上一章节介绍了疾病治疗过程中基因的重要作用。由于大多数药物的靶点不止一个，针对单一靶点的研究只能解释小部分的药物疗效的个体差异，它们并不能对药物疗效提供高准确度的预测，也不能直接指导临床用药。抗精神病药在不同程度上影响了多种神经递质系统，该系统中蛋白质的基因突变可能直接影响药物与靶点间的相互关系从而改变药物疗效。遗传药理学、药物基因组学旨在综合多个相关基因的作用，对抗精神病药物的疗效做一个综合性的评估和预测。遗传药理学通过预测代谢的改变从而预测多种药物的不良反应，对临床用药有举足轻重的指导作用。近年来，药物基因组学也运用到该领域，并将在未来十年成为临床重要研究手段。目前，遗传药理学、药物基因组学在临床的主要应用为在人群中预测慢代谢者（PMs），临床实验受试人群的筛选以及药物新靶点的发现。

一、个体化用药

遗传药理学可根据个体代谢药物的特征来指导临床实现个体化用药，这是遗传药理学最重要也是最普遍的运用。大多数抗精神病类的药物由药物代谢酶CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9和CYP3A4代谢，探究这些酶的基因多态性可预测酶活性的改变从而避免药物不良反应或治疗失败，特别是对慢代谢者（PMs）和超快代谢者（Ums），可有效的调整药物剂量。现在，多种抗精神病类药物的用药指导均推荐根据CYP酶基因多态性参数调整剂量，并且，对很多治疗窗较窄的药物，这一过程也是很必要的。现在，随着聚合酶链式反应（PCR）技术以及DNA测序技术的发明和应用，我们多已实现在短时间内测定多个代谢酶常见位点的多态性。

遗传药理学使得人们对药物靶点蛋白的分析成为可能，在临床上广泛运用于药物疗效的预测。例如，通过对多个相关基因的综合评价，现已能预测氯氮平在不同个体中的疗效，成功率达76%。无独有偶，该基因技术在预测奥氮平及其他抗精神病类药物的疗效过程中也得到了广泛的应用。虽然该技术还在探索当中，但是遗传信息对药物疗效和不良反应的预测作用不容忽视，在未来的10年里，必将是抗精神类药物对不同个体“量体裁衣”式用药的重要武器。

二、新 药 开 发

药物基因组学将极大地推动新药开发的进程，多种高通量研究技术，如DNA芯片，样本自动化处理和电脑自动分析技术使得同时大批量分析样本成为可能，这大大加速了我们对药物治疗靶点的确认。例如，我们高通量分析组织标本的功能性改变，从而推测可能的治疗部位，同时，对人类或动物大脑中药物诱导的神经递质和受体蛋白的高通量分析可帮助我们确证或去除该研究靶点。值得一提的是，随着人类基因组图谱计划的问世，我们成功破解了人类基因序列，将其与治疗相关的蛋白氨基酸序列进行比对，可帮助我们更快的筛选出药物靶点。遗传药理学在新药开发领域运用已比较广泛。根据CYP酶的遗传药理学参数，在临床试验中可将受试者按不同的代谢特征分组给药，预防不良反应的发生。虽然这样会导致市场受惠人群的萎缩，但是该途径可针对不同人群给出最佳的给药方案，在避免了不良反应的同时，也增大了该药物的临床实验的成功性，为其批准上市注射了强心药。很多抗精神病类药物会导致不良反应的发生（如氯氮平），在临床试验前对受试者相关代谢酶进行基因分型，可防止该不良事件的发生。总之，遗产药理学在优化用药方案和新药开发的临床实验过程中，发挥着重要作用。

人类基因组图谱计划扫描到25 000～30 000个基因，这一数值比我们预期的要少，无法完全解释人类不同个体以及人类和其他物种之间的差异。人们提出人类的进化不仅与基因有关，与其他基因现象也有关联，如基因表达，RNA编码，可变剪切等，它们对生物进化以及药物效能和安全性起着重要作用（如可变剪切导致CYP2D6功能改变）。因此，未来药物基因组学的发展趋势是从对单独基因序列改变的研究发展成对其功能意义改变的研究，这样，我们才能更好地了解和预测药物-靶点间的相互作用和药物效应的变化。

（谭志荣　陈　尧）

参 考 文 献(www.daowen.com)

［1］　Meltzer HY，Perry E，Jayathilake K. Clozapine-induced weight gain predicts improvement in psychopathology.Schizophr Res，2003，59（1）：19-27

［2］　Larovere LE，de Kremer RD，Lambooy LH，De Abreu RA.Genetic polymorphism of thiopurine S-methyltransferase in Argentina.Ann Clin Biochem，2003，40（4）：388-393

［3］　Lane HY，Lee CC，Liu YC& Chang WH，Pharmacogenetic studies of response to risperidone and other newer atypical antipsychotics，Pharmacogenomics，2005，6（2）：139-149

［4］　Laika B，Leucht S，Heres S，Schneider H，Steimer W.（2010）Pharmacogenetics and olanzapine treatment：CYP1A2*1F and serotonergic polymorphisms infl uence therapeutic outcome.The Pharmacogenomics Journal，2010，10（1）：20-29

［5］　Michel M.M.Verheij，Jesse V.Veenvliet，Tom Groot Kormelink，Maaike Steenhof，Alexander R.Cools. Individual differences in the sensitivity to serotonergic drugs：a pharmacobehavioural approach using rats selected on the basis of their response to novelty.Psychopharmacology，2009，205（3）：441-455

［6］　Zhang JP，Lencz T，and Anil K.Malhotra，D2 Receptor Genetic Variation and Clinical Response to Antipsychotic Drug Treatment：A Meta-Analysis，Am J Psychiatry，2010

［7］　Di Giorgio，A；Sambataro，F.；Bertolino，A.Functional Imaging as a Tool to Investigate the Relationship between Genetic Variation and Response to Treatment with Antipsychotics，Current Pharmaceutical Design，2009，15（22）：2560-2572

［8］　Leon J，Arranz MJ and Ruano G，Pharmacogenetic Testing in Psychiatry：A Review of Features and Clinical Realities，Clinics in Laboratory Medicine，2008， 28（4）：599-617