑和宝船东西往返的中转站。结束访问后，卡利卡特海王特派使臣跟随郑和船队，与其他国家的使者一道，去中国答谢。

1407年10月2日，郑和回到南京，献上陈祖义，被永乐皇帝斩于集市。