七、未来的疫苗

在疫苗的应用中，人们发现灭活疫苗、用细菌成分制备的疫苗和类毒素疫苗都是相当安全可靠的。但是，一些灭活的疫苗免疫效果还不能令人十分满意；另一方面，免疫力较低的人注射减毒疫苗后，可能引起这种疾病的发生。此外，为了预防不同疾病，需要接种各种不同的疫苗，这种不断的疫苗接种也会给人们带来不便，所以人们希望能有更为安全、有效的疫苗诞生。随着科学技术的发展，人们的这种愿望正在得以实现，如联合疫苗的出现。

联合数种疫苗抗原的主要目的是在减少注射次数的同时预防更多的疾病。联合疫苗能提供更多的便利：减少运输费用、扩大接种范围以及具有更好的顺应性。如婴儿免疫接种已实现5种不同抗原一针注射：白喉、破伤风、全菌体或无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌。将来，还会组成6联、7联甚至更高的联合疫苗，因此未来儿童联合疫苗的发展方向将是使儿童在生命的最初几个月获得对白喉，破伤风，百日咳，脊髓灰质炎，b型流感嗜血杆菌，呼吸道合胞病毒，副流感病毒（1，2和3型），肺炎球菌感染（包括中耳炎），脑膜炎球菌感染，甲型、乙型和丙型肝炎，轮状病毒，腺病毒和结核病的免疫力。未来成人联合疫苗能潜在地预防巨细胞病毒、爱泼斯坦巴氏病毒、细小病毒、人类免疫缺陷病毒、单纯瘤疹病毒、乳头病毒和沙眼衣原体。

最近10年，世界上用于预防病毒的疫苗较过去的10年几乎增加了10倍，使千百万人通过疫苗接种增进了其生活质量，并且已在全球消灭了天花。2000年濒临消灭的脊髓灰质炎、麻风、白喉、百日咳等主要传染病的病死率降低了80%。然而在全球，传染病、寄生虫病仍然是发病率、病死率很高的病因，要采用新的策略和新的设计研究并改进现有的疫苗和开发新型疫苗。

基因工程的出现，为医学家们研制新型的疫苗开辟了广阔的前景。在过去10多年的时间里，医学家们为研制新型的疫苗开展了大量的工作，并且已取得了令人鼓舞的成果，一些采用基因工程制造出来的疫苗已开始应用于人类。DNA疫苗又称核酸疫苗（nucleicacidvaccine）、基因疫苗（genevaccine），是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA）直接导入动物体细胞内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。这种免疫制剂称为DNA疫苗，这种免疫称为核酸免疫、基因免疫、DNA介导的免疫以及遗传免疫等。

核酸疫苗的概念始于1990年，美国威斯康星大学Wolff等在研究基因导入细胞的方法时意外发现，对照组在注射DNA时未加任何化学试剂，但肌细胞吸收了裸露的质粒DNA并高水平地表达了外源蛋白，且表达量比脂质体介导的DNA质粒还高，于是他们提出了应用编码抗原的基因在细胞内表达，可作为研制新型疫苗的手段。Tang等（1992）将人生长激素基因通过基因枪导入小鼠表皮细胞，几周后88%（30/34）被接种的小鼠产生抗人生长激素抗体。之后，对3只有该抗体反应的小鼠进行二次免疫，结果表明试验组小鼠抗体水平明显升高，而对照组的小鼠抗体水平无明显升高，Tang等的这一研究结果标志着核酸疫苗的出现。1993年Ulmer等经小鼠肌内注射编码甲型流感病毒核蛋白的载体质粒DNA后，发现可有效地保护小鼠抵抗另一亚型流感病毒的攻击。这一发现使DNA疫苗研究成为全球疫苗研究的最热点。1994年世界卫生组织全球疫苗和免疫计划委员会（WHOGPV）等3个组织在日内瓦联合召开了核酸疫苗会议，充分肯定了核酸疫苗的优点及应用前景，认为核酸疫苗是未来疫苗研究的方向，是疫苗学研究的新纪元。

今天的疫苗使用病毒表面抗原去唤起免疫反应，比以前的疫苗费用更低，也更安全。DNA疫苗作为免疫接种的新途径有许多超出传统疫苗的潜在优势。通过基因枪头的传递，免疫DNA被骨髓细胞、肌细胞和郎罕氏细胞吸收，它的优势在于细胞内表达抗原能诱导细胞毒T淋巴细胞（CTL）反应，并且在没有佐剂的情况下诱导体液免疫。另外，延长抗原的表达能满足增强免疫的需要，DNA技术相对简单，克隆新的抗原十分迅速，并且易于制备和纯化，DNA疫苗也十分稳定。目前，利用这种方法已成功地制成了乙肝疫苗，并已逐步开始普及预防接种，人类征服乙肝的日子已为期不远了。此外，重组牛痘病毒也获得了成功。科学家们发现，在牛痘病毒的DNA长链中，有许多非必需和重复的区段，因此，可以把多种病毒的抗原基因重组到痘苗病毒中，形成一种高效、安全的新型人用疫苗。

虽然疫苗存在已有200年的历史，但20世纪最后10年被公认为是“疫苗10年”。第二次世界大战后适于公众的疫苗数量稳步上升，近年来免疫学的进展导致疫苗开发空前迅速。大量有希望的新型疫苗正用现代技术进行研制开发，最先进的技术不仅用于开发新型疫苗，还用于改进已有疫苗。可以预见，在不久的将来，会有更加安全、高效的疫苗问世，人类从而能免除更多疾病的威胁。

更重要的是，社会的共识进一步推动着未来的疫苗接种。1990年在联合国儿童基金会的赞助下，一位著名的技术专家编写了《纽约宣言》，文中对一些新的和改进的疫苗的可行性和特点作了探讨，由此在一些世界性的疫苗企业中初步开始了相关的工作。由于这一宣言在后来由各国行政首脑参加的世界儿童大会上被采纳，因此，一个新的组织在WHO、UNICEF、WB、UNDP以及洛克菲勒基金的赞助下成立了。它被命名为儿童疫苗促进委员会（CVI），在WHO的指导下工作，承担了WHO扩大免疫计划（EPI）的责任，并以很大热情推进了一些《纽约宣言》建议的新疫苗的成功开发。CVI存在了大约十年之后解散，并于1999年由疫苗和免疫全球联合会（GAVI）替代了它的职能。该组织在WHO、UNICEF和WB的授权下，继续管理EPI项目，并促进有关疫苗的研究开发以及相关的协调、顾问政策及财务事宜。目前，GAVI仍在世界范围内积极发挥作用，并邀请世界团体的有关志愿者参加，以帮助其工作继续进行。与GAVI目标一致的工作还有Bill ＆ Melinda Gates基金拨款建立的一个儿童疫苗项目（CVP），该项目由健康专门技术项目（华盛顿西雅图的PATH）所推进，其目的在于将各种新疫苗引入发展中国家，这些疫苗包括疟疾疫苗及其他疫苗，其工作过程包括疾病评估、临床试验、可行性研究、障碍确定以及利用特殊拨款的优势扩张以支持其相应的研究。最重要的是，Gates基金在UNICEF中建立了一个很大的全球疫苗基金，为那些国民生产总值低于人均1000美元的小国家购买非传统疫苗。^［10］

注释：

［1］张大庆著.医学史十五讲.北京：北京大学出版社，2007：142-144(www.daowen.com)

［2］武斌著.人类瘟疫的历史与文化.长春：吉林人民出版社，2003：200

［3］［英］伊恩，珍尼佛·格雷恩著.天花的历史.杭州：浙江人民出版社，2006：164-166

［4］鑫阳.人工免疫法：休假归来的意外收获.发明与创新，2011，（3）：45

［5］蒋佩明主编.世界100位科学家.南昌：江西科学技术出版社，2003：310

［6］武变瑛，周文英编著.生命的链条：诺贝尔生理学及医学奖获得者成才故事.北京：北京师范大学出版社，1998：107-110

［7］路甬祥主编.创新辉煌：科学大师的青年时代（上、下册）.北京：科学出版社，2001：843-850

［8］王文侠编著.改变世界的100大医学发现.武汉：武汉出版社，2008：101

［9］［美］洛兰·格伦农主编.20世纪人类全纪录：科技＆巫幻.北京：中国友谊出版公司，2008：81

［10］［美］H.C.J.埃特尔主编.DNA疫苗.李琦涵，刘龙丁，车艳春主译.北京：化学工业出版社，2005：18-19