病毒干扰素

干扰素是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制;同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。20世纪70年代中期人们发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素的能力低下，在应用外源性干扰素后，不仅产生了上述抗病毒作用，同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度，促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。成人注射(2～5)×10⁶单位干扰素后，3小时血清中干扰素活性开始测出，6小时达高位，48小时基本消失。

干扰素的作用机制

目前可供临床选用的干扰素种类很多。例如国产重组IFN-α1型和IFN-α2型，进口的干扰能(IFN-α2b)、罗扰素(IFN-α2a)、惠福仁(类淋巴母细胞干扰素)及组合干扰素等。各种亚型的干扰素－α(含α1、α2、α2a或α2b)疗效近似;干扰素-β(IFNβ)也有相似效果，但它在肌肉组织中易被灭活。干扰素-β制剂进入血液后，稳定性差，确切疗效尚在观察中，但可作为干扰素-α的替代制剂。当前国内对干扰素-α各亚型制剂的活用较佳剂量为(3～5)×10⁶单位/日，连续用1周后改为隔日或每周3次，肌内注射，疗程3～6月。

干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白)，是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。

干扰素的发现

1957年，英国病毒生物学家AlickIsaacs和瑞士研究人员JeanLindenmann，在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞，干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素。

酵母菌

1966～1971年，Friedman发现了干扰素的抗病毒机制，引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注，而后，干扰素的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识。1976年Greenberg等首先报道用人白细胞干扰素治疗4例慢性活动性乙肝，治疗后有2例HBeAg消失。但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限，价格昂贵，因此未能大量应用于临床。

1980～1982年，科学家用基因工程方法在大肠杆菌及酵母菌细胞内获得了干扰素，从每1升细胞培养物中可以得到20～40毫升干扰素。从1987年开始，用基因工程方法生产的干扰素进入了工业化生产，并且大量投放市场。

大肠杆菌

什么叫干扰素

自1957年发现干扰素以来，已知晓干扰素是真核细胞对各种刺激作出反应而自然形成的一组复杂的蛋白质。微生物按其结构、组成等差异，可分为3大类:①真核细胞型微生物:细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体;胞质内细胞器完整。真菌属此类。②非细胞型微生物:体积微小，能通过除菌滤器;没有典型的细胞结构，无产生能量的酶系统，只有在宿主活细胞内生长繁殖。病毒属之。③原核细胞型微生物:仅有原生核质，无核膜或核仁，细胞器不很完整。此类微生物众多，有细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和放线菌。如果用医学上更为详细的说法则是:干扰素是由病毒和其他种类的干扰素诱导剂，刺激网状内皮系统(人体免疫系统的一种)、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞所产生的一种糖蛋白。这种蛋白具有多种生物活性，包括抗增殖、免疫调节、抗病毒和诱导分化作用。

干扰素的相对分子质量小，对热稳定，4℃可保存很长时间，－20℃可长期保存其活性，56℃则被破坏，pH值(酸碱度)2～10范围内干扰素不被破坏。人体自然就能产生干扰素，经一定的制剂加工过程也能制造成药物——干扰素制剂。

干扰素制剂如何分类

要了解这一点，先要知道人天然干扰素的分类。人天然干扰素分为3种多肽:IFN－α、IFN－β及IFN－γ。IFN－α和IFN－β分别由白细胞和成纤维细胞产生，在酸性环境中稳定，并且结合相同的受体。而IFN－γ主要由T淋巴细胞分泌，对酸不稳定，结合的受体与前两者不同，IFN－γ的免疫刺激活性在三者中最强。IFN－β和IFN－γ只由单个基因编码，而IFN－α由至少23个不同基因，群聚在第9对染色体上，编码产生多于15种的功能蛋白。

干扰素制剂的分类，按制作方法不同，可分为利用基因工程生产的重组α－干扰素和人自然干扰素2大类。

基因工程干扰素再按基因表达分子结构和抗原性可分为α、β、γ型，同一型内按氨基酸组成差异再分20多个亚型:α1、α2、α3……在同一亚型内又因氨基酸的差异而细分，如α2有3种:α2a、α2b、α2c。

人自然干扰素是通过分别刺激淋巴母细胞和人体白细胞，然后提纯制备而得。目前市场供应的只有由类淋巴母细胞产生的干扰素αN1，是天然的多亚型的混合物。临床用的主要是重组制剂，有α2a、α2b和α2c。

临床上常用的干扰素有哪些制剂

(1)自然干扰素

人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素(IFN－N1)，葛兰素威康公司(英国)生产，商品名为惠福仁。(www.daowen.com)

(2)人体白细胞重组干扰素

IFNα1b:世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的IFNα1b型干扰素，商品名为赛若金，深圳科兴生物制品有限公司生产，有300万单位/支和500万单位/支两种剂量，为粉剂。

IFN－α2a:罗氏公司(瑞士)生产的罗扰素，有300万单位/支和450万单位/支两种剂量，粉剂和水剂两种剂型;沈阳三生公司生产的因特芬，300万单位/支;辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安，300万单位/支和500万单位/支两种剂型，均为粉剂，但备有专用溶解液。

IFNα2b:先灵葆雅(美国)公司生产的干扰能300万单位/支和500万单位/支，均为粉剂;天津华立达公司生产的安福隆，300万单位/支，粉剂;安徽安科公司生产的安达芬，100万单位/支。300万单位/支、500万单位/支粉剂。

(3)复合干扰素

安进公司(美国)生产的复合干扰素C－IFN，商品名为干复津。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素。干复津的特异活性被定位每毫克蛋白质功能单位，在体外已证实其活性至少比α2a或α2b干扰素高出5倍，干复津所用的微克是质量测量单位，而其他干扰素所用的国际单位则是活性测量单位。干复津有9微克、15微克两种剂量的剂型。其9微克的疗效与300万单位的IFN－α2b相似。

干扰素适应证

干扰素是病毒侵入细胞后产生的一种糖蛋白。由于几乎能抵抗所有病毒引起的感染，如水痘、肝炎、狂犬病等病毒引起的感染，因此它是一种抗病毒的特效药。此外，干扰素对治疗乳腺癌、骨髓癌、淋巴癌等癌症和某些白血病也有一定疗效。

干扰素有哪些不良反应

(1)发热:治疗第一针常出现高热现象。以后逐渐减轻或消失。

(2)感冒样综合征:多在注射后2～4个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝区痛、背痛和消化系统症状(如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐)。治疗2～3次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后2小时，给扑热息痛等解热镇痛剂，对症处理，不必停药;或将注射时间安排在晚上。

(3)骨髓抑制:出现白细胞及血小板减少，一般停药后可自行恢复。治疗过程中白细胞及血小板持续下降，要严密观察血象变化。当白细胞计数＜3.0×10⁹/L或中性粒细胞计数＜1.5×10⁹/升，或血小板计数＜40×10⁹/升时，需停药，并严密观察，对症治疗，注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。

(4)神经系统症状:如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神病症状应停药。

(5)少见的副反应:如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这些疾病和症状时，应停药观察。

(6)诱发自身免疫性疾病:如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和Ⅰ型糖尿病等，停药可减轻。

干扰素是由灭活的或活的病毒作用于易感细胞后，由易感细胞基因组编码而产生的一组抗病毒物质。除病毒以外，细菌、真菌、原虫、立克次氏体、植物血凝素以及某些人工合成的核苷酸多聚物(如聚肌胞)等都能刺激机体产生干扰素。凡能刺激机体产生干扰素的物质统称为干扰素诱生剂。干扰素的主要成分是糖蛋白，按其抗原性不同可分为α、β和γ三种主要类型。其活性及抗原性皆取决于分子中的蛋白质，而与其糖基无关。脊椎动物细胞是产生干扰素的主要细胞，但无脊椎动物(甲壳类及昆虫)及植物(如丁香等)细胞亦发现有干扰素类似物。干扰素对细胞表面的干扰素受体有高度亲和力，它与受体的相互作用可激发细胞合成新的mRNA，产生多种效应蛋白，发挥抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等作用。干扰素不具有特异性，即由一种病毒所诱发产生的干扰素，能抗御多种病毒甚至其他的胞内寄生的病原生物的能力。动物实验证明，干扰素能抑制多种致癌性DNA病毒和RNA病毒，从而抑制病毒诱发的肿瘤生长。干扰素制剂可用以治疗某些病毒性感染(如慢性乙型肝炎、带状疱疹等)，以及治疗多种肿瘤(如骨肉瘤、白血病、多发性骨髓瘤等)。初期用于病毒性疾病，继而扩大到恶性肿瘤的治疗。但目前所用的干扰素，不论是纯化的天然干扰素，还是以DNA重组技术产生的干扰素，均有许多毒性，临床使用时常可造成白细胞减少、贫血、头痛、发热、肝功能异常、中枢神经系统中毒等。临床应用的干扰素诱生剂，如聚肌胞，毒性较大，而且价格昂贵，此外，人血清中存在破坏聚肌胞的核糖核酸酶，故难以在临床推广应用。

IFN对免疫功能的影响

IFN通过对细胞因子及免疫细胞活性发生作用，影响机体的免疫功能(增强或是抑制)。研究表明，IFN分别与IL－6和IL－1共同作用，能显著增加人肝癌细胞系C1INH的合成，其作用强于同剂量的IFN单独作用。人的中枢神经系统星形细胞是产生NO的主要细胞，IL－1β是一个关键性因子，可直接刺激人星形胶质细胞产生NO，IFN－α可增强IL－1β的作用。而IFN－1β可抑制由IFN－α及LPS刺激引起的NO大量释放。近年来国内外学者提出了IL－2－IFN－NKC免疫调节网络的新理论，认为IL－2－IFN－NKC能反馈性地进行系统调节，而IL－2对T21和细胞毒T细胞(Tc)有利于生长的作用，能显著增加IFN生成，增加NKC功能。

IFN与肿瘤坏死因子(TNF)相互作用使TNF的抗肿瘤效果明显增强。TNF作用增强的机制是IFN对TNF受体发育作用所致。现已研究表明，IFN和TNF相互作用在炎症和其他病症的形成中也起重要作用。

IFN及其受体的分布

IFN可在脾等免疫器官内分布，还可在某些内分泌腺和神经组织内分布。神经细胞能合成IFN－α，星形胶质细胞也能合成IFN。IFN－α存在于胃肠道副交感神经节细胞、脊神经节小细胞及肾上腺髓质细胞等多种神经细胞内。对于这些神经元内存在IFN－α的现象，有学者认为可将IFN－α视为一种新的神经肽和有效的神经递质，并设想它可能参与靶器官免疫过程的神经调控。近年来，应用放射自显影、放射受体分析、免疫细胞化学、受体mRNA表达等方法证实存在IFN受体(IFNR)。IFNR可在许多组织细胞(如骨髓单核细胞、淋巴细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞等)中发现。IFNR为130ku的糖蛋白，分为2种，即IFNα/βR和IFNR，二者分别结合IFNα/β及IFN，IFNR位于细胞表面，用胰酶处理细胞，可阻止IFN与细胞的结合。