本文刊载于《科学观察》2014年第9卷第6期P61—P63。如果您喜欢，欢迎订购我刊。@版权所有中国科学院文献情报中心《科学观察》编辑部。未经许可，不得转载。
处于抗击疾病前沿的医药企业依靠有机化学家合成新分子，这些新分子可能会成为战胜癌症与病毒的武器。
新化合物的合成有上百种方法，但是当需要复制那些自然界已有的或非常有用的化合物时，化学家们当前的技术能力就显得捉襟见肘，因为这些化合物的结构往往异常复杂，通常都会含有苯环，而苯环又不是特别容易处理的一类化学结构。然而，目前有一种方法可以提高苯环的化学活性，那就是把它们转化成芳炔。最简单的芳炔就是苯炔。
化学家痴迷苯炔已近一个世纪。苯炔(C6H4)是苯(C6H6)上相邻的两个氢原子被去掉后形成的，原来分子中的一个双键变成了三键，但环形结构依然保持完整。然而这种三键结构与通常化学领域中直线型的三键结构完全不同。
显然，这样一个分子结构本质上是不稳定的，且具备相当高的反应活性，而有机合成正是利用了这些特质。化学家找到了可以短暂产生苯炔的方法，其中的最佳方案是由Himeshima、Sonoda和Kobayashi在1983年提出的(请参阅表1论文#1)，该方法在2002年由Pena等(论文#3)进一步进行了改进。这些论文之所以获得高被引是因为提供了一个相对温和的苯炔制备方法。而原来的老方法通常需要高温或大量试剂的参与，与上述论文中的方法相比缺点较为突出。
近年来，化学家对芳炔的兴趣日益浓厚，图1中的论文数量走势可以说明这一点。通过检索题目、摘要或关键词中含有芳炔的字段发现，2013年的论文数量几乎达到2004年的3倍。2012年由加利福尼亚理工学院的Brian Stoltz教授撰写的相关论文综述已获得高达92次的引用(论文#2)。
Stoltz最近的一篇论文利用了苯炔合成吖啶酮(该分子由两个通过氮和氧原子连接的苯环构成)。合成过程中涉及到β-内酰胺 C—N键形成双氢喹啉的反应，然后双氢喹啉会继续与苯炔反应制备出吖啶酮。(请参阅：β-内酰胺 C—N键与苯炔的反应：一个不同寻常的合成吖啶酮的方法，A C—N insertion of β-lactam to benzyne; unusual formation of acridone, Tetrahedron Lett., 53 [37]: 4994-6, 2012.)
在合成天然产品的过程中芳炔是不可或缺的部分，因为它们可以在一个简单的反应步骤中有选择性地将其他的基团链接在苯环之上。迄今为止，有70多种天然产品的合成涉及到芳炔中间体。
苯炔能以各种方式参与反应。它可以很轻易地增加一或两个其他基团来代替缺失的氢原子，有时增加的基团可能会来自同一分子(所谓σ键插入反应)。苯炔能够将试剂分子的原子链接在两个活性碳原子上形成另外一个环形结构(又称环加成)，或者，在合适的金属催化剂的条件下，苯炔可以与自身发生反应并生成融合性的苯环分子结构。
当前芳炔研究领域中的重要论文有哪些呢？通过对Web of Science数据库进行检索，得到被引频次15以上的2012年和2013年论文11篇(不包括标准综述)，见表1。
论文#4的作者是来自于印度CSIR国家化学实验室的Akkattu Biju。该论文是一篇小型综述，介绍芳炔的反应并不一定需要过渡金属的帮助才能够顺利完成。Biju教授的实验室发表了10篇相关论文——请访问
http://academic.ncl.res.in/at.biju/publications。
其中较近的一篇是关于Benzobicyclo[3.2.2]nonatrienones合成的报道(请参阅R. Yetra, et al., J. Org. Chem., 79 [9]: 4245-51, 2014)。
明尼苏达大学的Thomas Hoye教授带领的研究团队完成了论文#5的工作。该论文报道了两个取代物链接在苯环上的反应——一个取代物含有一个三键，另外一个含有两个三键。室温下，反应物相互作用46小时后，可以获得产率高达93%的含有两个新环结构的产物。在此过程中，其中一个反应环节涉及到芳炔中间体的生成。论文#8研究了同样的反应类型，在银催化剂的存在下，可以采用更加温和的反应条件来完成C—H键的活化。论文#8由位于芝加哥的伊利诺斯大学的Daesung Lee教授所带领的研究小组完成。(www.daowen.com)
论文#6的作者是广岛大学的Hiroto Yoshida。同样，该论文中的反应涉及芳炔，并且没有作为催化剂的过渡金属的参与。论文描述了含有不同试剂的4种反应：β-二羰基化合物, α-氰基羰基化合物, 磺酰乙腈与三氟甲基酮。此外，该研究小组还报道了两种天然产品的制备cytosporone B与拟茎点霉毒素C。前者可以从真菌中提取，有治疗癌症的潜在功能，后者可以作用于微管从而也具有用于癌症治疗的潜在能力。
洛杉矶加利福尼亚大学的Neil Garg教授带领的研究团队贡献了两篇论文，论文#7与论文#10。论文#7研究了三乙基硅烷苯反应特性，结果表明结构较大的取代物会影响有芳炔中间体出现的反应的活性。如果芳炔决定了反应的结果，那么取代功能团应该链接在与硅基功能团相邻的碳原子上。但是如果取代功能团本身结构较大，它将链接在间位而不是邻位上的碳原子。Garg的研究成果表明，合成反应中的计算预测作用在现实中得到了验证。
Garg的另一篇论文#10研究了不同的芳香体系：吡啶，事实上这也是另外两篇论文(论文#9和论文#11)的研究对象。
吡啶分子单元存在于100多种药物的构成中。在吡啶中的芳炔键可以在其环上与氮原子相邻的两个位置中的任意一个上形成。某种情况下会生成3,4-吡啶，其中基团是从氮原子上脱离的两三个碳，而这种结构迄今难以获得(论文#10)。
论文#9同样关注了吡啶，并且提供了一个制备潜在抗癌试剂的方法。河南大学的Zhao Jingjing带领的研究团队生成了原位苯炔，因此可以将一个苯环链接在吡啶衍生物上，且该反应仅仅包含两个独立的步骤。
论文#11是爱荷华州立大学的Richard Larock及其同事共同完成的。该论文通过吡啶和取代苯炔反应合成出了吲哚。
芳炔究竟有什么优点会得到化学家的特别关注呢？该领域的领导者曼切斯特大学的Greaney教授对此发表了个人看法。Greaney教授利用芳炔进行化学合成研究已有多年；他的一篇高被引论文的被引次数已高达63(苯炔三组分偶联：多米诺分子间的碳钯化反应，Three-component coupling of benzyne: domino intermolecular carbopalladation, J. Amer. Chem. Soc., 128 [23]: 7426-7, 2008)。
Greaney指出，芳炔制备条件的日趋温和极大地扩展了利用苯炔三键实施合成反应的研究领域，然而该领域目前依然有许多未知有待研究探索。例如，相比于碳氮转换，芳炔碳氧键合成的研究明显落后，而其却是合成含氧异环与天然产品的一条崭新途径。碳芳基化领域中芳炔固有的反应活性为该领域造福人类提供了良好的机遇，比如，当前已经可以在有金属或没有金属催化剂的条件下轻易地合成双芳基化合物了。
Greaney教授最近的两篇论文再次表明其在芳炔研究领域的活跃地位。第一篇论文探讨了过渡金属催化剂上含有三键的芳炔前体(钯催化下合成苯并菲反应中2-溴苯基硼酸酯作为苯炔前体的研究，Use of 2-bromophenylboronic esters as benzyne precursors in the Pd-catalyzed synthesis of triphenylenes, Org. Lett. 16[9]: 2338-41, 2014)。第二篇论文则采用了2013年早期ScienceWatch介绍的流技术。在此项研究中，芳炔的形成只是众多反应过程中的一步(三甲硅基苯基全氟磺酸苯炔前体的连续流合成，Continuous-flow synthesis of trim ethylsilylphenylperfluorosulfonatebenzyne precursors, Org. Lett. 16 [10]: 2684-7, 2014)。
苯炔的研究从来都不是孤立的，它将不断引导化学家发现意义非凡的反应和产品，也许不久的将来，通过对苯炔的研究会制备出能够治愈困扰人类多年的疾病的药物。
翻译：朱海峰 审校：马建华
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