体重的过度增长可以导致高血压和2型糖尿病，而高血压与2型糖尿病已成为ESRD的原因。但是，在过去相当长时间里，人们并没有认识到肾脏疾患是代谢综合征的主要表现之一。越来越多的证据显示，即使是没有糖尿病的肥胖患者，也存在某种程度的肾功能紊乱；肥胖时间越长，由于代谢和血流动力学的改变，导致肾脏功能和结构改变越明显。

1．肥胖与肾脏疾患进展肥胖除了引起糖尿病与高血压导致肾损害之外，也可导致有基础肾疾病患者的肾损害的进一步恶化。追踪单侧肾切除患者，在平均术后13．6±8．6年，体重指数（BMI）超过30的患者中，92%的患者会发展成蛋白尿或肾功能不全；而BMI不足30的患者中，仅有12%的患者出现了这些异常。对BMI超过25与不足25的IgA肾病患者进行比较，前者肾穿刺时有更为严重的肾损害和较多的蛋白尿，并且肾功能下降得较为迅速，慢性肾衰的进展也更为迅速。IgA肾病患者中，超重也被视为高血压以外的独立危险因子。对于慢性非糖尿病性肾病表现为蛋白尿的超重患者而言，适当地减肥能使蛋白尿显著减少；至于不减肥的超重患者，其肾功能将随着时间而恶化。这些观察结果显示，对于原有肾小球疾病的患者而言，肥胖对其肾功能的恶化有着叠加或协同作用；而控制体重则可以减少这些因素所致的肾损害。

2．肥胖患者肾脏功能和结构的改变肥胖动物与人类肾脏的早期变化包括：血管舒张、血流量增加、肾小球高滤过和肾小管钠潴留增加。肥胖者存在肾血流量的增加与肾小球的高滤过，特别是在早期存在GFR升高，后期出现肾损害和肾单位损失时，GFR逐渐趋于正常甚至低于正常。与此同时，虽然肾单位的总数并无变化，但是肾脏大小可以随肥胖的进展而改变。因此，每个健存肾单位需要升高其滤过量以维持内环境稳定。随着肾实质的减少，存活的肾单位承受的负担也越来越重。

肥胖也与白蛋白排泄的增加相关。随着肥胖程度加重，白蛋白的排泄也增加。对于病态肥胖而言，在一定比例的患者中，蛋白尿可以非常严重，并导致肾病综合征。至少，一部分蛋白排泄的增加有着血流动力学基础；而血压和GFR的降低也能够缓解蛋白尿。

Kambham等通过对1986年至2000年收集的6 818份肾穿标本的分析发现，研究期间的15年中，肥胖相关性肾小球病变增加了10倍。这种肾小球病变主要表现为肾小球肥大和局灶节段性肾小球硬化（FSGS），与原发性FSGS有着明显的临床和病理上的区别，如肾小球毛细血管袢延长和肾小球直径的延伸，严重的足突消失少见。

在临床症状上亦有其特点，虽然存在肾病范围的蛋白尿，但可能没有肾病综合征表现，水肿较轻，大致正常的血浆白蛋白水平和胆固醇水平，血压亦可正常。一些肥胖患者出现类似糖尿病样的肾改变，局部以系膜硬化与肾小球基膜、小管基膜增厚为特征。患有肾小球疾病的肥胖患者中，约40%出现肾小球基底改变。肥胖相关的FSGS预后较差，50%的患者要发展为终末期肾衰竭。

3．肥胖者肾脏血流动力学改变肥胖性高血压的重要特征之一是肾钠重吸收的增加和细胞外液容量的增大，而后者导致了血压的升高。就肥胖者而言，钠重吸收的增加削弱了肾内压的利钠作用，这必然导致血压的增高以维持钠摄入与尿排泄之间的平衡。在肾小管钠重吸收增加的同时，GFR代偿性升高，以维持肥胖者体内钠平衡。尽管GFR初始升高是一种代谢性机制，是为了维持钠平衡；然而伴随着动脉压的升高及代谢的异常，肥胖的持续、肾血管舒张与肾小球滤过会导致肾损坏及GFR的下降。GFR逐渐趋向正常水平，促使尿钠排泄压进一步降低，并导致更为严重的高血压。

肥胖者在钠重吸收加强、尿钠排泄压改变的过程中，有三种机制显得特别重要：①交感神经系统（SNS）兴奋性的增强；②肾素血管紧张素系统（RAS）的激活；③双肾外部的压力，尤其是脏器显著增大之时。对于长期肥胖者，血管、肾脏损害相关的其他机制对高血压的恶化更为重要。

动脉压的升高、肾血流动力学的改变在促成肥胖所致的肾损害方面起着重要作用。ESRD患者中，约27%由全身动脉高血压引起；肥胖则是人类原发性高血压危险因子的主要成分之一。临床研究也显示，预防肾病发生与进展中控制动脉压的重要性。事实上，要防止2型糖尿病肥胖患者的严重肾脏疾病的进展，充分控制血压与充分控制血糖同样甚至更为有效。(www.daowen.com)

肥胖者的动脉高血压使得肾脏血流动力学发生改变，导致肾小球前肾血管舒张；这些变化使得升高动脉压的大部分转移到肾小球毛细血管。肥胖所致的高血压将会引起肾小球毛细血管壁的压力升高、细胞外基质增殖及更多的纤维化。肾小球高滤过也可能是微蛋白尿发生的主要原因，微蛋白尿本身也会促进肾小球的炎性反应。

内脏脂肪组织的过度堆积可以使肾脏受到挤压、肾内压增加。例如，腹膜后的肥大组织包裹肾脏，并将肾门挤压至肾髓窦中；肾髓质受到挤压的同时，提高了间质液体静力压。大量的内脏肥大组织也会增加腹内压，对肾造成进一步的挤压。腹内压的升高与腹腔前后直径成正比，而某些人的腹内压甚至达到35～50mmHg。肾脏受到的挤压或许是部分肥胖者肾髓质细胞外基质形成增加的重要原因。因为肾脏由一层包膜紧密包裹，且其顺应性差，因而肾髓细胞外基质的堆积能使液体静力压进一步升高，并使间质液体静力压升高。升高的肾内压则挤压髓袢和直集合小管，并加重肾小管钠潴留。这些变化可以部分解释为何内脏肥胖与血压的关系较为密切。

RAS阻滞药，包括ACE抑制药（ACEI）或者ANGⅡ受体拮抗药（ARB）能缓解2型糖尿病肥胖患者的肾病进展已经为各种大型临床试验所证实。在非糖尿病性肥胖患者，RAS阻滞也显著地减少了肾小球高滤过和蛋白尿，对肾损害发生的推延有益。RAS过度激活所致的肾脏副作用，是源于ANGⅡ组织特异性的直接作用，还是源于ANGⅡ的多重血流动力学效应，至今尚未明了。

4．高胰岛素血症、胰岛素抵抗与肾损害体重的过度增长，尤其是当其与脏器肥胖相关联时，会导致糖耐量异常、胰岛素抵抗和代谢性高胰岛素血症。但是，并非所有组织都具备胰岛素抵抗；胰岛素浓度的提高将激活交感神经的兴奋性，直接加重肾钠潴留，导致血管平滑肌肥大，以降低肥胖所致高血压。高胰岛素血症与胰岛素抵抗使得血压升高、血管平滑肌损伤，也导致了肥胖相关性肾损害。

尽管高胰岛素血症不一定是联系肥胖与高血压的主要因素，胰岛素抵抗所致的代谢影响却可能导致肾病。胰岛素抵抗是2型糖尿病终末期发展的第一步，也是一些肥胖者肾病发生的主要因素之一。然而，更多的葡萄糖和脂质代谢的轻微异常与胰岛素抵抗相关，并导致肾损害。因此，本质上，胰岛素对高血压和肾病的副作用，可能通过代谢影响而不是高胰岛素血症的作用来调节。

5．肥大细胞释放的炎性细胞因子的可能作用众多的研究表明，肥胖导致的炎症由炎性因子增加所致。这些炎性因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、C-反应蛋白（CRP）、转化生长因子-β（TGF-β）、瘦素、组织纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）、resistin、ANGⅡ等。由于它们由肥大细胞产生，它们通常被称为“肥大因子”。现在普遍认为肾脏肾小球和间质纤维化及细胞外基质不可逆转的沉积与炎症相关。肥胖患者的肾脏炎症与纤维化是由肥大细胞因子还是其他因素（如血流动力学因素）调节，至今尚未清楚。Zucker肥胖大鼠肾间质纤维化的时间进程研究表明，纤维化分两个时相进行。当淋巴细胞或巨噬细胞浸润缺损时，早至3月龄，第一个时相即出现于肥胖大鼠中。6个月后，其间质纤维化随着巨噬细胞浸润而加重。这些观察表明，炎症并不能够解释Zucker肥胖大鼠身上出现肾间质纤维化的始动原因；然而，纤维化一旦发生，炎症就会使其恶化。这些因子在动脉损伤和肾小球硬化方面的作用已经得到证实。

研究显示，超氧化基因水平的升高与高血压动物模型的血压升高相关，这种关系也许是通过降低内源性NO的利用、减少内皮依赖型小管舒张受到的损伤实现。人类和动物实验中，肥胖氧自由基的标志物增加。高脂肪餐喂养的肥胖大鼠，肾脏脂质过氧化物、尿异前列腺素显著升高。联系体重的过度增长与氧自由基的机制似乎是多因素的，其中包括炎症和过度的脂质氧化。

总之，肥胖是慢性肾脏病进展的危险因素；肥胖相关的肾脏损害可能有其临床特征。现阶段，肥胖相关肾损害的机制取得一定的进展，主要表现在血流动力学异常和肥胖相关的肾功能紊乱，代谢异常和肥大细胞相关的肾脏炎症机制造成肾损害。