许多重要基因影响心血管系统的信号通路，表7-1总结了一部分与之相关的基因多态性以及其在心血管管系统中的功能。在这一章节，我们主要讨论的内容包括：①已经被公认的蛋白和基因多态性的主要途径；②与心血管系统及动脉硬化相关的基因多态性，被认为是增加心血管系统风险度的独立因素；③脂质、炎症以及凝血系统的基因多态性影响心血管系统疾病的风险度；④心血管系统药物代谢酶的多态性（如细胞色素P450酶系统）；⑤基因多态性与药物毒性作用相关的证据；⑥心血管系统的遗传药理学观点。注.1等位基因频率是指粗体表示的那个等位基因

表7-1　与心血管系统疾病相关的基因的多态性以及其频率1

（续　表）

一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin - angiotensin - aldosterone system，RAAS）在心血管系统疾病的发生与发展过程中起到了十分重要的作用，包括促进钠的吸收、心肌重塑、去甲肾上腺素释放以及其他潜在的不利影响因素。同时它也控制着细胞外基质成分中的几个重要要素。实验发现控制该系统可以逆转心肌的纤维化过程，干预RAAS系统的药物是目前为止治疗心血管系统疾病的最有效的药物类型（图7-1）。

（一）血管紧张素酶原基因

血管紧张素酶原基因（angiotensin gene，AGT）是心血管系统疾病候选基因中研究最多的，位于RAAS系统的起始位置。一些研究发现，位于1号染色体的AGT基因与原发性高血压相关。AGT基因的Met253Thr基因多态性与血浆AGT的水平相关，AGT基因的突变与人类心血管系统疾病／心肌梗死之间的关系并不十分确定，一些研究发现了阳性的结果，但另外一些研究却发现两者之间没有相关性。在冠心病的患者中，AGT基因多数存在着235Thr（TT）单倍型。最近一个针对45 256名患者的报道发现，在Met253Thr基因多态性中，TT与MT基因型的个体可以明显的抑制血浆AGT水平的升高。Tirel等研究发现，235Thr基因型的患者与对照组相比，在服用抗高血压药物时，要服用较大的剂量。在没有经过治疗的原发性高血压的患者中，AGT基因成为一个独立的因子来预测ACE抑制药对血压的控制作用，携带235Thr等位基因的患者往往具有较好的疗效。

血管紧张素酶原受体基因（angiotensin receptor gene，AGTRI）的基因多态性也与心血管系统疾病相关，研究表明A1166C突位位点与舒张性心力衰竭的发生明显相关，许多研究也同时证明了AGTR1的一些基因多态与心血管系统疾病的发生密切相关。

（二）血管紧张素转化酶

图7-1　肾素-血管紧张素-醛固酮系统的相互作用以及基因多态性的影响

血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）不仅在RAAS系统中起着关键的作用，也在激肽释放酶-激肽途径中扮演着重要的角色，从而促进血管紧张素Ⅱ的生成以及缓激肽的灭活。血管紧张素转化酶基因参与了多种药物的代谢，许多药物的临床疗效都与其酶活性相关。ACE基因位于17号染色体，其中16号内含子由于插入（I）或缺失（D）（存在或缺少287-bp Alu 重复序列所致）引起的多态性可以影响ACE循环的活性。事实上，血浆ACE水平的变异有50%是由于ACE基因的变异而引起。缺失基因型的纯合子（DD）比插入基因型纯合子（Ⅱ）的血浆ACE水平高出两倍，而杂合子的（ID）的血浆ACE处于中间水平。ACE的基因多态性与心脏及血管的病变有着密切相关，研究发现，DD基因型或D等位基因与左心室肥大、心肌梗死、脑缺血性中风的死亡有着一定的联系，同时可以增加颈动脉血管壁的厚度。I/D基因多态性与年龄相关的血压升高有关，从而可能导致心血管系统疾病风险性的升高。D等位基因可以提高心血管系统疾病的风险，但是它对于高血压的作用却存在着争议。一些研究发现Ⅰ等位基因与高血压的发生有关。另外也有一些研究关注了血管紧张素酶基因位于启动子区突变的意义，结果发现位于5′的突变C-20A对于白种人女性中正常血压的变化有一定的影响，被认是原发性高血压发病的风险因子。

总的来说，ACE基因多态性中DD基因型的纯合子是冠心病中的一个独立风险因素，尤其是存在那些缺少其他常见致病因素（比如高血压、高胆固醇等）的患者中。如果日后能够证实这一结论，就提示着可以根据个体基因型而确定是否在心脏疾病中有着较高风险，从而为服用针对RAAS系统的药物（例如ACE抑制药）提供理论依据。I/D基因多态性在遗传药理学中同样起到了重要的作用（详见“肾素－血管紧张素药物”这一章节）。因此，虽然还没有研究能够证实ACE抑制药或其他药物与血压的反应之间存在着个体差异，但是目前的证据说明ACE的基因型具有潜在的功能，能够将患者分为有疗效或无疗效组，同时也有助于预测总体的疗效。

（三）醛固酮

醛固酮是盐皮质激素，它可以控制钠离子平衡和血管内的含量，从而有助于调节血压。醛固酮在肾上腺合成，是去氧皮质酮在一种CYP450酶的微粒体（醛固酮合成酶，CYP11B2）的作用下合成的。CYP11B2基因位于8号染色体，现已证实其基因多态性多数发生在其上游的调控区。位于启动子区的-344C/T突变可以升高血浆中的醛固酮水平，同时在没有临床症状的年轻人中发现，该位点的变异与左心室的直径及容量有相关性。CC基因型的个体可以抑制血浆醛固酮的水平，增加动脉硬化和增加左心室大小及容量。左心室的大小、容量以及舒张功能在一定程度上都与-344CC基因型相关。但是，并没有证据说明-344C/T的突变与心肌梗死的风险性相关，也没有证据证明它可以直接或间接与其他药物发生相互作用。

二、一氧化氮合酶

一氧化氮（nitric oxide，NO）是参与心血管稳态、神经递质传递以及免疫防御的重要因子。合成NO的前体物质是L-精氨酸，主要受到一氧化氮合酶的催化作用。NO是血管内皮细胞在基础状态下生成的，当受到受体激动药以及剪应力的作用时其产物将明显增加。NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶以及增加平滑肌细胞中环鸟苷单磷酸（GMP）两种途径来发挥血管舒张作用。NO是一种内皮细胞释放的舒张血管的主要因子，可以制衡交感神经、RAAS系统以及内皮素产生的血管收缩作用，预防血小板及白细胞的聚集。因此，通过抑制L-精氨酸类似物来阻止一氧化氮的合成，将会引起周围血管的收缩，导致血压的上升。

内皮型一氧化氮合酶（endothelium nitric oxide synthase，eNOS，NOS3）基因位于7号染色体，其26号外显子的突变可能导致内源性NOS活性的变异。人类NOS3基因存在着明显的个体差异，研究发现 Glu298等位基因与高血压、冠心病、心肌梗死以及冠脉痉挛有相关性。我们需要大量的研究去揭示这些氨基酸的变异是如何发挥效应的。虽然有研究证实298G等位基因型在高血压患者中频率较高，但是却没能发现Glu298Asp多态性与动脉硬化之间的关系，但动脉搏动（posterior wall velocity，PWV）在不同的基因型之间有细微的差别，GG与GT基因的PWV比TT基因型高，但是没有达到统计学意义。这种细微的差异是很重要的，动脉搏动4%的差异等同于动脉舒张性有8%的差异，也就意味者10年的年龄差异。提示需要增加样本量进行进一步的研究，或采用一种误差更小的方法来测量动脉硬化的变化。NOS3可能通过调节波反射或肌动脉硬化来影响动脉的表型，而不是通过影响PWV这条途径而实现的。近年来，临床性与实验性研究都发现了另外一些与动脉硬化有关的蛋白质，下面将详细介绍这些蛋白质及其基因的多态性，它们可能会导致心血管系统疾病的风险度升高。

三、细胞外基质蛋白

早期的动脉硬化是发生心血管疾病风险的重要因素。大动脉硬化的发生与大量的因素相关，其中包括与血管壁组成有关的结构成分（比如弹性蛋白和胶原蛋白）、平滑肌张力、平均动脉压及基因变异的影响等。弹性蛋白和胶原蛋白是参与构成细胞壁的重要的细胞外基质蛋白。弹性蛋白、胶原蛋白及其他的重要的心血管系统基质（如明胶）是通过酶来降解的，主要包括弹力蛋白酶和基质金属蛋白酶等。近年来，研究的重点已经转移到研究这些酶的基因多态性上来，它们共同参与了动脉粥样硬化以及血管壁重构的过程。

（一）弹力蛋白

弹力蛋白（elastin，ELN）是一个重要的自分泌因子，它通过生物通道与生物信号相结合的方式保持了血管的稳态。在合成缺陷，或者血管壁发生生理或病理的改变时，弹力蛋白的结构和功能都会发生显著的变化。ELN是由位于7号染色体上的一个独立的基因所编码的，其转录过程受到众多因素的影响，包括胰岛素样生长因子Ⅰ等。

许多研究都证实，在血管的生长过程中，定性或定量的弹力蛋白的变化会导致大型弹性动脉的弹性纤维和内膜增生中止，有着重要的病理意义。对基因敲除小鼠的分子遗传学研究发现，在人类的基因遗传病如主动脉瓣狭窄，威廉斯综合征（Williams syndrome）、马方综合征（marfan syndrome）以及血压正常的成年人中都证实了有基因缺失或更细微的突变。而ELN基因的多态性，如Bg1I，Ser422Gly，可以破坏弹力纤维，导致管腔狭窄，从而影响动脉壁的生物学功能。Hanon等人研究了320名没有心血管系统疾病症状的个体，他们之前从未受到过药物治疗，结果发现Ser422Gly多态性与颈动脉的扩张性有关。Ser422等位基因中AA 与AG基因型的个体与GG基因型相比，颈动脉的收缩能力下降。在平衡了年龄与平均动脉压等影响因素之后，这种差异更加明显，而且在年龄＞50岁的病人中尤为突出。但是却没有发现这些基因型与桡动脉的动脉直径有关联。这可能是因为颈动脉是弹性动脉，由大量的弹力蛋白和胶原纤维所组成，而桡动脉是肌肉动脉主要是由动脉平滑肌细胞所组成。已经发现一些酶类参与的弹力纤维退化，包括血清弹性蛋白酶活性和赖氨酸氧化酶等，可以提高心血系统疾病的风险度。但是目前尚无证据说明ELN的基因多态性可以影响弹力蛋白酶的活性，也没有药物可以调节ELN基因的变异。

（二）基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（metalloproteinase，MMPs）家族参与了正常的生长发育，并且在动脉壁的降解过程中发挥了重要作用。MMPs的水解活性受到众多因素的影响，其中包括转录、前体酶原的活性、与特异性ECM成分发生相互作用、受到血管壁产生的内源性抑制剂的抑制作用、以及组织中产生的金属蛋白酶抑制物（TIMPs）等。这些酶的活性受到大量细胞因子、激素、生长因子、切应力和氧化应激状态的影响。最近的研究发现MMP家庭中众多成分表达水平的遗传多样性可以导致心血管系统的病变。在主动脉瘤中，从mRNA水平、蛋白质水平以及明胶活性等均证实MMPs的表达升高，而TIMPs的表达水平下降。同时发现主动脉瘤中MMP9蛋白的表达水平比正常组织高出了10倍。现在已经确定了编码MMP的15个基因，这些基因的多态性与心血管系统疾病易感性之的关系见表7-2。

表7-2　基质金属酶蛋白基因多态性对于心血管系统的影响

这些多态性会影响基因的转录过程，从而调节细胞内基质蛋白的水解过程。MMPs家族中，MMP9（也称为明胶酶B）在血管壁重塑中发挥着重要的作用，而且与心血管系统的不良结果有关，其编码基因位于20号染色体。最近的一项研究定位了MMP9基因的10个突变位点，其中4个位于启动子区，5个位于编码区，还有1个位于3′非转录末端。启动子区的突变被认为是具有功能性意义，因为它可以抑制转录的活性从而在影响ELN的水解过程。MMP9的浓度还可以用来预测冠心病患者的病死率。研究发现，在心血管系统疾病而致死的人群中，其循环中MMP9的水平比没有发生致死事件的病人明显升高。在动脉粥样硬化的发生和发展过程中同样发现了MMP9的表达水平升高。但是MMP9与高血压的关系一直很受争议，有些研究表明MMP9在高血压病人中表达升高，而另一些研究则发现其表达下降。最近的体外研究发现，在发生血管损伤后，MMP抑制药可以用来预防弹力纤维的退化和减少新生内膜的形成。

MMP3的编码基因位于第11号染色体，现已经发现的功能突变5A/6A位于启动子区。MMP3水平、细胞外基质的降解都与动脉粥样硬化以及斑块的破裂有关。临床研究也发现，两个等位基因型都与冠心病及动脉瘤相关。但是6A等位基因可以增加动脉内膜中层的厚度，与动脉旁路移植术后的冠脉疾病以及大动脉的弹性相关。6A纯合子的患者比5A5A基因型的患者做血管造影时阴影更明显。Medley等人的研究发现，在老年人中5A6A基因型与大动脉硬化有关，而在年轻人、患心血管疾病风险性低的人群中，两者之前又没有发现相关性。5A基因型的纯合子与杂合子相比，其皮肤活检结果显示MMP3的表达水平高出4倍。由于大动脉硬化是单纯收缩期高血压发生的主要原因之一，这个结果表明MMP3启动子多态性中，纯合子患病的倾向更加明显。

老年人中单纯收缩期高血压更为常见，长期使用ACE抑制药以及钙离子拮抗药会减轻血压依赖性的动脉硬化的产生。在回顾性研究中，5A6A及6A6A基因型的患者在服用他汀类药物进行治疗时，与对照组相比发生临床反应事件的概率较小。同时另外的研究也发现了相同的结果，这些说明基质溶解酶启动区的基因多态性会对药物治疗产生基因特异性的反应。

他汀类药物可能降低MMPs的分泌，但是其在体内对于MMPs的减低作用目前尚不清楚。唯一的数据来自关于动脉瘤患者的研究，在服用他汀类药物进行治疗时，可以降低总的MMP和活性MMP水平。在体外模型试验中，MMP的抑制药如立马司他可能降低MMP2的活性。而其他的MMP抑制药以及抗高血压治疗方法对于MMP的下调作用存在着争议。但是采用钙离子通道阻制药来治疗高血压时，可能显著的增加血浆中活性MMP9的水平以及胶原的代谢。(www.daowen.com)

（三）原纤维蛋白Ⅰ

原纤维蛋白（Fibrillin）I由FBNI基因所编码，位于15号染色体，与马方综合征有关。FBNI是组成0～12 nm微纤维的主要成分。它与弹性蛋白的沉积和弹力纤维的形成相关，并且参与了动脉血管壁承重以及定位的功能。马方综合征的发生涉及了一些很小的病理性突变，但是一些更细微的相对频繁的FBNI功能异常依然可以导致动脉疾病的发生。目前已经确定了FBNI基因中核苷酸串联重复序列的多态性。并且发现一些基因与系统硬化征有关，在健康志愿者中与脉压有关，而在冠心病患者中与动脉硬化的增加密切相关。另有研究发现择具有2～3个TAAAA重复序列的个体，与其他基因型患者相比，发生动脉硬化、血压升高以及严重冠心病的概率更高。提示FBNI基因的2～3个重复序列是脉压变化及大动脉硬化的风险因素。

参与血管壁构成与调节细胞外基质循环的蛋白质基因变异，都有可能影响动脉的弹性，是大动脉发生动脉硬化的重要候选基因。在未来的研究中，我们应当纳入更多的群体，比如冠心病的患者，通过基因分型来研究，在马方综合征中β阻断发生的变异是否可以根据基因型来预测，以及在一些病人中是否能服用候选药物来保护主动脉。

（四）β2肾上腺素受体

人类的β2肾上腺素受体（β2-adrenoceptor，β2AR）是G蛋白耦联的7个跨膜区受体成分之一。β2-AR基因（ADRB2）存在着高度的变异性导致其编码区有大量的多态性。β2-AR基因内含子区少，位于5号染色体。已经报道的导致氨基酸变异的4个β2-AR基因的突变都是单核苷核替换产生的，其中两个常见的突变位于胞外区，包括Arg16Gly和Gln27Glu两个突变位点，当其暴露在外源性的β2AR激动药时会出现有显著意义的功能变化。例如，选择表达这些变异的转染后的中国仓鼠成纤维细胞与原代培养的平滑肌细胞，与Gln27基因型相比，Glu27基因型对于这种下调作用有一定的耐受性，除非与Arg16突变同时表达，相反，与Arg16基因型相比，Gly16基因型会增强由于激动药引起的受体数目的下调表达作用。Thr164Ile突变发生在胞内区，它的作用包括降低与激动药结合的亲和力，以及使腺苷酸环化酶的藕联受体产生缺陷。表达Thr164Ile基因突变的转基因小鼠，对于心脏表达的心肌受损的信号及功能有相关性。

β2介导的舒张功能的研究以及连锁研究的结果证明，β2-AR基因多态性与原发性高血压的发病明显相关。一些研究发现，某些特定的β2AR基因多态性与高血压之间有相关性，但并不是所有的研究都证明了这一观点，可能是由于这些不同形式的受体会对血管平滑肌细胞产生舒张作用。具有Gly16和Glu27基因型的个体患病风险度高，其高血压发病的OR值是1.80。考虑到高血压有着具大的异质性，就不难理解β2-AR的基因多态性在其中只起到了一定程度的作用。一些研究发现Ile164基因型与心力衰竭有关。Ile164基因型的个体与Thr164纯合子相比，其死亡率较高，移植术后的风险度也较高。随后进行了有关运动能力的研究，结果表明Ile164基因型的携带者，其运动能力下降。更为重要的是，一些研究证实ADRB2基因型与激动药引起的血管舒张有一定的相关性。对于健康志愿者的研究发现，Ile164基因携带者与Thr164纯合子相比，服用β2激动药后的效应减弱，包括心率与收缩间隔等。这些研究表明，既使在一些缺少表型的疾病中（比如心力衰竭），Ile/Thr164基因多态性也有一定的生理作用。一些临床研究发现，在采用β2激动药治疗时，Thr164Ile基因多态性对于疗效也有一定的影响，在初始阶段，携带Ile164等位基因的个体与野生型（Thr/Thr）相比疗效较差。但是，随着治疗继续β2-AR会发生脱敏作用，疗效的差异会逐渐变小，因为两种基因型相比，野生型的脱敏作用更强一些。这些基因多肽性与呼吸系统疾病也有明显的相关性，具体内容已在本书的第6章进行了介绍。

（五）脂质代谢途径

高胆固醇以及脂质代谢障碍是动脉粥样硬化疾病以及心血管系统疾病的重要的风险因素。脂质代谢途径中的一些基因的多态性都与心血管系统的状况有关（图7-2），包括载脂蛋白A-Ⅰ，Ⅳ，B，E，C-Ⅱ，ⅢF，胆固醇酯转动蛋白（CETP）以及其他相关因子等。下面将主要讨论载脂蛋白E（ApoE）与CETP的基因多态性。

图7-2　脂质代谢途径中的基因多态性

1.载脂蛋白E　在脂质代谢这条复杂的途径中，研究最多的就是载脂蛋白，编码它的基因主要位于19号染色体。ApoE（apolipoprotein E，ApoE）是由肝脏和小肠合成的，与富含三酰甘油的脂蛋白相关。已知的与脂质代谢有关的基因多态性大多与低密度脂蛋白有关，而APOE的基因多态性占了很大的部分（5%左右）。在人类中主要有3种常见的等位基因，被命名为E2，E3，E4，同时产生了3种纯合子22，33，44与3种杂合子32，42与34。研究发现，E3基因型的频率比较高，其频率与E4呈负相关。E4等位基因是少数的几个可以用来预测预后的基因多态性之一，已多次被实验证实其可以用来预测心血管系统疾病、心肌梗死的发生，并很有可能会成为危险分层的标记基因。原因可能是在携带E4等位基因的个体中，极易被氧化的低密度脂蛋白的含量过高。

APOE的基因多态性往往与他汀类药物的疗效相关，携带E4等位基因的个体疗效较差，而携带E2等位基因的个体疗效较好。更为重要的是，在心肌梗死的病人中，死亡率或发生严重心血管事件的概率都与APOE的基因型明显相关，携带E4等位基因的个体发生死亡风险的概率是其他基因型的两倍。E4等位基因携带者的患者其他汀类治疗的疗效好于没有携带E4等位基因的患者。而APOE的基因型可以影响血浆中的胆固醇的水平，但对于考来替泊降血脂的作用没有影响。APOE的基因多态性与氯贝特疗效之间的关系存在着争议。而目前尚无报道证实APOE基因多态性与HMG辅酶A还原酶的疗效有关。

2.胆固醇酯转运蛋白　胆固醇酯转运蛋白（Cholesterol ester transfer protein，CETP）主要参与了胆固醇的逆向转动，目前已经证实了其几种基因多态性与血浆高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）及三酰甘油水平有关。胆固醇酯转运蛋白可以调节脂蛋白之间的中性脂肪转移，并且在HDL代谢中起到了非常重要的作用。CETP基因位于16号染色体，其TaqIB基因多态性中的B2等位基因是1号内含子的第277位核苷酸发生了突变。该位点与降低CETP的活性以及增加HDL浓度有关。研究发现，对照组与治疗组相比，CETP TaqIB基因多态性与冠状动脉粥样硬化的发病明显相关，B1B1基因型的个体其CETP浓度最高而HDL的浓度最低，发生粥样硬化的速度最快。另有研究发现B2等位基因携带者其CETP的活性下降。包括TaqIB基因多态性在内，还发现了一些与血浆CETP以HDL水平个体差异有关的CETP SNPs，同时均与心血管系统疾病的风险度相关。

CETP基因多态性与降血脂药物的疗效以及饮食干预也有相关性。回顾性研究中发现，服用他汀类药物治疗的患者中，B1B1 CETP TaqIB基因型的病人与B2B2基因型的病人相比，其冠状动脉粥样硬化的过程明显变缓。同时B1B1 CETP TaqIB 的纯合子可以作为一种标志来预测饮食干预对于脂蛋白的影响。

四、CYP450酶系

细胞色素氧化酶家族（Cytochrome P450，CYPs）在药物的氧化代谢过程中起到了十分关键的作用，如β阻断药、抗高血压药、抗心律失常药、单胺氧化酶抑制药等。人类肝脏中的CYPs大约70%是由以下几种酶组成的：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A。其中CYP2D6是最具有临床意义的酶之一，不仅仅因为许多常用药都是这个酶的作用底物，而且CYP2D6的个体差异及种族差异能够影响药物的代谢过程。现已经有了大量关于CYP2D6基因多态性的研究，并且发现其与异喹胍及司巴丁的代谢有关。CYP2D6基因位于22号染色体，具有大量的多态性，目前已经发现的等位基因有50多个，但是其中一部分突变发生的频率很低。尽管这些变异是大部分都是基因多态性，但对于其编码的酶的活性或表达水平都没有影响。根据它们对药物代谢的能力（包括激活与灭活），而将携带这些突变的个体分为3类：强代谢者（extensive metabolizer，EM）、弱代谢者（poor metabolizer，PM）超快代谢者（ultra-rapid metabolizer，URM）（图7-3）。能够有效地进行药物代谢的个体被定义为EM，特别是由于等位基因突变或缺失而导致的代谢缺陷的个体被定义为PM，而过量表达CYP2D6基因的个体则被称为URM。在所有的人群和种族中，3组之间基因变异的频率和临床疗效的差异性都很大。比如说，5%～10%的白种人与2%～3%的美洲黑人都是CYP2D6的PMs类型。

图7-3　CYP450酶系基因多态性的分布 PM.弱代谢者，EM.强代谢者，UMR.超快代谢者

从已经鉴定的等位基因分析，CYP2D6*4是PMs中最常见的等位基因型。这个等位基因与一个剪接点的基因突变有关，导致不能生成有功能的酶。CYP2D6*3包含着一个移码突变，同样会产生PMs表型。CYP2D*5是一个完全的基因突变也会产生PMs表型。CYP2D6的不同表型，早期是在应用异喹胍治疗高血压时发现的。肝微粒体的研究也发现，在异喹胍PMs的病人中，其CYP450酶的单加氧活性有缺陷，从而导致底物不能有效的与酶相结合。由于CYP2D6的突变型是隐性性状，杂合子的个体携带着一条有活性的等位基因和一条突变的等位基因共同参与底物的代谢，而此时与正常基因型相比没有较大的差异。但是杂合子的个体有细微的代谢率增强，意味着代谢能力缺陷或代谢能力降低，此时大多数个体是属于EM。而URM则是由于CYP2D6*2等位基因重复所造成的。CYP2D6*2等位基因产生的酶与CYP2D6*1等位基因所产生的酶相似。但是，对于一个特定的个体，他可能继承了2、3、4、5甚至多达13个基因的拷贝，而导致产生酶数量的差异。另一些在CYP2D6中发现的SNPs都已经按照标准命名法被命名了。

如前所述，有许多药物是经过CYPs代谢的，而CYP2D6相关的基因型可能与目的基因多态性相互作用（如β肾上腺素受体基因的多态性），而与心血管系统病变有关的基因多态性（如ACE I/D基因多态性）可能会影响其对于β阻断药的疗效。一项研究发现，PMs与EMs个体相比，PMs卡维地洛右旋对映体的清除率低66%，而曲线下面积则高156%。CYP2D6等位基因的变异也通过不同机制与药物的副作用有关（详见“药物的不良反应”这一章节）。CYP2D6 PMs可以降低抗心绞痛药物哌克昔林的清除率，而导致其在其他器官的积累如肝脏、神经系统等，从而产生肝毒性或周围神经系统病变。尽管已经有大量的研究提示基因变异对于CYP450酶系活性及表达水平的影响，但是目前临床意义最大的还是CYP2D6 基因多态性导致的PMs个体中副作用的发生。

同时也有一些研究针对CYP酶系的基因多态性与高血压的致病因素之前做出的探讨，研究发现CYP11B1位于第三号内含子2083A>G突变位点对于血清醛固酮水平有明显的影响，其中携带G等位基因的患者血清中的醛固酮水平明显高于A等位因携带者，同时G等位基因携带者尿液中醛固酮水平的代谢物水平也明显提高。提示CYP酶的基因突变可能会影响高血压的相关致病因素，从而对高血压的发病有一定的影响。

五、炎　症

炎症是动脉粥样硬化中的关键因素，因此编码与炎症有关的蛋白质以及细胞因子的基因都可能是良好的候选基因，来预测冠心病的风险性。炎症反应被认为是一种局部反应，随后会引起全身急性期反应蛋白的活化，如C反应蛋白（CRP）以及白细胞介素-6（IL-6）等，这些都可能增加心血管系统疾病的风险性。

（一）C反应蛋白

C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）与内皮功能缺陷有关，是预测心血管系统风险性独立的因素之一。最近的研究发现CRP与增加脉压及动脉搏动（PWV）有关。近一步研究也发现在健康人群中，CPR与脉压及PWV有关。CRP基因位于1号染色体，现已经证实一些常见的变异，包括－717G>A及＋1444C>T的突变等。Brull的研究发现，即使在平衡了其他混杂因素之后，＋1444T的个体仍然可以显著提高CRP水平。在健康人群处于基础状态以运动之后，＋1444TT纯合子与＋1444C等位基因携带者相比，其CRP水平都明显升高。在冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中，尽管＋1444TT纯合子与＋1444C等位基因携带者相比CRP水平升高，但基因型对CRP的基线水平并没有影响。这些结果提示基因变异可能会增加血管疾病的易感性。但是如果将CRP做为动脉粥样硬化的标记物而不是调节因子，那么就需要更多的实验来计算关验证用CRP来预测冠心病风险度时，各种基因型特异性CRP峰值。

（二）白细胞介素-6

白细胞介素-6（interlukin 6，IL-6）是参与调节急性期反应的重要的多效性细胞因子。IL-6水平的升高与冠心病的发生以严重程度明显相关。IL-6的编码基因位于22号染色体，现已发现的两个常见突变（－174G>C与－572G>C）都位于启动子区。现在已经证实IL6在动脉瘤中的作用，－174C等位基因的携带者其IL6水平升高，死亡率升高，随后5年内的相对危险度为2.95。冠状动脉搭桥术6h后IL6达到峰值，其中－572C等位基因（CC与CG基因型）与－572GG型相比，IL6的峰值更高；－174CC纯合子与－174G等位基因携带者相比，也可以明显升IL6的水平。这些结果都是平衡了其他混杂因素之后发现的。另外还有两项研究也发现－174C等位基因可以提升冠心病的病死率。而在另外的研究中发现，－174CC基因型患者在接受普伐他汀类药物治疗时，会抑制其降低心血管意外的疗效。这些都说明基因多态性不仅仅与急性炎症反应期血浆中的IL-6水平相关，而且与心血管系统疾病的死亡率有关。

六、凝血因子Ⅶ与Ⅴ

凝血过程是由外源性与内源性凝血因子共同参与并受到精确调控的过程，以预防致命性的大量出血或血栓的意外形成。凝血因子Ⅶ基因（F7）Arg/Gln353是常见的突变之一。在人群中凝血因子Ⅶ的水平差异很大并与心血管系统风险性相关，受到了众多环境因素的调控，包括性别、年龄、以及胆固醇与三酰甘油的水平等。人群中Gln的突变频率是10%左右，由于分泌受损会导致血浆中凝血因子Ⅶ的活性下降20%～25%。这种相对较高的频率提示了基因变异的平衡多态性，Gln对于预防血栓、心肌梗死或动脉疾病等起到了一定的保护作用。

另外，对于凝血过程产生重要影响错义突变发生在凝血因子Ⅴ基因（F5）。在男性患者中，凝血因子Ⅴ可以增加发生心肌梗死、中风以及静脉血栓的风险性。在病例组中，血栓的形成与共同继承的造成凝血因子Ⅴ表型改变的基因变异有关，F5 Arg506Gln突变会产生对活化的蛋白C的抵抗现象。凝血因子Ⅹa介导了凝血素的活化过程，而凝血因子Ⅴ起到了辅助作用，凝血因子Ⅴ同时对蛋白C介导的失活效应起到了抵抗作用。有1%～7%的白种人都有F5基因的突变，因此被认为是一种与表型相关的频率较高的基因多态性。凝血因子Ⅴ对于静脉血栓的相对风险度是～6.0，也就意味着其基因的多态性会产生一定的临床意义。凝血因子Ⅴ基因的突变很常见，可能是因为其突变基因的携带者出现或已经出现了选择优势。Dahlback提出的假设是与凝血因子Ⅴ有关的轻微的高凝状态对于人体来说是有益的，比如受到外伤或分娩时，在接受手术或分娩时发生致命性失血的风险比平时高，而基于这种假设，凝血因子Ⅴ突变基因的携带者会降低这种致命的风险。