四、一场竞赛

20世纪是一个各种科学技术突飞猛进的时代，20世纪的每一个10年，在医药卫生方面的新进展都要超过以前几十个世纪的成就总和。在对激素的研究方面同样如此。过去人们花了几十个世纪才对性激素有了最粗浅的认识，但在20世纪的几十年间人们可以说在“一夜之间”就发现了几十种激素。除了上述的雌（雄）性激素、促胰液素、胰岛素之外，还有前列腺素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、胸腺素等等。甚至在一些非内分泌器官也有激素被陆续发现。下丘脑一直被认为是神经系统的一个组成部分，而在相当长的时间里，人们一直认为：神经系统和内分泌系统是互相平行而且是互相独立的两大调节系统。但在1928年德国一位年仅21岁的博士生沙雷尔在一个小硬骨鱼的下丘脑中发现有一些神经细胞表现有腺体细胞的特点。他给了它们一个特别的名字“神经内分泌神经元”，并提出了“神经分泌”的概念。当时这一概念的提出曾引起了长时间的争论，甚至到1953年举行的一次会议上，争论仍在进行，与会者几乎一致反对这个概念。但在下丘脑中一系列激素的发现并提取成功却给了“神经分泌”以最大的支持。

早在1945年，英国生理学家Harris依据生理实验资料提出了下丘脑调节腺垂体分泌的神经-体液学说：各种神经性传入最终将作用于下丘脑的一些具有神经分泌功能的神经元，这些神经元能将神经性传入转变为神经分泌的输出，由门静脉血液带到腺垂体，以调节相应垂体细胞的分泌。1955年Harris出版了《垂体的神经控制》一书。Harris的这一学说具有划时代意义，立即引起世人瞩目。于是从50年代开始，许多科学家相继投身到这一探索中来，并取得了令人鼓舞的结果，1955—1968年期间，证明了下丘脑存在10种释放或释放抑制激素（或因子）。其中，两位科学家吉尔曼（Roger Guillemin）和沙利（Andrew Schally）的竞赛则最令人瞩目。

吉尔曼于1924年生于法国，在法受医学教育，打算从事内分泌学研究，但当时在二战后的法国，科研条件不佳。可巧听了加拿大著名内分泌学家汉斯·塞里埃（Hans Selye）关于人体对应激反应的演讲［塞里埃是应激（stress）学说的创导者］，极感兴趣。会后他找到塞里埃，要求给他一个工作。经过面试，塞里埃同意给予他一项奖学金，去加拿大蒙特利尔市麦吉尔（McGill）大学进行科研。在那里，他结识了一个研究生克劳德·福梯尔（Claude Fortier），对他的一生影响极大。福梯尔对脑与垂体的关系很感兴趣。他虽然还仅是一个研究生，却是英国海雷斯关于下丘脑产生激素以控制垂体的学说的热情支持者，他欢迎吉尔曼参加他的一些实验。正是在福梯尔的指导下，吉尔曼开始对下丘脑如何控制垂体活动这个问题发生了兴趣。他在麦吉尔大学获得哲学博士学位后，于1953年转移到美国得克萨斯州，在贝勒（Baylor）医学院的生理系找到一份工作，开始了他的独立科学研究，当时他29岁。

沙利于1926年生于波兰，父亲是波兰的一个少将衔军官，曾与俄国和德国打过仗。他在第二次世界大战中参加反纳粹战争时，把家属先安置在罗马尼亚，以后又通过种种关系，于1946年把家属转移到英国爱丁堡。安德鲁·沙利这时才20岁。他在伦敦念了3年化学，当了技术员，作为著名的蛋白质化学家多纳德·伊利奥特（Donald Elliott）的助手。他在那里勤奋工作，获得了进行科研的一定的训练。沙利于1952年离开英国赴加拿大，在麦吉尔大学找到另一个技术员位置并攻读学位。实验主任是年轻的生物化学家墨雷·萨夫兰（Murry Saffran）。这个人对待沙利正如福梯尔对待吉尔曼那样。他对沙利进行热心指导，而沙利也以十分热情的勤奋工作来回报。可巧，萨夫兰也是海雷斯下丘脑激素理论的热情支持者，也熟悉本校塞里埃的应激学说。他利用垂体细胞体外培养方法进行了一项开创性实验。^［5］

众所周知，垂体分泌的激素有好几种。如果其中一部分激素是由下丘脑的激素来控制的话，那么理应也存在着几种不同的脑激素。究竟应该从哪一种激素的分离着手呢？鉴于促肾上腺皮质激素（ACTH）在医学上有较大的意义，其定量方法也比较成熟，于是这两个科学家不约而同地选择了ACTH的释放因子（CRF）作为他们揭开脑激素帷幕的突破口。可是，从1955年到1962年，整整7年的时间过去了，他们想象中的CRF始终没有从数以十万计的羊脑和猪脑中分离出来。从1962年起，沙利和吉尔曼都开始放弃CRF的探索，不约而同地选择了促甲状腺素释放因子（TRF）为他们进军的目标。到了第四年，沙利研究组从100万只猪下丘脑中分离到了3毫克TRF。化学分析表明，它含有谷氨酸、组氨酸和脯氨酸。沙利请一家药厂的实验室按照不同的排列顺序将这3种氨基酸合成了6种多肽。对这6种多肽的试验结果表明，它们都没有生物活性。于是沙利断定，他们并没有真正分离到TRF，而占分子量三分之二的部分中所含有的成分才是TRF的真正“密码”。沙利主动放弃了这得来不易的战果，转而着手分离另外一种他们想象中的脑激素——生长激素释放因子（GRF）。吉尔曼研究组的形势也并不比沙利好一些。

直到1968年下半年，吉尔曼和沙利都没有什么新进展。当时支持这两个研究组的美国国立卫生研究院学术委员会宣布：将于1969年1月在亚利桑那州图森市召开会议，研究这两个组的进展报告，以便决定是否继续对他们的课题给予支持。(www.daowen.com)

在图森会议已经宣布即将召开的时候，吉尔曼终于从27万只羊的丘脑中分离到1毫克的TRF。样品分析的结果表明，它的全部就是三种氨基酸，恰好就是沙利所找到的三种，即谷氨酸、组氨酸和脯氨酸。它使得犹豫不决的学术委员们毫不动摇地继续支持他们。吉尔曼吸取了沙利在TRF研究上的教训，考虑到TRF这个肽链是可能乙酰化的，所以他们把6个不同顺序的合成三肽都施以乙酰化。碰巧在这6个乙酰化的三肽中遇到一个活性的三肽，吉尔曼以为TRF的结构已经搞清，于是写了一篇论文寄给美国的权威刊物《科学》杂志。《科学》杂志编辑部请专家审查了这篇论文，认为吉尔曼并没有真正搞清TRF的结构，因而拒绝刊登。

吉尔曼认真地重新检查了自己的工作，结果终于发现TRF这个肽链的一端在乙酰化过程中，其谷氨酸盐形成了内环，也就是说在这个位置上实际上是焦谷氨酸盐。另一端也不是脯氨酸，可能是脯酰胺。于是他们做了红外线分光光度测定，在1969年6月30日发表了一个比较可靠的结构：焦谷氨酸盐—组氨酸—脯酰胺，并于同年10月29日发表了质谱分析的结果。

沙利很快就从吉尔曼的进展上获得了启发，重新组织进攻，决定回过头来研究他从猪脑中分离到的TRF。为了加强力量，他在图森会议上与得克萨斯大学的结构化学家福尔克斯谈妥，把猪脑TRF的结构研究工作移到福尔克斯实验室来。1969年8月8日他们发表论文，宣布他们也已经合成了TRF。同年9月22日他们发表第二篇论文的时候，已经可以宣布，根据色层分析的结果，从猪下丘脑中分离的TRF的结构和吉尔曼从羊脑中分离到的TRF结构是一样的。这就是说，两种动物的同一种TRF，应用3种分析方法，都被证明是焦谷氨酸盐—组氨酸—脯酰胺。因此，现在人们可以说，脑激素的存在确实是客观的事实，因为不仅有生理学试验的根据，而且直接鉴定出了第一个脑激素的化学结构。

吉尔曼和沙利没有满足已经取得的成就，他们又不约而同地选择黄体生成素释放因子（LRF）为下一个攻击的堡垒。如果说，在TRF的分离与鉴定方面曾经起过决定性作用的是吉尔曼，那么在LRF方面，应该说是沙利领先了。沙利研究组首先发现了LRF的十肽结构。而在TRF和LRF这两个堡垒相继攻下以后，沙利和吉尔曼又肩并肩地向第三个脑激素进军了。他们选中的第三个目标是GRF。沙利于1971年开始对GRF进行重新探索不久就宣布，他已经搞清了GRF的结构。可是，正因为他太自信了，把混入的血红蛋白的β链的结构看作GRF，以至于拿到鼎鼎大名的Merck化工厂去请求他们合成。早在1968年美国生理学家麦克康和他的同事们就已经指出，下丘脑并不分泌GRF，它之调节垂体释放生长激素是通过一种促生长激素释放抑制因子（GIF）来实现的。吉尔曼和沙利却根本不相信麦克康的论断。他们不去探索GIF，却埋头于GRF的分离。经过了沙利的曲折而长期的摸索而未告成功。吉尔曼研究组里的两位生理学家瓦尔和勃拉休开始相信麦克康的论断，从而促使吉尔曼转向分离和鉴定GIF的方向。这个转变帮助吉尔曼的工作取得成功。后来的事实证明，GRF实际上也是存在的，不过它的分离和鉴定的技术较为复杂。当时吉尔曼研究组在过去分离过TRF和LRF后剩下来的羊下丘脑材料中找到大量的GIF。从那个时候起只花了几个月的时间便搞清了它的结构——由14个氨基酸组成的Q形肽链。他们给GIF取了一个新的名字“体缓长素”（Somatostatin，SS），意思是使机体生长停滞的激素。这项工作的完成并报告是在1973年，这年吉尔曼49岁。沙利在这项研究工作中落后了，他到了1976年才搞清猪下丘脑中GIF的结构，并且证明它和羊下丘脑GIF的结构是一样的。

此后，下丘脑的其他释放激素和释放抑制激素也相继被分离鉴定。1981年维尔（Vale）、伯格斯（Burguss）等从50万头山羊的下丘脑中分离鉴定出了促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。这些辉煌成果揭示了神经系统与内分泌系统的内在联系，使Harris学说变成了世人公认的科学理论，推动了临床医学的发展。