源于生物体的治疗为生物疗法，不同于化学合成的药物。风湿性疾病治疗主要关注于病理生理学上起重要作用的前炎症细胞因子如TNF-α和IL-1。

一、TNF-α封锁

TNF-α是介导抗滑膜炎和关节软骨障碍的前炎症细胞因子，它同样诱导了其他细胞因子和基质金属蛋白酶的生成。TNF-α可结合p55和p75细胞受体中任何一个，这些受体参与了TNF-α活性的调节。目前临床上常用有三种TNF阻滞药，包括英利昔单抗、依那西普和阿达木。

（一）英利昔单抗

英利昔单抗是嵌合抗TNF-α抗体，它与TNF-α有高亲和力，血浆半衰期约10d。连续静脉输注，可用于RA和Crohn’s疾病治疗。它能结合水溶性和与细胞结合的TNF-α，阻止与TNF受体的结合，治疗RA、改善症状、延缓疾病进展高度有效。英利昔单抗免疫原性是其潜在的问题，有研究表明25%的患者出现人类抗嵌合抗体（HACA），如在英利昔单抗治疗Crohn’s病中，研究表明在产生抗英利昔单抗的患者体内有较低的血药浓度及较短的疗效期。因此英利昔单抗常与MTX联用治疗RA疾病，避免这些问题的出现。

（二）依那西普

依那西普是人重组TNF受体（p75）-FC融合蛋白。它结合可溶性TNF-α，半衰期115h。几项临床试验已证明，不管是单用还是与MTX联用，依那西普均有利于RA的治疗，它同样可用于幼年特发性关节炎的治疗。

（三）阿达木

阿达木是首个充分人源化的单克隆抗体，能阻滞TNF-α。临床试验证明了阿达木无论是单用还是与MTX合用，均对RA治疗有效。

二、TNF-α遗传学

TNF-α基因位于第6号染色体短臂MHC Ⅲ类区域，处于HLA-B和HLA-DR基因之间，并且具有高度的基因多态性。研究表明将近60%的TNF-α生成量变异是由遗传因素决定，并且这些基因是RA疾病易感和严重性的影响基因。目前至少发现TNF有14个SNPs。-238GA和+489GA基因突变与不依赖于共表位糜烂性疾病发生率降低相关。Fabris等（2002）研究了163名严重和中度RA患者。-238AG基因不存在于严重RA疾病组，他们认为-238GG基因型与药效降低相关，然而对照组患者有相当数量的-238GG基因型，因而它的整体意义需要进一步验证。Cvetkovic等（2002）研究TNF多态性时发现A1A2基因型（-308GA）患者疾病和功能分级严重，然而其他的研究者未发现这种现象。另外一项小的研究中观测了TNF-α基因多态性对英利昔单抗治疗Crohn’s疾病反应的影响，然而在各组间得出了相悖的结论。另外两项研究考察了TNF-α基因多态性对英利昔单抗治疗效果的影响，Mugnier等（2003）对采用英利昔单抗治疗RA 22周的59名患者进行了分型，发现-308G/G基因型对于英利昔单抗的治疗效果比携带TNFα-308A/G基因型的患者要好；第二项研究发现-308G/G基因型和依那西普疗效好相关联。除此之外，IL-1受体生成拮抗药A2等位基因和TGFβ1+915GSBC联合突变与依那西普反应降低相关。至今，未有研究报道遗传药理学因素对阿达木治疗效果的影响。

三、IL-1Rα（拮抗药）

【药理作用机制】

IL-1 是另外一个在RA发病机制中作用的主要前抗炎细胞因子，它由多种细胞产生包括单核细胞、巨噬细胞和滑膜细胞。还有其他几种存在形式，与膜相连的IL-1α和水溶性IL-1β。不同于TNF，IL-1通路的激活同样导致了其内源性抑制药IL-1α的释放，虽然，RA患者比健康人的IL-1α水平要高，但IL-1α的增高并不能完全阻止IL-1信号的传导。阿达木是重组人的IL-1α，可结合IL-1R，因此阻断了体内IL-1与IL-1R的结合，从而发挥其作用。临床试验已证明阿达木能有效提高RA临床治疗效果。

四、IL-1的遗传学

至今没有研究预测过影响IL-1α治疗反应的遗传因素，IL-1和IL-1Rα基因位于2号染色体长臂。研究表明，在需做关节手术的RA人群中，IL-1β启动子序列基因多态性（511位）的表达比不需要关节手术的RA人群及健康人群要高，该基因突变可成为反映RA疾病严重程度的生物标记。而Huang等（2001）在中国台湾人群中关注了相同的基因多态位点时，却未发现该突变表达在RA人群中较健康对照组有增高。因此IL-1及其他基因的多态性与IL-1Rα的疗效关系需要进一步的评估。

类风湿关节炎是当前新药发展史上一个感兴趣的领域，而药物基因组学研究可预测风湿性疾病治疗的效果和不良反应，并为临床治疗提供合理的指导和建议，因此进一步阐明风湿性疾病药物代谢途径与相关基因的联系有着重要的意义。就生物制剂而言，遗传药理学的进展为预测药物疗效提供了有力的手段，可为患者提供更好的目标治疗效果，然而需要大量的研究进一步阐明遗传因素对其药动学的影响及其在风湿性疾病治疗中的作用机制。

（陈　尧　谭志荣）(www.daowen.com)

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