第一节　口服降糖药物治疗

口服降糖药物是治疗大多数2型糖尿病的有效药物。凡经饮食治疗与运动疗法相结合不能控制的高血糖者，均需药物治疗。药物治疗近几十年来得到广泛应用，尤其是近20年来研究进展较快，已有不少疗效好的新药相继问世。

目前，临床常用的口服降糖药根据其作用机理和作用部位的不同分为五类，即：①磺脲类(SUs)，作用于胰岛β-细胞；②双胍类，作用于肝脏和肌肉组织；③α-糖苷酶抑制剂，作用于肠道；④餐时血糖调节剂，作用于胰岛β-细胞；⑤噻唑烷二酮类，作用于外周组织。按其药理作用可分为三大类，即：①胰岛素增敏剂，包括双胍类和噻唑烷二酮类；②胰岛素促分泌剂，包括磺脲类和餐时血糖调节剂（非磺脲类胰岛素促分泌剂）；③α-糖苷酶抑制剂。此外，口服中草药也在发展中，目前的中药制剂降糖作用是有限的，但对糖尿病微血管病变具有一定的辅助疗效。胰岛素的口服制剂尚未成功。

一、磺脲类（SUs）降糖药

（一）作用机制

目前研究认为，磺脲类药物有促进胰岛素分泌和提高机体对胰岛素敏感性的双重作用。

1.胰内作用。刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素，这是磺脲类药物的主要降血糖机制。磺脲类药物与胰岛β-细胞膜的受体结合，再进入β-细胞内发挥作用，使β-细胞内Ca²⁺浓度增加，从而促进胰岛素的分泌。目前已知，磺脲类药物有提高胰岛β-细胞胰岛素分泌的第一时相反应作用。

2.胰外作用。磺脲类药物能增强胰岛素与外周组织细胞膜受体结合，刺激葡萄糖转运因子-4从细胞内运转到细胞膜表面的数量增加，从而增加了胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的利用，减少肝糖输出。

（二）适应证和禁忌证

1.适应症。主要适应于：①由于磺脲类药物降血糖作用机制主要是刺激β-细胞分泌胰岛素，因此，它适用于存在一定胰岛素分泌功能的轻、中度2型糖尿病病人，经饮食治疗与运动疗法未能满意控制的高血糖者，均可选用；②2型糖尿病若无酮症酸中毒，亦无严重感染等应激情况，体重正常或偏瘦者，应用磺脲类药物大多数有效；③对于使用胰岛素治疗的2型糖尿病病人，若每日胰岛素用量少于30U，尤其是小于20U者，试用磺脲类药物治疗可能替代成功；④对于无禁忌症的正常体重或肥胖2型糖尿病患者，均可选用磺脲类药物与二甲双胍联合治疗；⑤适当采用磺脲类药物与胰岛素联合治疗，可加强疗效、改善磺脲类药物继发失效；⑥对于＜35岁起病的糖尿病病人，虽然口服磺脲类药物治疗早期可能有效，但应警惕成人发病型的青少年型糖尿病类型（LADA），LADA患者最终需要胰岛素替代治疗。

2.禁忌症。下列情况不适宜或禁止使用磺脲类药物：①已明确的1型糖尿病病人，绝对不可以采用包括磺脲类药物药物在内的口服降糖药物取代胰岛素治疗，否则，可迅速导致酮症酸中毒昏迷，甚至危及生命；②单纯饮食和运动治疗可以使病情得到满意控制者；③肥胖2型糖尿病病人应尽量不用或少用磺脲类药物，因为磺脲类药物可使体重增加，仅在双胍类不能控制的高血糖时，才考虑与双胍类联合使用，但必须以严格控制饮食与积极运动为主，保持体重控制在理想范围；④对于存在酮症酸中毒、高渗性昏迷或乳酸性酸中毒者，禁止使用磺脲类药物；⑤严重感染、高热、分娩以及各种严重心、肾、肝、脑部等急慢性并发症者，均不宜使用磺脲类药物。大中手术的围手术期应禁用；⑥有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者禁用；⑦肝、肾功能衰竭者禁用，可能会导致严重的低血糖发生；⑧对磺脲类药物过敏者禁用；⑨妊娠期妇女患者禁用，因磺脲类药物可透过胎盘屏障，可能引起胎儿畸形，故主张妊娠期患者一律使用胰岛素治疗。

（三）不良反应

1.低血糖。磺脲类药物的不良反应并不多见，如果磺脲类药物制剂的选择或剂量使用不当时，低血糖是最常见、最重要的副作用，特别是使用了作用强、持续时间长的药物，如格列苯脲（优降糖）。肾功能不全的糖尿病患者、或老年糖尿病患者使用格列苯脲剂量较大时，可能会发生严重而持久的低血糖，甚至是致死性的低血糖。

2.其他的副作用。很少见，偶尔可出现：①胃肠道反应。如厌食、恶心、呕吐、上腹部烧灼感、腹痛、腹泻等；②皮肤过敏及神经系统反应。如荨麻疹，皮肤红斑，偶发剥脱性皮炎、眩晕、多发性神经炎、神经痛等；③骨髓抑制。如粒细胞减少、血小板减少、偶发再生障碍性贫血；④体重增加；⑤磺脲类药物可透过胎盘屏障，可能导致胎儿畸形。

（四）常用的磺脲类降糖药物

磺脲类药物制剂的研制分为三代：①第一代：甲磺丁脲（D₈₆₀）；②第二代:格列苯脲（优降糖）、消渴丸（每粒含优降糖0.25mg）、格列奇特（达美康）、格列吡嗪（美吡达、灭糖脲、迪沙片）、格列喹酮(糖适平)；③第三代：格列美脲（万苏平、力贻平、亚莫利）。各类制剂的降糖作用强度、吸收速度、作用持续时间、排泄途径均有差异，分别简述如下。

1.甲磺丁脲（D₈₆₀）。是临床上最早使用的第一代磺脲类药物，其作用时间最快、强度最弱，药效时间最短，主要作用是直接刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素，并有减少肝糖输出的作用。口服后可迅速从胃肠道吸收，1h开始起作用，3-5h为最强作用时间（即血浆高峰浓度时间），半衰期为4～6h，持续时间为12h。每片0.5g，餐前30分钟服用，开始剂量为每次0.5g，每日2～3次，根据血糖变化及病人反应，必要时每隔3～5天增加0.5g，每日最大剂量为3.0g。甲磺丁脲副反应很小，出现低血糖的机会较少，但运动量大而进食少时可发生。长期服用可引起厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘和腹泻等，有时可导致溃疡病复发。少数病人可引起皮疹、粒细胞缺乏症、血小板减少和溶血性贫血，停药后可恢复正常。也可以引起轻度肝损害或胆汁淤滞型黄疸。不宜用于肝、肾功能不全和对磺胺过敏的患者。

2.格列苯脲（优降糖）。是临床上常用的第二代磺脲类药物，在磺脲类药物中降糖作用最强，约为D₈₆₀的100～200倍，具有剂量小、作用快、疗效高、持续时间较长等特点。半衰期为6～12h，因其半衰期较长，故小剂量治疗时以早餐前一次服药为宜。每片剂量为2.5mg，餐前30分钟服用，起初剂量2.5mg/d，根据病情每3～5天增加2.5mg，逐渐递增至每日5mg～10mg，分为早晚两次服用，直至见效，但每日最大剂量不超过15mg。副作用基本同于D₈₆₀，但胃肠道反应较少、较轻。由于本药降糖作用持续时间长，且在体内有蓄积作用，因此，容易引起低血糖，尤其是老年人可出现严重的低血糖，故老年人不宜使用。研究表明，格列苯脲的代谢产物亦有极强的降低血糖药理活性，可发生顽固性、致死性低血糖，因此，用药时应及时监测血糖，注意餐前、运动后、夜间低血糖的发生，必要时可加餐。有肝、肾功能不全时，不宜使用本药。饮酒能引起低血糖，故用药期间应嘱病人禁酒。该药不宜与磺胺、保泰松、阿司匹林、单胺氧化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂等合用，以免发生低血糖。

3.格列齐特（达美康）。经临床和实验证明，本药不仅有肯定的降血糖作用，还可以改善糖尿病代谢状态而防治血管病变，尤其是微血管病变的发生和发展。因此，格列齐特可防止或延缓糖尿病病人视网膜病变的进展，对早期肾功能不全有保护和改善作用。格列齐特防治血管病变的作用优于其他磺脲类药物，降糖作用较弱，降糖强度为D₈₆₀的30倍。适用于2型糖尿病人，尤其适用于老年患者。肝肾功能衰竭患者，禁止使用。每片剂量为80mg，开始治疗时给予40-80mg/次，每天1～2次，于餐前30分钟服用，根据病情2～3周增加到80mg/次，每天3次，最大剂量不超过320mg。老年人用量可小些，一般每日80～240mg即可。达美康缓释片起始剂量30mg/次/日，可视病情在2～4周内逐渐增加剂量，最大剂量为120mg/日，每日1～2次服用。药量过大可导致低血糖；偶有皮肤过敏反应及血液方面的异常，一般停药后即可消失。利尿剂、苯巴比妥类及酒精等可降低此药活性，水杨酸类、保泰松、磺胺、四环素、氯霉素、阿司匹林、单胺氧化酶抑制剂、β～肾上腺素能受体阻滞剂等，可增强格列齐特的降糖作用。

4.格列吡嗪（美吡哒，迪沙片，灭糖尿）。格列吡嗪的降糖作用强度相当于D₈₆₀的100倍。此药有明显的降低空腹血糖和餐后血糖的作用，且降糖效果稳定。本药对老年糖尿病病人的降血糖效果较好，具有吸收迅速、降糖作用显著和发生低血糖危险较少等优点，长期服用一般无蓄积作用。清晨服5mg～10mg，药效可达10h。每片剂量为5mg，一般开始每日5mg，老年人最好从2.5mg开始，于早餐前30分钟服用，以后根据空腹血糖、餐后2h血糖变化酌情加量，最大剂量每日不超过30mg，老年人以不超过20mg为宜，分2～3次服用。由于格列吡嗪半衰期短，代谢产物无活性，因而不易蓄积或因肾功能不全而发生迟发性低血糖。其副作用主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应。

目前，已有格列吡嗪控释片（瑞易宁）上市，每片剂量5mg。口服吸收后能够相对稳定地缓慢释放格列吡嗪，既能显著降低空腹血糖，又能降低餐后血糖，而不易引起餐后高胰岛素血症，因此低血糖的发生相对较低，每日只需在早晨服药一次5-10mg，使用方便。

5.格列喹酮（糖适平）。糖适平的主要优点是：作用时间短，可避免高胰岛素血症，很少发生低血糖，半衰期短，很快在肝脏代谢，代谢产物95％由胆汁排泄，其代谢产物无生物活性。糖适平是唯一不依赖肾脏排泄的磺脲类药物，仅5％由肾脏排泄，这是与其他磺脲类药物最大的不同之处。因此，伴有肾功能不全的患者也可使用，但肾小球滤过率＜30ml/min者，也不宜使用。长期使用糖适平，一般不会产生药物蓄积而发生低血糖。作用强度约相当于D₈₆₀的80倍，每片剂量30mg，每日15mg～120mg，最大剂量每日180mg，分1～3次于餐前服用。尤其适用于以下情况：2型糖尿病伴肾功能不良者；60岁以上的老年糖尿病病人；用其他口服降糖药反复发生低血糖者；仅需要小剂量口服降糖药控制餐后高血糖者。

6.格列美脲（亚莫利，万苏平，力贻平）。属于第三代磺脲类口服降糖药，该药的作用机制同于其他磺脲类药物，通过刺激胰岛β～细胞分泌胰岛素、增加外周组织敏感性而降低血糖。其代谢产物60％经肾脏排泄，40％经胆道排泄。降血糖作用强，与优降糖相比，作用迅速而持久，促胰岛素分泌的作用更快。本品适应证和其他磺脲类药物相同，任何成人患者的疗效和安全性均无差异，对调血脂和减轻体重方面也有一定好处，对肾脏影响较小，可用于轻、中度肾功能损害的患者，严重肾功能损害者禁用，肝功能损害者慎用。每片剂量1mg或2mg，起始剂量为1mg～2mg，每日1次，早餐前或餐时服用；根据血糖变化调整剂量，每1～2周增加1mg～2mg/d，最大剂量8mg/d。低血糖反应较优降糖少2～4倍，可有头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、白细胞和其他血细胞减少、皮肤过敏等，发生率一般小于2％。

（五）磺脲类药物与其他药物的相互作用

1.对抗磺脲类药物降血糖作用的药物。合用以下药物可对抗磺脲类药物降血糖作用：如较大剂量的糖皮质激素、口服避孕药、噻嗪类利尿剂、速尿、苯妥英钠、消炎痛等，甲状腺素、肾上腺素、胰高血糖素、烟酸等。

2.加强磺脲类药物降血糖作用的药物。合用以下药物可增强磺脲类药物的降糖作用：氯霉素、双香豆素、磺胺、保泰松、水杨酸类、消炎痛、青霉素、磺胺类等。因此，在使用磺脲类药物合用以上药物时，应密切注意血糖的变化，必要时在医生的指导下进行药物剂量的调整，避免低血糖的发生。

3.β～受体阻滞剂、酒精的反应。合用心得安等β～受体阻滞剂，虽然不会加强磺脲类药物的降血糖作用，但如果已经出现低血糖，心得安可掩盖低血糖的临床症状，抑制机体对低血糖的代偿反应，使低血糖不易及时被发觉，从而加重低血糖。乙醇可通过抑制糖异生、消耗肝糖原贮备，使葡萄糖的生成受到抑制，而会引起或加重低血糖，特别是空腹饮酒。因此，服用磺脲类药物时，不主张与心得安合用及饮酒。

（六）常用磺脲类药物的作用特点

常用磺脲类药物的作用特点，见表5～1。

表5～1　常用磺脲类药物的作用特点

（七）磺脲类药物失效及其对策

磺脲类药物失效分为原发性失效与继发性失效。

1.原发性失效。是指在严格饮食控制及运动治疗的情况下，初次服用最大剂量的磺脲类药物，治疗1个月仍未能控制病情。较多见于非肥胖的2型糖尿病病人，约占20％。

2.继发性失效。是指在稳定的摄食、体重、活动量和服用最大剂量的磺脲类药物的条件下，起初治疗时的疗效满意，之后疗效逐渐减弱，最终无效，空腹血糖＞10.0mmol/L，HbA1c＞9.5％，持续3个月以上者。磺脲类药物失效多属于继发性失效，发生率随着服药时间的增长而增加。继发性失效的发生率每年为5％-15％，有人统计，应用磺脲类药物治疗5年，可有22％的病人发生继发性失效。

3.磺脲类药物继发性失效的对策。对于磺脲类药物继发性失效者，目前多主张应用磺脲类药物联合胰岛素或单用胰岛素治疗。当病人改用胰岛素治疗后，一般反应良好，有的病人在注射胰岛素一段时间后，又重新恢复对磺脲类药物的敏感性。对于严重肥胖的糖尿病病人，常需要较大剂量的胰岛素治疗。也可用磺脲类药物联合双胍类或噻唑烷二酮类等降糖药物，能得到满意的控制。或合用阿卡波糖（acarbose）50mg～100mg，每日3次，阿卡波糖为α-葡萄糖苷酶抑制剂，能有效地抑制糖类在肠道的吸收和降解，有助于降低餐后血糖。一般认为，对第二代SUs的一种药物失效时，换用另一种也无效。应特别注意的是，决不宜采用两种磺脲类药物或两种双胍类药物同时使用的重叠治疗。

4.判断是否为磺脲类药物失效。应注意以下两点。

（1）在发热等应激情况下，可使糖尿病病情加重，单用磺脲类药物治疗或加大剂量不易使病情得到满意控制，可酌情使用胰岛素治疗，不能说是原发性失效或继发性失效。

（2）考虑是否为继发性失效时，应进一步测定血浆胰岛素和C-肽水平，以了解胰岛β-细胞功能状态。若空腹C-肽水平＜0.4nmol/L，静脉注射胰高血糖素1mg，6分钟后血浆C-肽水平＜0.6nmol/L，则表明胰岛β-细胞储备功能差，必须改用胰岛素治疗。如果病人胰岛功能衰竭进行性加重，则可能为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），需要终身使用胰岛素治疗。

二、双胍类降血糖药物

20世纪50年代末，苯乙双胍用于2型糖尿病的治疗，1957年二甲双胍用于临床。但因双胍类药物所致的乳酸性酸中毒发生率较高，于70年代末已被许多国家禁止使用。90年代以来，由于双胍类药物独特的治疗作用，二甲双胍又被重新广泛地用于临床。

（一）作用机制

1.降血糖作用。双胍类通过以下机制降低血糖：①主要作用为通过抑制肝糖异生及肝糖分解，从而减少肝糖产生和输出；②促进各类细胞表面的葡萄糖转运因子（GLUt-4、GLUt-1）的位移，增加了胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗(IR)；③促进外周组织（骨骼肌及脂肪细胞）对葡萄糖的摄取和利用，促进葡萄糖无氧酵解，增加肌糖原及脂肪的合成；④延缓肠道对葡萄糖的吸收（但葡萄糖吸收总量不减少）。双胍类对正常人并无降血糖作用，故也称为调血糖药物。

2.降糖外的作用。双胍类的其他作用包括：减轻体重、调血脂、促进纤维蛋白溶解等。①降低极低密度脂蛋白（VLDL）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平；②抑制动脉平滑肌细胞和成纤维细胞生长，抑制血小板聚集，降低血管通透性，延缓并发症的发生；③抑制纤溶激活物抑制物（PAI），增加纤溶作用。

（二）适应症与禁忌症

1.适应症。双胍类药物主要适用于：①单纯饮食和运动疗效不理想的2型糖尿病患者，尤其是肥胖、超重、高胰岛素血症、高脂血症的患者，因为双胍类药物不但能够控制高血糖，还能够抑制肠道吸收葡萄糖，并且不增加胰岛素浓度，故有减轻体重的作用。当经过严格地饮食控制和运动治疗，病情控制不满意时，应首选此类药物；②用于糖耐量减低患者的干预，以防止或延缓糖耐量减低发展为临床糖尿病；③与磺脲类药物联合使用可加强其降血糖作用，单用磺脲类药物血糖控制不佳、磺脲类药物原发性或继发性失效的患者，可改用或联合双胍类药物，常可获得满意疗效，反之亦然；④与应用胰岛素治疗者联合使用双胍类药物，有助于加强胰岛素的降血糖作用，能够改善胰岛素的敏感性，可减少胰岛素用量，稳定血糖波动。故可适用于需要胰岛素治疗的1型和2型糖尿病患者，但不能完全代替胰岛素治疗，须及时减少原来的胰岛素剂量，以防低血糖发生；⑤原用较小剂量胰岛素（每日＜20U）的糖尿病病人，拟采用口服降糖药物治疗，而又对磺脲类药物过敏或失效时，可试用双胍类；⑥作为有效的减肥药物之一，由于双胍类单独使用不发生低血糖，对正常人无降糖作用。

2.禁忌症。以下情况不适宜使用双胍类药物：①由于双胍类药物借助于体内存在一定的胰岛素水平而发挥作用，所以，不能单独用于1型糖尿病患者，但必要时可与胰岛素联合使用；②有酮症酸中毒、非酮症高渗综合征、乳酸性酸中毒等急性并发症者，或伴有感染、高热、创伤、手术、妊娠、分娩等应激状态的患者；③有心、脑、肝、肾、眼及周围动脉闭塞伴坏疽等各种严重慢性并发症的患者；④有心力衰竭、肾功能不全、肺功能不全、休克等时，易致低氧血症，从而可诱发乳酸性酸中毒，故不宜使用；⑤有严重高血压及嗜酒患者；⑥消化道反应剧烈或原有消化道疾病、慢性营养不良、消瘦的患者；⑦2型轻型糖尿病单纯饮食控制满意者；⑧年龄大于65岁或不能合作的病人。

（三）不良反应

1.胃肠道反应。较为常见，与药物剂量有关，减量后可减轻或消失，餐中或餐后立即服药则可大幅度减少这些副作用。二甲双胍肠溶片剂的胃肠道反应较轻。表现为食欲减退、恶心、上腹部不适、腹胀、腹泻等，偶致呕吐、口内金属味。

2.乳酸性酸中毒。是双胍类药严重的不良反应，但少见。由于双胍类药物可促进组织葡萄糖的无氧酵解而发生乳酸堆积，尤其见于伴有肝、肾功能不全或合并重症感染、心肺疾病、休克、缺氧、酒精中毒等情况时。苯乙双胍在较大剂量时易发生，二甲双胍的发生率很低。

3.低血糖症。双胍类药物单独使用时，不发生低血糖，但与磺脲类药物或胰岛素等联合使用时可出现低血糖。

（四）常用双胍类药物

目前，国内常用的双胍类药物有两种，即苯乙双胍和二甲双胍。

1.苯乙双胍（降糖灵）。有两种制剂。一种是片剂，每片剂量25mg。开始剂量25mg/次，每日2～3次，餐中或餐后即服，或同时服抗酸药，可以减少胃肠道反应。根据疗效和病人的反应情况逐渐增量，每3～7天调整剂量一次，一般每日剂量在50mg～75mg以内，最大剂量不超过每日150mg。由于有效量与毒性反应剂量很接近，当每日超过150mg时，常会出现较严重的胃肠道反应等，但并不增加疗效。另一种制剂是长效胶囊剂，每粒剂量50mg，吸收较慢，胃肠反应轻。降糖灵一次口服后，2～3h血糖开始下降，半衰期约3h，作用维持4～7h。一次口服降糖灵胶囊剂后可维持有效作用8～12h。24h内90％的苯乙双胍从尿中排出。长期服用此药，可使病人体重逐渐下降，为有效的减肥药之一。当磺脲类药物失效时，使用苯乙双胍仍有半数患者有效。

苯乙双胍主要副作用是胃肠道反应，有厌食、口干、恶心、腹胀、腹泻等症状，大剂量时（每日125mg～150mg）较易诱发，尤其见于肝、肾功能不全者。因为降糖灵由肝脏代谢分解，且以原型从肾脏随尿排出，肝功能不全患者乳酸代谢受阻，肾功能不全患者乳酸从尿中排泄障碍，导致血循环中乳酸增多而聚积，故即使是治疗量的降糖灵也可引起乳酸性酸中毒。有心力衰竭及肺功能不全者，由于缺氧也容易生成乳酸，因此，在伴有肝、肾功能不全或心肺疾病的糖尿病患者中，不宜使用本药，尤其每日剂量超过75mg时，更容易发生乳酸性酸中毒，必要时需要作血乳酸浓度监测。采用双胍类药物治疗，约有5％的患者因出现各种不良反应而停药。虽然美国比较强调降糖灵对心血管的副作用，但国内少见。降糖灵在美国已禁止使用，我国也有被淘汰的趋势，目前已不常用，主要基于乳酸性酸中毒发生率较高的原因，一般认为，每日剂量不超过75mg时是安全的。

2.二甲双胍（格华止，美迪康）。为目前临床使用最为普遍的口服降血糖药物之一。普通剂型每片剂量为0.25g、0.5g、0.85g，初始剂量为每次0.25g～0.5g，每日2～3次，于餐中或餐后即服，以后根据血糖水平进行调整。每日用量一般为0.5g～1.5g，最大剂量每日不超过2.0g。二甲双胍缓释剂（卜可）每片0.5g，每日1次，晚餐时与饮食同服，维持剂量为1.5g～2.0g/次/日。二甲双胍的作用和用途与苯乙双胍基本相同。本药对肥胖和非肥胖的2型糖尿病病人均有效，经单纯饮食控制无效的病人，单用二甲双胍治疗，其基础血糖通常可降低20％以上。磺脲类药物降血糖效果不佳时，加用二甲双胍联合治疗，又可使血糖降低20％以上。二甲双胍降血糖效果与药物剂量有关，有人研究，在每日剂量0.5g、1.5g、3.0g时，血糖下降率分别为13％、34％和41％。二甲双胍原发性失效率≤10％，继发性失效率每年为5％～10％。

二甲双胍的副作用比苯乙双胍少，但也可引起轻度胃肠道反应和皮疹，罕见副作用有贫血和血管炎。偶而可抑制维生素B₁₂及某些氨基酸的吸收，可导致维生素B₁₂缺乏症。二甲双胍也可引起乳酸性酸中毒，但极为罕见。

（五）双胍类与磺脲类药物的比较

1.诱发低血糖。双胍类，尤其是二甲双胍单独使用可使血糖降至正常，而一般不引起低血糖，对正常人无降糖作用，降低基础血糖效果更明显；磺脲类，尤其是优降糖则容易诱发低血糖，甚至发生低血糖昏迷。

2.体重变化。双胍类可使体重减轻或防止体重增加；磺脲类可使病人体重增加。

3.作用机制。双胍类不刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素，不增加血浆胰岛素浓度，能增加胰岛素受体敏感性，改善胰岛素抵抗；而磺脲类则能刺激胰岛素分泌，增加血浆胰岛素浓度。

4.对脂代谢的影响。双胍类可改善血脂紊乱；磺脲类则加重血脂紊乱。

5.与血浆蛋白的结合率。双胍类，尤其是二甲双胍，与蛋白结合率不到5％，故其降血糖作用很少受具有强阴离子特性的药物影响；而磺脲类，均与蛋白主要是白蛋白高度结合，具有强阴离子特性的药物，如阿司匹林、水杨酸盐、保泰松等，可置换磺脲类与蛋白结合，导致血浆内游离的磺脲类药物浓度增高，从而加强磺脲类药物的降血糖作用。

6.双胍类与磺脲类联合应用。可以加强二者的降血糖效果。当两类药物联合用至最大剂量，血糖控制仍不良时，应改用胰岛素治疗。

三、α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，在临床已被广泛使用，已成为治疗糖尿病重要的口服降糖药物之一。在我国市场上有两种制剂：①阿卡波糖（拜糖平），由德国拜耳公司生产；②伏格列波糖（倍欣），由天津武田药品有限公司生产。

（一）作用机制

α-糖苷酶抑制剂通过抑制小肠刷状缘上的α-葡萄糖苷酶，从而使食物中的淀粉、麦芽糖、蔗糖分解为葡萄糖的速度减缓，延缓小肠对葡萄糖吸收的时间，显著降低餐后血糖。α-糖苷酶抑制剂，对饮食中的单糖（葡萄糖）吸收无影响。

（二）适应症与禁忌症

1.适应症。主要适用于：①轻、中度2型糖尿病，尤其是肥胖或餐后高血糖为主者；②与磺脲类和/或双胍类联合使用；③与胰岛素联合使用，可减少胰岛素用量，避免血糖大幅度波动，也可减轻胰岛素治疗后的体重增加；④糖耐量减低（IGT）患者的干预治疗。

2.禁忌症。以下情况不宜使用：①对此药过敏者；②有肠道疾病者，如炎症、溃疡、消化不良、疝等；③肾功能减退，血清肌酐＞2.0mg/dl者；④肝硬化患者；⑤糖尿病急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒等者；⑥妊娠期、哺乳期妇女和18岁以下的患者。

（三）不良反应(www.daowen.com)

此类药物单独使用不发生低血糖，对肝、肾功能无明显损害，其副作用主要是因为抑制了淀粉类食物的消化，淀粉分解为葡萄糖的中间产物，假寡糖堆积在肠道中，在小肠下段和结肠被细菌分解产生气体引起的消化道反应。胃肠道反应的程度与剂量有关，其表现多为胀气、肛门排气增多，少数患者出现腹泻，在一般情况下不需停药，一周左右自然消失。反应较重者在药物减量或停药后减轻或消失。该类药物的使用应从小剂量开始，适应后再逐渐加量，这样可使不良反应大大减少。

（四）常用药物

1.阿卡波糖（拜糖平）。每片剂量50mg，开始剂量50mg/次，每日3次，逐渐加量，每日最大剂量为300mg，分3次口服。此药需整粒于饭前吞服，或与第一口食物一起嚼服。服用拜糖平后，因糖类在小肠内分解及吸收障碍，从而在肠内停留时间延长，肠道细菌酵解产气增多，可引起肠胀气、腹胀、腹痛、腹泻、肛门排气等。有明显消化和吸收功能障碍的慢性胃肠功能紊乱者慎用，肠道狭窄及溃疡者慎用，过敏者禁用。本药单独使用不引起低血糖，但与磺脲类或胰岛素合用，可发生低血糖，一旦发生低血糖时，应直接口服或静脉注射葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效。制酸剂、消胆胺、肠吸附剂及含消化酸的药剂，可减低本药的作用，应避免同时服用。

2.伏格列波糖（倍欣）。本药在肠道内选择性抑制了将双糖分解为单糖的双糖水解酶（α-葡萄糖苷酶），从而延迟了糖类的消化和吸收，改善餐后高血糖。每片剂量0.2mg，通常成人0.2mg/次，每日3次，饭前吞服或与第一口食物一起嚼服，可增加至0.3mg/次，每日3次。不良反应及注意事项与阿卡波糖基本相似。

（五）α-糖苷酶抑制剂与磺脲类药物的比较

1.诱发低血糖。α-糖苷酶抑制剂单独使用一般不会引起低血糖，降低餐后血糖效果显著；磺脲类药物可诱发低血糖。

2.体重变化。α-糖苷酶抑制剂可降低餐后血浆胰岛素浓度，改善胰岛素抵抗，不增加体重；磺脲类药物可升高胰岛素浓度，使体重增加。

3.作用机制。二者降糖作用机制不同。

4.低血糖发生的处理。α-糖苷酶抑制剂与磺脲类药物、胰岛素等合用时发生的低血糖，进食食物无效，可口服或静注葡萄糖纠正；而磺脲类药物引起的轻度低血糖进食后即可缓解。

四、格列奈类降糖药物

又称为非磺脲类胰岛素促分泌剂，分为苯甲酸衍生物类（瑞格列奈，诺和龙，孚来迪）和苯丙氨酸衍生物类（那格列奈，唐力）。

（一）作用机制

瑞格列奈与磺脲类药物的作用机制相似，也通过与胰岛β-细胞膜受体结合，抑制β-细胞膜上的ATP-依赖性K⁺通道，促进胰岛素的释放，从而降低血糖。不同之处是瑞格列奈和磺脲类在与磺酰脲受体的结合位点有差别，瑞格列奈与36KD特异蛋白结合，不进入β-细胞内而发挥作用。

其作用特点为：发挥刺激胰岛素分泌作用起效迅速，持续时间较短。由于瑞格列奈降糖作用具有葡萄糖的依赖性，即当体内缺少葡萄糖时，对基础胰岛素分泌无明显的刺激作用，但糖负荷后对胰岛素分泌的刺激作用超过优降糖，进餐后早期胰岛素分泌（早时相）的作用较磺脲类药物强，更符合生理性胰岛素的分泌，控制餐后高血糖的作用较优降糖为优，不会增加体重。此外，早期胰岛素分泌的恢复对游离脂肪酸浓度变化有利，可改善脂代谢异常。

（二）适应症及禁忌症

1.适应症。同磺脲类药物，尤其适用于餐后高血糖患者、老年患者，由于瑞格列奈通过肾脏排泄很少，对肾功能不全患者仍可使用。

2.禁忌症。同磺脲类药物，主要禁忌症有：①对瑞格列奈或赋型剂过敏者；②由于该药作用的发挥，有赖于β-细胞存在一定的功能，所以，不适用于1型糖尿病患者；③有糖尿病酮症酸中毒、妊娠或哺乳妇女；④严重肝功能不全者。

（三）瑞格列奈用法及不良反应

每片剂量有0.5mg（白色）、1mg（黄色）、2mg（红色）三种。每次0.5-4mg，每日3次，从小剂量开始，按病情逐渐调整剂量，最大单剂量为4mg/次，单日剂量不超过16mg。用药较灵活，餐前即刻服药，不进餐不服药，被称为“餐时血糖调节剂”。瑞格列奈口服后迅速而几乎完全被吸收，与血清白蛋白结合率大于95％，约1h达血药峰值，半衰期约1h，主要在肝脏中代谢，其中，90％出现在粪便中，8％出现在尿液中。酮康唑、红霉素、氟康唑等，可能升高瑞格列奈的血浆水平；利福平、苯妥英钠，可降低其血浆水平。

瑞格列奈单一用药效果欠佳时，可与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用，可加强降糖效果，但不宜与磺脲类药物联合使用。不良反应首先为低血糖，比磺脲类药物引起的频度小，反应轻微，给予碳水化合物较易纠正；其次为消化道反应，罕见而轻微，如恶心、上腹部不适等，偶见皮肤瘙痒、发红、荨麻疹等过敏反应者。

五、噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类（TZDs）为20世纪80年代初研制成功的具有提高胰岛素敏感性的新型降糖药物，被称为胰岛素增敏剂。包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等，曲格列酮因肝脏毒性大而已被禁止使用。

（一）作用机制

现已清楚TZDs为过氧化物酶增殖体激活受体因子-γ（PPAR-γ）的配体，PPAR-γ存在于人类胰岛素主要作用的靶细胞（骨骼肌、脂肪和肝脏），PPAR-γ核受体的活化，调控葡萄糖的产生、转运和利用胰岛素的应答基因，此外，还参与调控脂肪酸的代谢。它的这些作用主要在于显著改善胰岛素抵抗，还可减少微血管病变、减少白蛋白尿、改善心血管疾病危险因素等，全面治疗2型糖尿病。TZDs的主要作用包括以下方面。

1.降血糖作用。主要为改善肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性而促进葡萄糖的利用，抑制肝糖产生；同时，明显降低血浆胰岛素水平，减轻β-细胞负担，可保护β-细胞功能。

2.调脂作用。降低2型糖尿病患者血浆游离脂肪酸、甘油三酯、胆固醇水平，升高高密度脂蛋白水平，降低胆固醇/高密度脂蛋白比值。

3.抗动脉粥样硬化和抗血栓形成作用。TZDs可促进脂肪细胞分泌脂联素、减少PAI-1浓度并降低其活性、降低C反应蛋白炎性标志物水平等。

（二）适应症和禁忌症

1.适应症。该类药物仅在胰岛素存在的条件下发挥作用，故适用于2型糖尿病患者。可单剂服用，辅以饮食控制和运动疗法；也可与磺脲类药物、二甲双胍、胰岛素等联合使用。

2.禁忌症。以下情况不宜使用TZDs：①1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒等急性并发症患者；②水肿患者慎用，尤其不宜用于Ⅲ、Ⅳ级心功能不全患者；③活动性肝疾病患者或转氨酶升高＞2.5倍时禁用；④妊娠和哺乳期妇女避免使用；⑤对该类药物过敏者禁用。

（三）常用药物

1.吡格列酮（艾汀）。通过羟基化和氧化作用在肝脏代谢，代谢产物仍有药理活性，主要经肾脏排泄。口服吡格列酮1h后达峰值，总吡格列酮半衰期为16-24h。每片剂量15mg，每日1次口服，每次15-30mg，可根据病情加量至每日45mg，每日1次。

2.罗格列酮（文迪雅）。主要经细胞色素P₄₅₀同工酶中的CYP₂C₈途径代谢，大部分从肾脏排泄，23％经粪便排泄。口服罗格列酮1h后达峰值，99.8％与血浆蛋白结合，主要为白蛋白，半衰期为3.64-3.78h。每片剂量2mg，常用剂量每日2-8mg，分2-3次口服。

（四）不良反应与其他药物相互作用

1.不良反应。可能会出现以下不良反应：①低血糖，单独使用几乎不发生（＜1％），但与其他类降糖药物合用，可出现低血糖；②轻-中度水肿与贫血，与水钠潴留有关，心功能不全患者禁用；③罗格列酮、吡格列酮未发现肝毒性作用，但仍需监测肝功能；④体重增加，与体脂增加有关；⑤罗格列酮可能引起骨质疏松而增加骨折的风险。

2.药物相互作用。与口服避孕药合用时，可降低避孕药的疗效；与其他类降糖药或胰岛素合用时，可加强其降糖作用；与酮康唑、伊曲康唑合用时，可抑制吡格列酮的代谢，但罗格列酮影响很小。

六、GLP-1及其类似物

进食或摄入葡萄糖后肠道分泌肠促胰素（incretins）参与糖代谢的调控，目前，在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide 1 ，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide，GIP）。这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。两种肠促胰素中GLP-1的调血糖作用明显强于GIP，故GLP-1被研发用于治疗2型糖尿病。GLP-1是肠L细胞分泌的一种多功能肽类激素，它由胰高血糖素原基因编码，与胰高血糖素有50％的同源性，主要作用为刺激餐后胰岛素的分泌。近年研究发现GLP-1还具有多种其他生物学效应可用于治疗糖尿病。GLP-1分泌入血后被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速分解失活，在体内的半衰期仅为1～2min，故限制了其临床应用。目前已研制出具有GLP-1同样生物学活性的GLP-1受体激动剂，由于其与天然GLP-1的结构差异可免受DPP-4迅速降解，延长其作用时间，目前应用于临床的GLP-1类似物主要有艾塞那肽和利拉鲁肽。

（一）作用机制

促进胰岛素分泌及生物合成：GLP-1促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的，血糖浓度高时，可显著刺激胰岛素释放，抑制胰高血糖素释放，从而降低血糖，而当血糖降至正常水平后，胰岛素释放不再被刺激，血糖一般不会进一步降低，从而大大降低了发生低血糖的风险。研究显示，当血糖低于3.36mmol/L，GLP-1不再有刺激胰岛素分泌作用，因此，GLP-1类似物使患者面临更小的发生低血糖的风险，更有利于实现平稳降糖。

1.抑制胰高血糖素分泌：GLP-1可直接作用于α细胞或通过胰岛素旁分泌作用于α细胞，从而抑制胰高血糖素分泌，使肝糖输出减少，从而使空腹血糖下降。

2.刺激β细胞增殖及新生、增加β细胞数量：GLP-1可促使β细胞增生，还能促使胰管上皮细胞的前体细胞分化成新的β细胞，已被证明GLP-1及其类似物可通过两种机制增加β细胞量，前体细胞的分化/新生及已存在β细胞的凋亡减少。

3.抑制食欲、减少摄食，GLP-1作用于下丘脑腹内侧视旁核和弓状核GLP-1受体，增加饱腹感以减少食物摄入。这一效应对于肥胖的2型糖尿病患者有益。

4.延缓胃排空：GLP—l抑制胃肠的分泌功能及动力，延缓胃内容物的排空，胃排空速率减慢可减轻餐后高血糖。

5.对心血管具有潜在的保护作用：首先，GLP-1受体激活剂可抑制食欲、减少摄食、延缓胃排空，使患者体重减轻，进一步改善糖尿病患者血脂水平。其次，GLP-1受体激活剂对神经细胞、心肌细胞等有直接的保护作用，还能够减少血管损伤后内膜的增厚和平滑肌的增殖，有潜在的抗炎和抗动脉粥样硬化作用。

（二）适应症和禁忌症

1.适应症。用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类或两者联合治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

2.禁忌症：以下情况不宜使用GLP-1类似物：①禁用于对本品高度敏感的患者；②1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的患者；③怀疑或证实的胰腺炎患者。④严重胃肠疾病包括胃轻瘫患者。

（三）不良反应

常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。其中以恶心最为常见。通常情况下，恶心为轻度到中度在患者开始治疗和增加剂量时发生频率高。但恶心是一过性的，随着治疗时间的延长而减轻或消失。GLP-1类似物与二甲双胍联合使用不增加低血糖的发生率，但是，与磺脲类药物联合，则可增加低血糖的发生率。

（四）常用药物：艾塞那肽注射液、利拉鲁肽注射液

1.艾塞那肽注射液（百泌达）英文名：Exenatide Injection

为GLP-1受体激活剂，其促进胰岛素释放主要通过激活GLP-1受体实现的。GLP-1受体激活剂与GLP-1受体结合后通过cAMP/PKA途径增加L-型电压门控钙离子通道的钙离子内流和内质网钙离子释放而活化钙调蛋白，最终使胰岛素出胞作用增强。本品在血循环中半衰期60～90分钟，1次皮下注射血药浓度可维持4～6小时，起始剂量为每次5μg，每日2次，在早餐和晚餐前60分钟内（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长）皮下注射，不应在餐后注射本品。根据临床应答，在治疗1个月后剂量可增加至每次10μg，每日2次。每次给药应在大腿、腹部或上臂皮下注射。本品推荐用于接受二甲双胍、磺酰脲类、格列酮类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，疗效30周时，HbA1c降低0.8％～1.0％，体重下降1.5kg～3kg，延至80周时，体重共减轻4kg～ 5kg。在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的目前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺脲类治疗基础上加用本品时，应该考虑降低磺脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险。

2.利拉鲁肽注射液英文名：Liraglutide

为GLP～1长效类似物NN2211，其结构和天然GLP～1同源性达93％，皮下注射后，半衰期约10～14h，每日注射1次，必要时需注射2次，起始剂量每日0.75mg，以后按需可增至2mg，单药治疗14周可使HbA1c降低1.7％，体重下降3kg。本品适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和腹泻，多见于用药第一周，以后逐渐减轻，低血糖发生率较低，接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加，减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。

七、DPP-4抑制剂

二肽基肽酶-4（dipeptidyl-peptidase-4 DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4的活性，避免GLP-1被迅速降解，延长GLP-1的生理活性的持续时间，进而达到稳定血糖的目的。由于GLP～1介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，因此使用DPP-4抑制剂造成低血糖的风险是很低的。此外，由于DPP-4抑制剂是通过间接的增强GLP-1的生理活性来起作用，这一点与典型肠促胰素类似物不同，因此不会引起胃肠道的不良反应。同时许多试验都表明，DPP-4抑制剂不但可以改善血糖稳态，提高胰岛素敏感性，而且还能增加β细胞数量和功能，更重要是是它还可以改善α和β细胞的比例，促进β细胞再生和减少其凋亡。作为2型糖尿病的基础治疗，可单独或与二甲双胍、磺脲类药物、TZDs、胰岛素等联合应用。

（一）作用机制

DPP～4抑制剂可抑制肠促胰素被DPP～4迅速降解，提高活性GLP～1水平，从而增加和延长了GLP～1的促胰岛素分泌作用及其他生物学效应，最终降低空腹和餐后血糖。

（二）适应症和禁忌症

1.适应症。用于治疗2型糖尿病。

2.禁忌症。①对该类药物过敏者；②不推荐用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者；③中重度肾功能不全或中重度肝功能受损患者不推荐使用；④孕妇及儿童患者禁用。

（三）不良反应

可能出现超敏反应；头痛；肝酶升高；上呼吸道感染或尿路感染；鼻咽炎。

（四）常用药物

沙格列汀（Saxagliptin）、西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、阿格列汀（Alogliptin）。

1.沙格列汀片（安立泽）。口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。也可与盐酸二甲双胍、磺脲类、TZDs或胰岛素联合使用。2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP-4的抑制作用为80％，单药能使HbA1c降低0.5％，对DPP-4活性的抑制作用能维持24h，口服糖负荷或进餐后，DPP-4的这种作用使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2～3倍，使空腹血糖浓度降低，餐后血糖漂移减少。

2.西格列汀（捷诺维）。口服，推荐剂量为100mg，每日1次。服药时间不受进餐影响。口服后药效达峰时间1-4h，半衰期12h，对DPP-4的抑制作用达97％，是一种高选择性和高亲和性的抑制剂。单药使用时，能使HbA1C降低1.0％。约79％以原形由尿排出，故肾功能减退患者应减量使用。

3.维格列汀（佳维乐）。口服，100mg每日1次，或50mg每日2次，服药时间不受进餐影响。服药后达峰时间约2h，对DPP-4的抑制作用达95％，约20％由肾脏排泄，轻度肾功能不全者无需调整剂量，中重度肾功能不全者不推荐使用。

DPP-4抑制剂作为2型糖尿病一种新型的治疗手段，无需注射，具有GLP-1类似物的作用：可增强胰岛素分泌并降低胰高血糖素的释放，提高β细胞功能，有效的降低HbA1C水平，造成低血糖的风险低，消化道不良反应小，耐受性良好，对体重无明显影响，而且DPP-4对于HbA1C基线水平较高的2型糖尿病患者降血糖效果更为突出，故此类药目前使用越来越广泛。但其长程治疗对胰岛β细胞的保护能力及长期用药的安全性也正被关注，有待长期应用观察。