二、打败细菌

1、致病的细菌

自1657年列文虎克使用显微镜以后，一些微小器官可以被人们观察到，一些微小的生物也被人们观察到。普伦克茨（M.A.Plenciz，1704—1786）在他的《医学作品集》（Opera medica physica，1762）中阐明：传染病由“害虫”引起，不同种类的害虫引发不同的疾病。这种观点延续到19世纪才被克洛布斯等人否定。亨勒在其著作Von den Miasmen und Kontagien（1840）中进一步阐明上述观点，认为是一些活动的、有生命力的微小颗粒使人类产生疾病。细菌学的飞速发展带来了医学思想上的革命，它影响了整个医学方法论。由此说来，19世纪的细菌学家们功不可没。巴斯德（L.Pasteur，1822—1895）和科赫（R.Koch，1843—1910）的工作标志着科学的细菌学开始建立。

在巴斯德以前，医生们惯于用长长的拉丁语、法语词汇不厌其烦地解释瘟疫，以及用“恶魔”“、命运”“、体质”等阐述疾病的原因。渴求真理的举动，往往会被认为是破坏医学秩序的捣乱行为。1850年，法国医生达韦纳在对死于炭疽病动物的血液做显微镜观察时，看到血液中存在一种微生物。他从微生物在血液中的迅速繁殖来判断，认为它们就是造成动物疾病与死亡的原因。达韦纳在给科学院的报告中指出“：在感染了的动物血中，细菌的出现先于发病现象”，并且指出，只要血中不含炭疽病菌，便不会传播疾病。遗憾的是，他的观点遭到了一些医学权威的反驳。他们认为这些微生物是动物死亡后腐败变质的结果，而不是引起疾病的原因。

巴斯德在研究葡萄酒的腐败变酸问题时，敏锐地感到发酵、腐败和传染病之间，有着极为相似的共同点。他认为“急需推进这些研究，为认真研究各种疾病的起因铺平道路”。他推测如果酒精发酵的变化是由于微小的、具有生命的有机物所引起，那么这些微小的生物也可能引起人体的腐败性、化脓性疾病。巴斯德意识到自己已经掌握了解释传染病的关键问题，于是他决定转向传染病研究。

巴斯德认识到，只有“自然发生”的思想被完全否定后，微生物学和医学才能发展起来。但“自然发生说”是一个古老而又普遍存在于人们心目中的“毫无疑问”的信念，它认为生命可以不从其亲生代生殖而来，而是从无结构的有机或无机材料中自然而然产生。1862—1864年期间，巴斯德设计并做了空气过滤、曲颈烧瓶阻留和将煮沸消过毒的有机物暴露于高山上的空气中等一系列简单而又精密的实验，证明了微生物是通过繁殖而不是自然发生形成的，并且证明一般空气中携带有微生物，如果净化空气除掉其中所携带的微生物，有机物就会长期保存，有机物只是在与微生物接触时才会腐败变质。也就是说，引起有机物腐败变质的原因是微生物。他的这一科学结论对人们的日常生活和卫生保健事业产生了重要影响。

1865年，法国阿莱地区蚕病流行，养蚕业损失惨重，直接威胁到法国丝绸工业的生存。巴斯德受命去解决这一重大问题。经过几个月的精心显微解剖观察与研究，巴斯德从蚕蛾和病蚕中分别分离出两种微生物，并证实它们正是导致蚕病的“罪魁祸首”，接着他提出了解决办法，法国的养蚕业再度兴旺起来。

蚕病研究的成功使巴斯德坚信传染性和感染性疾病是由微生物（病原菌或病毒）引起的，这就是巴斯德的“细菌致病学说”。在这一理论指导下，他又成功地对鸡霍乱病、猪丹毒病、炭疽病等传染性疾病进行了研究，分离出致病的病原菌并制出防治的疫苗。

巴斯德根据自己的实验研究，提出了疾病与微生物之间存在关联是确实无疑的，是无可争辩的证据。他指出，细菌是一切传染病的根源，细菌在人们中间传播，就会造成传染病的蔓延。如果能找到查明细菌寄生地，从而消灭掉它们，就能战胜传染病。1878年，在法国科学院宣读的那篇胚芽说的著名论文中，巴斯德明确地指出“：传染病、接触性传染病和感染性传染病的原因，本质上全在于有微小生物的存在。”

巴斯德的研究成果对医学界产生了巨大的影响，医学家开始根据巴斯德的思想来寻找防治疾病的措施。1865年，英国外科医生李斯特采用消毒法对伤口和手术切口进行消毒灭菌，他用石炭酸喷洒伤口、手术部位和手术器械以及手术室，施行消毒，经过几年的实践，外科手术后死亡率下降了三分之二。1874年，李斯特在爱丁堡写信给巴斯德，将杀菌法的成功和外科医术的进步归功于巴斯德。

如果说巴斯德是病原微生物学的开拓者，那么德国医学家罗伯特·科赫则是病原微生物理论的奠基人。1862年，科赫入哥丁根大学医学院学习，得到当时德国解剖学和病理学权威亨勒的指导。

亨勒提出的传染病理论引起了科赫的兴趣，从此科赫开始了研究传染病原因的生涯。早期的细菌培养是以肉汤为基质的。由于在肉汤里生长的细菌多种多样，互相混杂在一起，不便于分离和观察。一次偶然的机会，科赫从洋菜胶中获得灵感，他将肉汤洋菜胶倒入培养皿中，冷却后的肉汤凝固成胶冻状的平板。科赫轻轻地将带有细菌的接种器在胶冻平板上划下几道线痕，几天以后，平板上出现了一堆堆单一纯种的细菌落。这是世界上第一次分离出纯种细菌。

在显微镜下，细菌是无色而透明的，很难看清它们的内部结构。为了能够在显微镜下清楚地观察细菌，科赫找来了多种染料，把它们滴在有细菌的玻璃片上，可是经过数百次尝试，这些颜色都未能使细菌着色。1856年，英国化学家珀金发明了一种色彩鲜艳、着色牢固的化学合成染料——苯胺。科赫得知后立即用苯胺染料试验并获得了成功。细菌染色法的发明，为以后的细菌学研究提供了极大的方便。他提出的“科赫定律”，即判断某种微生物是否为一种传染病的病原体的原则，成为现代病原生物学研究的基础。

科赫利用自己发明的技术，揭开了一个又一个病原细菌的真面目：1876年，分离出炭疽杆菌；1880年，与安柏林一起分离出伤寒杆菌；1882年，分离出了结核杆菌；1883年，发现了霍乱弧菌。1891年，德国政府为表彰科赫的贡献，在柏林建立了传染病研究所，邀请科赫出任所长。为了研究传染病，科赫先后10次出国，足迹涉及非洲、印度和远东。他带领着学生研究了疟疾、鼠疫、伤寒、牛瘟、回归热、昏睡病等传染性疾病。为了表彰科赫对细菌学的贡献，1905年，他被授予诺贝尔生理学和医学奖。

19世纪末叶，在巴斯德和科赫成功的鼓舞下，一大批学者集中精力探求各种传染病的病原体，各种致病细菌的发现使人们对传染病的原因有了初步的认识，同时也使科学家开始努力寻找能杀灭细菌的药物。

2.寻找“魔弹”(www.daowen.com)

尽管李斯特的石炭酸杀菌防腐剂在外科手术中挽救了无数的生命，但它仅仅作用于浅表面。如果细菌进入伤口里面（这在战争期间是经常发生的），这时杀菌防腐剂在外部的使用将很难完全将细菌消灭，其结果便导致致命的细菌感染。因此，一个能作用于全身的药物将是杀灭细菌药物的首选。从15世纪末起，欧洲遭受了梅毒的蹂躏，这是一种已经影响人类几个世纪的传染性性病。据保守估计，在这期间欧洲的梅毒感染率为10%，另外，欧洲人也把梅毒带到世界其他地方。梅毒感染的后期将使中枢神经系统受到影响并引起脑损，这会导致麻痹性痴呆。在前苏联政府发掘伊凡四世（俄国16世纪的第一位沙皇，1530—1584）的坟墓并发现其有典型的骨头损坏后，他被证实是一个梅毒病人。伊凡四世曾在1551—1560年间英明且仁慈地治理着俄国。但由于受脑梅毒的影响，他变得疯狂、偏执和残暴，并导致成千上万人被屠杀，包括自己的儿子和继承人。另一个著名的梅毒感染的牺牲者是温斯顿·丘吉尔的父亲，在他的奇怪行为被证实显然是由于晚期梅毒所致之后，他被送往精神病庇护所。

1910年，出现了第一个治疗梅毒的有效药物606，它的发明人是艾利希（Paul Ehrlich，1854—1915）。艾利希生于上西里西亚的斯特雷伦，在传染病学方面颇有造诣。作为一名年轻医生，他在研究肺结核时感染上了结核病，被迫在埃及养病。像在科学史中常发生的那样，艾利希最初的贡献乃是从对自己所见到的人的观察中作出的一种推论。他观察到，当与不同疾病有关的细菌相继被发现时，被感染的细胞也对染色技术作出不同的反应。显然，细胞的生化特性所受的影响程度取决于已被引入的细菌。正是这种推论，使艾利希产生抗毒素的思想。他称抗毒素为“魔弹”——人体分泌出的以便消灭入侵物的一种特殊物质。他认为，化学治疗的研究目的应是寻找对病原体具有特殊亲和力的化学物质，其作用犹如抗毒素对相关毒素的作用，而且这些化学物质应当是一些可直接作用于它们所瞄准的病原体的“魔弹”，同时对病人又不产生毒害作用。艾利希实际上发现了抗菌素和人体免疫反应原理。在这一原则的指导下，艾利希和格特曼（Guttmann）教授合作，在1891年进行了亚甲蓝治疗疟疾的临床实验。实验结果表明，亚甲蓝治疗疟疾的作用不如奎宁，而且疗效不明确。这一最初的实验虽然令人失望，但它却为艾利希在12年后的进一步实验奠定了基础。它是艾利希科学生涯中的重大事件之一，也是现代治疗学史中的一大里程碑。事实上，亚甲蓝作为一种特殊的抗疟药在经过改造之后，在寻找更好的药物方面是大有作为的。在艾利希逝世后，德国拜耳（Bayer）公司的研究人员以亚甲蓝为起点，而不是以奎宁为起点，开发了扑疟喹啉和阿的平这两种抗疟新药。直至1946年，还有关于使用亚甲蓝治愈了若干例慢性疟疾患者的报道。

艾利希在研究化学药物的药理作用时，起初他认为不能移植侧链理论于化学药物药理作用的阐释，经历了曲折的认识历程之后，他认识到侧链理论同样适用于传染病治疗中的化学药物作用机理。这是因为：药物既能与细胞上的化学受体相结合，又能与病原体细胞上的化学受体相结合。1902年，法国巴斯德研究所的拉弗兰（C. L.A.Lavenran，1845—1922）和梅斯尼尔（F.Mesnil，1868—1938）已发现用一种名为砷化钾的化合物，可在受锥虫（一种引起非洲睡眠病的寄生虫）感染的小鼠血液中消灭锥虫。遗憾的是他们没有继续深入研究。

艾利希

1904年，艾利希和秦佐八郎发现一种叫锥虫红的染料，这种染料可以杀死实验鼠体内的锥虫。然而，以后的实验证明锥虫红应用于其他感染动物，包括人，却效果不佳。为了寻找治疗锥虫病的有效药物，艾利希几乎把当年德国生产的有机染料都做了动物筛选试验，结果仍不理想。一些药物的毒副作用小，其疗效则平平；另一些药物的疗效很好，毒副作用又太大。于是，艾利希设想了一条新路：将现有的有一定疗效但是毒副作用很大的化学药物加以改造，通过某些化学结构的改变来提高疗效，同时降低毒副作用。他选择了一种商品名叫做“阿托克西耳”的化学药物。该药是30年来一直用于治疗锥虫病的含砷苯化学药物，具有相当好的疗效，但是毒副作用大，甚至使病人失明。要改造它的化学结构，必须首先了解它的结构。艾利希亲自动手测出了它的结构，同时，他发现该结构中含有一个活泼的自由氧基，有了它就很容易合成各种各样的衍生物。他的助手贝尔脱海姆（A.Berthiem）等人夜以继日地工作，合成了上千种砷苯化合物，用来进行锥虫病的疗效筛选。在这些化合物中，动物实验疗效最好的是编号为“418”的砷苯甘氨酸。嗣后，热带病临床医师经过试用也一致肯定“418”是当时最有效的锥虫病治疗药物。据此，艾利希提出了新药开发的“化学变异原理”：通过化学基团的改变可以改变化合物的性状。一系列砷苯化合物（如“606”和“914”）的合成就是在这个原理指导下进行的。当时（1905年），柏林的肖丁（Schaudinn）和霍夫曼（Hoffmann）发现了引起梅毒的螺旋体，并且还可以用这种梅毒螺旋体感染猴和家兔。这实际上为研制驱梅药物打开了大门。艾利希曾想，既然可以用家兔来复制实验性梅毒，那么就可以利用这种动物模型来寻找有效的驱梅药物了。但是，这一重大发现并没有引起艾利希的重视，只是在霍夫曼继续研究了梅毒螺旋体的各种特性之后来到艾利希的研究所，向他索要治疗梅毒的药物之时（1907年），艾利希才恍然大悟，重新想起了梅毒的治疗问题。梅毒是一种比锥虫病流行更广的传染病，对人类健康的威胁要比锥虫病大得多，解决梅毒的治疗问题在全世界都具有重大的现实意义。他想到了不久前合成的砷苯化合物，然而百思不解的是，那个编号为“606”的二氨基二氧偶砷苯，从结构式的分析看，它应该与“418”同样有效，甚至疗效更好，可是来自动物试验研究室的报告都说它全然无效。恰巧，这时（1909年）艾利希以前的同事北里柴三郎派他的学生秦佐八郎到艾利希研究所工作，艾利希将筛选驱梅药物的任务交给了秦佐八郎。出乎艾利希的意料，秦佐八郎的实验报告称“606”对梅毒的实验疗效甚至比“418”还要好！为什么前后两次的“606”药效试验结果相差如此之大？艾利希冷静地思索着，其中也许存在着没有察觉的因素，必须把科学上的事情看得复杂一点，有些情况最终能够搞清，而有些情况则可能永远搞不清。后来，秦佐八郎又把多次重复的结果报告了艾利希：“606”的疗效仍然极好。在“606”的研制上，动物试验这一步总算完成了，摆在艾利希面前的则是更为艰苦的临床试用阶段。医药学家都清楚地知道，许多药物在试管内、在动物体内都有效，可是一旦用到人体就失去了疗效，甚至出现严重的毒副反应。艾利希决定把斯派尔化疗研究所的工作停下来，全部力量投入“606”的生产。他把试生产的小批量“606”分发给愿意试用的医生和医院，并请他们将试用的结果及时反馈给他。1910年4月9日召开的第27届德意志内科学会年会通过了对“606”在治疗梅毒方面的鉴定。“606”在不到一年的时间内已治愈了1000多例梅毒患者。“606”的研制成功震惊了全世界。

“606”为艾利希赢得了巨大的声誉，有的报纸采用了这样的大字标题：“诺贝尔奖获得者将再次获得诺贝尔奖”、“艾利希征服了梅毒”、“艾利希——化学疗法之父”……甚至在诺贝尔委员会里也有人提议给艾利希以第二次诺贝尔奖：“606”的发现不仅解决了几乎是不治之症的多发病——梅毒的治疗问题，而且它开辟了一个比血清疗法更有前景的传染病的治疗方向——化学疗法。仅仅因为艾利希三年前刚刚获得了诺贝尔奖，所以诺贝尔委员会才没有匆忙授予他第二次诺贝尔奖。然而，艾利希过去担心的事情终于发生了。世界各地的新闻媒介不久便传来了因使用“606”导致病人死亡的报道，有的新闻记者还把这些事故直接归咎于艾利希。艾利希的助手秦佐八郎揭示了这些事故的原因，他在给艾利希的信中罗列了五种化合物的结构式：如果加入蒸馏水使呈淡黄色的粉末状合物（1）式溶解，再加入氢氧化钠，便会出现沉淀，这种沉淀物就是（2）式；继续加入氢氧化钠，沉淀物增多，（2）式转变为（3）式；再继加入氢氧化钠，沉淀物开始溶解，达到半透明程度，这时形成了（4）式；接着再加入氢氧化钠，使溶液成为强碱性，形成了完全透的（5）式，这时它才可以安全地用于注射。秦佐八郎认为，如果将有达到（5）式之前的任何一个阶段的药物给患者注射，都有可能致患者出现中毒症状。在广泛采用该药时，并不是每一个医生都做到这样细致完成配制工作的，这很可能就是发生事故的原因。^［2］艾利希读完信，十分信服秦佐八郎的判断，同时更深刻地认识到“606”的局限性。这时，已经57岁的艾利希领导他的研究所继续筛选第606号以后的砷苯化合物。1912年，艾利希幸运地找到了“914”，这种化合物既具有“606”的疗效，又没有配制“606”时那样的一些烦琐程序。由于“606”的商品名为砷凡纳明“，914”则被艾利希定名为新砷凡纳明。“914”很快就在药品市场上取代了“606”。实际上，一直到青霉素于上世纪40年代出现之前，临床治疗梅毒主要是使用“914”，而科技史上比较有名的“606”仅仅使用了一两年的时间。

“606”的发现和应用，成为人类运用化学疗法治疗由病原微生物引起的疾病的第一个重大胜利。从“606”开始，用特定药物治疗特定疾病的想法吸引了越来越多的追随者，研究者们苦心孤诣地为每种疾病寻找它的特效药，自此以后在医学界蔚为风气，以至于人们把这一潮流形象地名之为“寻找魔弹”。

3.染料中的发现

艾利希创立化学疗法，发明“606”“、914”等药后，许多化学家、药理学家沿用他的方法，寻找理想的有效抗菌药物。20多年过去了，他们为之流淌的汗水可汇成小溪，却收效甚微，只找到了阿的平、扑疟喹等几种治疗疟疾的药物。多马克（Gerhard Domagk，1895—1964）是这支找药大军中的一员。

早在1908年，德国化学家杰尔莫（Gelmo）首先合成了对氨基苯磺胺，但是当时并没有发现它有突出的药效，只知道它是一种良好的橘红染料，一直到20年后才发现它可用于治疗传染病。1909年赫林（Hoerlein）合成了第一个有磺胺基的偶氮染料，其对羊毛及丝的蛋白质的结合力暗示可能对细菌的原生质起作用。其中有一种名为锥虫红的染料可以治疗锥虫病，艾利希认为这是由于偶氮基的缘故。随后又发现有许多偶氮化合物都具有局部抗炎和防腐作用，但是由于疗效不强未能引起注意。1913年艾森贝格（Eisenberg）发现橘红染料在试管中的抗菌作用，提示其可用于化学治疗，次年合成了另一个红色染料可用作尿道防腐剂，后来的猩红染料作用更为显著。1917年海德尔贝格尔（Heidelberger）和雅各布（Jacob）照杰尔莫的方法制成了对氨基苯磺胺，并假定这一物质是在组织中由磺胺（即橘红）分解而释放出来的。但由于这种化合物的杀菌作用不强，未能进一步研究下去，这是很遗憾的，因为事实上他们已经发现了磺胺类衍生物的抗菌作用，若是深入再探，也许能使磺胺类药物的发现提早10多年。

20世纪30年代，德国化学家、抗疟药物阿的平的发现者之一米奇（Mietzsch）和克拉拉（Klam）借鉴艾利希研制“606”的方法，在经过无数次的失败以后，于1932年圣诞节合成了一种名为“百浪多息”的红色染料。作为他们的同事，多马克对这种红色染料进行了药理研究。他给一批小白鼠注射了链球菌，然后把它们分成两组。其中一组注射百浪多息，另一组什么都不注射。不一会儿，那些没有注射百浪多息的小白鼠一个个死去，而注射了百浪多息的小白鼠有的最终虽然死亡，但大大延长了存活时间，有的甚至奇迹般地活了下来。然而，在这个实验中使用的药物剂量太大了。于是，多马克又对此进行了不懈的研究，对红色百浪多息的化学结构进行改造，最后把它们制成了一种白色粉末。这种新合成的白色粉末，既保留了红色百浪多息能消灭链球菌的基本结构，又使杀菌效果增加了几十倍。多马克根据药物的化学结构名称，把这种白色粉末叫做“磺胺”。

多马克的实验室里养着一条名叫“埃利”的小狗。他在狗的身上进行了实验。先将链球菌注入狗的体内，过一阵子，原来活蹦乱眺的狗卧倒在地上，大口大口地喘着粗气，伸出红红的舌头，无神的眼睛一动不动。此时，多马克又将磺胺注入狗的体内，没过多久，狗又恢复了原来的状态，摇摆着尾巴，蹦蹦跳跳起来。

在狗的实验中，磺胺的杀菌作用得到证实。可是，对任何药物来说，只有临床效果才是最有说服力的。多马克在寻找合适的机会，真是“无巧不成书”，第一个使用磺胺药的病人，竟是多马克心爱的小女儿爱莉莎。1932年11月，爱莉莎因为手指头不小心被划破而感染，引起全身发热，剧烈疼痛，诊断为败血症。虽然请了当地最好的医生治疗，但是仍然无济于事。在20世纪初期，得了败血症无药可治，绝大多数病人都会不幸死去。多马克用显微镜仔细观察女儿伤口的渗出液和血液，发现里面充满着许多链球菌。于是，他毅然给女儿用磺胺进行治疗。用药以后，女儿的病情迅速好转，几天以后就痊愈了。爱莉莎成了医学史上第一个使用磺胺药的病人。接着，多马克又用磺胺药治愈了许多过去被认为无法治愈的传染病病人。一时间，磺胺药有了“神药”的美誉。1935年，多马克发表了一篇题为《细菌感染的化学治疗》的论文，报告了磺胺药百浪多息的抗菌效应，引起了医学界的高度重视，医生们立即广泛地用起了磺胺药，并捷报频传：伦敦一家医院使用磺胺药救治38位患产后败血症的病人，其中有35位病人获救，而在磺胺药发明以前，这些病人大部分会悲惨地死去；特别是在大西洋彼岸，美国总统罗斯福的儿子，也由于使用了磺胺药才从死亡的边缘抢救回来。^［3］在磺胺药的发现过程中，含有一种巧合因素。多马克在研究中知道，偶氮化合物中，只有在对位上有磺胺基才有药效，磺胺基在邻位或间位上，试管试验时无抑菌作用，只有进入机体代谢后才有强抑菌作用。以后科学家们才搞清楚，百浪多息本身确无杀菌作用，但它在体内代谢中能产生对氨基苯磺酰胺，与细菌生长的必需物质——对氨基苯甲酸极相似，细菌分辨不清而一起摄入体内，既不能利用，又不能排出。如果只根据百浪多息体外无抑菌作用的性质，按一般思路就不会再进行动物试验，磺胺药就一时还不会发现。以后，药理学家阐明了磺胺的有效基团：

其中，R＇为H，且游离，为此药抗菌作用所必需；R＇为其他基团所替代，则药效减弱。其对位的氨酰磺胺中的R若为嘧啶、念唑、噻唑基团取代时，则药物的抗菌力大增。磺胺药作为一种特效药，将千千万万个生命从死神手里夺了回来，开拓了化学药物疗法的新时代。